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In Vitro Drug Sensitivity of Ureaplasma Species and Mycoplasma Hominis and the Mechanism of Resistance to Quinolones: A Single-center Retrospective Study
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摘要:目的 分析脲原体属和人型支原体体外药物敏感性特点, 并分析其对喹诺酮类药物耐药的相关机制。方法 回顾性总结北京协和医院2012年9月至2017年4月通过体外培养方法检测出的脲原体属和人型支原体标本, 结合患者临床资料和菌种鉴定结果分析其体外药物敏感性特点。针对喹诺酮类药物耐药特点, 采用普通PCR法扩增目的基因并测序, 将测序结果翻译成蛋白质序列, 与NCBI数据库中参考序列进行比对, 检测DNA促旋酶(GyrA/GyrB)和拓扑异构酶Ⅳ(ParC/ParE)序列的突变情况。结果 脲原体属混合人型支原体的体外敏感性总体低于脲原体属或人型支原体单独体外敏感性; 除大环内酯类外, 脲原体属对喹诺酮类、四环素类、交沙霉素、原始霉素、强力霉素的敏感性普遍低于人型支原体, 但差异无统计学意义(P均>0.05)。女性患者体内分离得到的脲原体属对阿奇霉素、红霉素、克拉霉素、氧氟沙星的体外敏感性较男性低(P均＜0.05)。微小脲原体对大部分抗菌药物的敏感性高于解脲脲原体, 尤以对四环素的敏感率差异最大(98.48%比72.73%, 差值25.8%, P＜0.05)。在GyrA、GyrB、ParC和ParE的序列比对中, 共发现21个突变位点, 其中ParC S83L突变占96.22%(51/53), 为最主要突变位点; 其余为ParC A136T突变、ParE R448K突变、GyrA L176F和ParC S83L联合突变等以及6个目前尚未报道过的突变位点, 即ParC的L540F、R718W、Q767E、S789N、M828I和I831T突变。结论 脲原体属和人型支原体的体外药物敏感性与感染种属有关, 脲原体属的体外敏感性还与菌种、患者性别有关。对脲原体属喹诺酮类耐药的机制研究表明, 单独ParC S83L突变是脲原体属对喹诺酮类耐药的主要机制, 而新发现6个突变位点可能的作用机制仍有待深入研究。Abstract:Objective The aim of this study was to summarize and analyze the in vitro antimicrobial susceptibility of Ureaplasma species and Mycoplasma hominis and the mechanisms responsible for resistance to quinolones.Methods The clinical data of Ureaplasma species and Mycoplasma hominis detected by in vitro culture from September 2012 to April 2017 in Peking Union Medical College Hospital were retrospectively collected and analyzed; their characteristics of antimicrobial susceptibility were also analyzed combined with the information about the patients and species identification. According to the drug-resistance characteristics of quinolone, the target genes were amplified and sequenced by PCR, and the sequencing results were translated into protein sequences. The mutations in DNA gyrase(GyrA/GyrB) and topoisomerase Ⅳ (ParC/ParE) that were related to quinolones resistance were detected by comparing sequences in the NCBI database.Results In vitro sensitivity to antibiotics of Ureaplasma species mixed with Mycoplasma hominis was significantly lower than that of Ureaplasma species or Mycoplasma hominis alone. Compared to Mycoplasma hominis, Ureaplasma species was less susceptible to quinolones, tetracycline, josamycin, and primycin, except for macrolides, but the difference was not statistically significant (all P > 0.05). In addition, the susceptibility of Ureaplasma species to azithromycin, erythromycin, clarithromycin, and ofloxacin in female patients was lower than that in male patients (all P < 0.05). Ureaplasma parvum were more susceptible than Ureaplasma urealyticum to most antibiotics, especially tetracycline (98.48% vs. 72.73%; 25.75% discrepancy, P < 0.05). Moreover, twenty-one mutations from sequences of GyrA, GyrB, ParC, and ParE were determined. The mutation in ParC with S83L substitution was the most frequent, 96.22% (51/53); mutations of A136T substitution in ParC, R448K substitution in ParE, and L176F in GyrA combined with S83L in ParC were also detected. This study also found six novel mutations that have not been reported:L540F, R718W, Q767E, S789N, M828I, and I831T amino acid substitutions in ParC protein.Conclusions The in vitro antimicrobial susceptibility of Ureaplasma species or Mycoplasma hominis is associated with genus, and the in vitro sensitivity of Ureaplasma species to antibiotics is correlated with species and genders of patients. Sole S83L substitution in ParC might be the major mechanism of resistance to quinolones of Ureaplasma species, while the possible function of the six novel mutations remains further studies.
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肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism, PTE)发病率为100~200/10万[1]，在心血管疾病中仅次于冠状动脉粥样硬化性心脏病和高血压，由于中国人口基数庞大，故PTE患者数量可观。PTE评估指标包括短期死亡率、复发率以及治疗相关并发症(包括慢性血栓栓塞性肺动脉高压等)，除此之外，对PTE患者的生活质量评估也是随诊评估的重要组成部分。
通过构建多维度体系评估疾病和治疗对患者生理、心理、社会功能、幸福感、总体健康状况的影响，对评定疾病预后具有重要价值。较低生活质量评分与疾病预后不佳及生存率降低有关[2-3]，而治疗措施本身也可直接影响生活质量评分中的若干项指标。本研究通过健康状况调查问卷SF-36量表来评定PTE患者的生活质量，观察PTE对患者生活质量的影响，并通过单因素和多因素回归分析探讨影响患者生活质量的相关因素。
1. 对象与方法
1.1 研究对象
2016年5月至2017年11月所有在北京协和医院住院治疗或呼吸内科门诊就诊的PTE患者，符合入选和排除标准者应邀填写SF-36量表，在门诊或病房现场填写，或通过网页、电子邮件及邮寄等方式获取调查问卷。
1.1.1 入选标准
(1) 患者年龄＞18周岁；(2)通过CT肺动脉造影或核素通气灌注显像确诊PTE；(3)病情稳定，可独立完成问卷调查。
1.1.2 排除标准
(1) 无法沟通、不愿参加问卷调查或不能提供详细病史者；(2)为减少急性发作对生活质量评估的影响，诊断PTE在1个月内者；(3)为降低并发症影响，明确诊断慢性血栓性肺动脉高压者；(4)治疗期间出现肺栓塞复发者。
1.2 生活质量评估
采用SF-36量表(中文版)评估患者生活质量。SF-36量表是美国波士顿健康研究所研制的简明健康调查问卷，广泛用于普通人群生存质量测定、临床试验效果评价以及卫生政策评估等领域。SF-36量表作为简明健康调查问卷，包括生理机能(physical functioning, PF)、生理职能(role-physical, RP)、躯体疼痛(bodily pain, BP)、一般健康状况(general health, GH)、精力(vitality, VT)、社会功能(social functioning, SF)、情感职能(role-emotional, RE)、精神健康(mental health, MH)和健康变化(health transition, HT)等9个变量，全面反映被调查者的生存质量。
1.3 研究内容
计算SF-36量表 9个维度的得分情况并以百分制折算，与中国普通人群(数据来自北京、广州、苏州、重庆、郑州和大连的随机抽取样本住户中年满14周岁、具有阅读能力的全体住户成员)中各维度基线评分[4]对比，以明确PTE对患者生活质量的影响。
纳入可能与生活质量有关的11项临床资料，包括性别、年龄、肥胖、间隔时间(诊断PTE时间至填表时间)、栓塞部位、深静脉血栓、癌症、慢性心肺疾病、诱发型PTE、一过性危险因素及永久性危险因素，与SF-36量表各维度评分进行相关分析，探讨影响生活质量评分的相关因素。
1.4 统计学处理
采用IBM SPSS Statistics 22软件进行统计学分析。计量资料结果以均数±标准差表示，计数资料结果以百分比表示。由于SF-36量表在中国人群的基线资料只有均数±标准差，缺乏具体样本例数，因此我们通过SPSS语法编辑器编程完成与本研究中数据的t检验[5]。随后将临床上可能的相关因素与SF-36量表中9个变量逐一进行单因素线性回归分析，以确定影响生活质量的临床因素；同时将所有可能的临床因素纳入多元线性回归分析，采取逐步回归法确定独立相关因素。判定系数(r2)用于评估回归对实际数据的拟合程度优劣。P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般情况
共收集调查问卷103份，88份符合纳入和排除标准的PTE患者问卷进入最终分析。入选患者平均年龄(53±16)岁，男女比例为1:1.2，体质量指数(body mass index，BMI)为(25.7±4.4) kg/m2，间隔时间为(10.3±16.3)个月。中心性血栓(主干或主肺动脉)占45.5%(40/88), 深静脉血栓占50.0%(44/88)，恶性肿瘤患者占15.9%(14/88)，慢性心肺疾病患者占44.3%(39/88)，复发性PTE占4.5%(4/88)，非诱发型PTE占25.0%(22/88)，而一过性危险因素患者占29.5%(26/88)。
2.2 SF-36量表评分情况
PTE患者SF-36量表各维度评分介于30.4~60.1之间，其中得分最低的变量是生理职能，其次为健康变化、一般健康状况与情感职能(表 1)。除精神健康变量外，其他8个维度PTE发生1年以上组的生活质量评分均高于1年以内组，其中生理职能变量具有统计学差异(P＜0.01)。和普通人群的生活质量评分相比，PTE患者各维度评分均低于普通人群(表 2)，均有统计学差异(P均＜0.01)，其中生理职能评分差异最大(52.6)，精力评分差异最小(12.8)。
表 1 PTE患者SF-36量表各维度评分维度 全部PTE患者(n=88) PTE≤1年(n=73) PTE＞1年(n=15) P值 生理机能 59.8±27.4 57.5±26.7 71.0±28.4 0.0811 生理职能 30.4±41.9 25.7±39.5 53.3±47.1 0.0193 躯体疼痛 67.4±23.6 65.3±24.1 77.5±18.8 0.0684 一般健康状况 43.0±23.1 41.3±22.6 51.3±24.5 0.1275 精力 57.3±23.5 55.8±22.4 64.3±28.3 0.2047 社会功能 60.1±29.9 58.4±29.9 68.1±30.0 0.2559 情感职能 44.7±43.1 41.6±42.6 60.0±44.0 0.1333 精神健康 58.7±21.5 58.9±21.6 57.9±22.1 0.8711 健康变化 37.8±36.2 35.3±37.0 50.0±29.9 0.1527 PTE：肺血栓栓塞症 表 2 PTE患者SF-36量表各维度评分及与中国普通人群的比较维度 中国普通人群[4]
(n=4251)PTE患者
(n=88)差值 P值 生理机能 87.6±16.8 59.8±27.4 27.8 ＜0.01 生理职能 83.0±20.7 30.4±41.9 52.6 ＜0.01 躯体疼痛 83.3±19.7 67.4±23.6 15.9 ＜0.01 一般健康状况 68.2±19.4 43.0±23.1 25.2 ＜0.01 精力 70.1±16.8 57.3±23.5 12.8 ＜0.01 社会功能 84.8±16.6 60.1±29.9 24.7 ＜0.01 情感职能 85.3±17.7 44.7±43.1 40.6 ＜0.01 精神健康 78.8±15.4 58.7±21.5 20.1 ＜0.01 健康变化 － 37.8±36.2 － － PTE：同表 1 2.3 单因素回归分析
单因素回归分析显示，年龄增加与一般健康状况评分降低相关(P=0.026)，间隔时间则与躯体疼痛正相关(P=0.017)；诱发型PTE患者的一般健康状况评分低于非诱发型PTE患者(P=0.048)；一过性危险因素导致的PTE与多项生活质量维度评分降低相关，包括生理机能(P=0.004)、精力(P=0.033)、社会功能(P=0.007)、精神健康(P=0.008)和健康变化(P=0.020)，而永久性危险因素导致的PTE与精神健康正相关(P=0.006)。
2.4 多因素回归分析
对性别、年龄、肥胖(体质量指数＞28 kg/m2)、间隔时间、栓塞部位、DVT、癌症、慢性心肺疾病、诱发型PTE、一过性高危因素、永久性高危因素等11项人口学及临床因素行多因素线性回归分析，结果显示生理机能、躯体疼痛、一般健康状况、精力、社会功能、精神健康和健康变化这7项变量可以通过回归模型描述。年龄增加与一般健康状况评分降低相关(非标准化回归系数为-0.37±0.15，P=0.013)；间隔时间与躯体疼痛评分正相关(非标准化回归系数为0.39±0.16，P=0.017)；诱发型PTE患者的一般健康状况评分低于非诱发型PTE患者(非标准化回归系数为-13.0±5.5，P=0.024)；一过性危险因素导致的PTE与多项维度评分降低相关，包括生理机能(非标准化系数为-18.0±6.1，P=0.004)、精力(非标准化系数为-12.0±5.3，P=0.033)、社会功能(非标准化系数为-19.0±6.7，P=0.007)和健康变化(非标准化系数为-20.0±8.2，P=0.020)；永久性危险因素导致的PTE与精神健康正相关(非标准化系数为12.6±4.4，P=0.006)。与单因素回归分析结果相比，仅精神健康项略有不同，其他维度大致相同。
在包含纳入因素的线性回归模型中，相关因素对解释维度评分变化的力度较弱，仅有4.1%~9.1%(r2)的维度变化可使用独立相关因素加以解释，其中精力最低(r2=4.1%), 一般健康状况最高(r2=9.1%)，生理机能、躯体疼痛、社会功能、精神健康、健康变化的r2值分别为8.3%、5.3%、7.0%、7.5%和5.0%。
3. 讨论
本研究分析了88例PTE患者的生活质量评分情况，并与中国普通人群比对，结果显示，PTE患者的生活质量各维度评分均显著低于普通人群，提示PTE患者的生理功能、心理功能与社会活动各方面均受到明显限制，同时发现多项与PTE相关的临床及人口学因素可独立影响生活质量评分。
迄今为止，仅有几项研究系统分析了PTE对患者生活质量的影响，国内有关PTE生活质量的评估研究亦少见。Klok等[6]的研究显示，PTE患者SF-36量表中的8个维度(未纳入健康变化变量)评分均低于正常人群；而van Es等[7]的研究中只有社会功能、生理职能、情感职能、精力和一般健康状况5个维度低于正常人群；Tavoly等[8]采用EQ-5D健康量表和视觉模拟标尺评分评估PTE患者的生活质量，同样发现PTE患者的生活质量低于正常人群；一些荟萃分析显示PTE患者的生理健康总分低于正常人群[9-10]；对中国急性PTE患者进行的另一项调查同样显示PTE患者的生理健康和心理健康评分显著低于正常人群[13]。
并非所有研究均获得以上类似结果，在ELOPE前瞻性队列研究中，PTE患者在1个月时的SF-36量表评分显著低于正常人群，但在12个月时却无差别[11-12]。本研究显示，中国PTE患者SF-36量表中所有维度评分均低于正常人群，且评分绝对值和评分与正常人群差值均较Klok和van Es的结果低，这可能与纳入患者的基础疾病及间隔时间等因素有关。间隔时间超过1年PTE患者的生活质量评分普遍高于1年内组，说明间隔时间对评分具有重要影响。但在校正间隔时间等因素后，本研究中多个维度，如生理职能、社会功能、情感职能和精神健康等的评分依然显著低于Klok的研究，提示除本文涉及的临床因素外，种族、文化等多方面因素也可能对PTE患者生活质量产生影响。
本研究中年龄与一般健康状况呈负相关，即年龄越大，一般健康状况越差，其他临床特征，如性别、体质量指数、癌症、慢性心肺疾病等均未发现与生活质量相关；PTE专属特征中的间隔时间与躯体疼痛评分正相关，说明间隔时间越长，躯体疼痛越轻(评分越高)；诱发型PTE患者的一般健康状况评分低于非诱发型，可能与诱发型患者合并其他基础疾病影响了生活质量评分有关。本研究中一过性危险因素对生活质量的影响最大，它同时与生理机能、精力、社会功能、健康变化呈负相关，而永久性危险因素则与精神健康正相关，提示一过性危险因素相关的PTE患者生活质量评分低于永久性危险因素患者，这一结果不同于一般认知，可能与一过性危险因素患者对生活质量预期较高有关，但不能确定是否与一过性危险因素患者抗凝治疗时间整体偏短有关，需进一步研究。PTE部位及严重程度并不影响生活质量评分，这与Klok研究结果相似，之前一项针对深静脉血栓的研究亦提示血栓部位及严重程度不影响患者生活质量[14]。
本研究中各维度的判定系数r2＜10%，说明这些相关因素模型尚不能准确解释生活质量评分变化，可能与SF-36量表属广义评分表，并非专门针对PTE设计相关。目前已有专门针对PTE患者生活质量评分的问卷(PEmb-Qol)[15-16]，其是否适用于中国PTE患者尚需进一步验证。此外，其他尚未纳入本研究的因素，如受教育程度、收入、社会地位、地理分布、疾病认知、行为应对、自我管理等个体化因素均可能影响生活质量评分，在将来的扩大研究中有必要将这些潜在相关因素纳入生活质量回归分析。
本研究存在一些不足之外。首先，虽然本研究纳入的患者例数较国内类似研究多，但与Klok研究相比，本研究纳入患者数量仍相对较少，由于潜在相关因素较多，可能会对结果产生一定影响。其次，由于老年患者受教育程度普遍偏低，大多数无法独立完成该项问卷调查，因此被排除在本调查之外，从而导致研究对象存在一定偏倚。再次，本研究中患者平均年龄较中国正常人群偏高，在比对这两组结果时年龄是一项混杂因素。最后，由于样本量不够大，本研究中某些维度呈非正态分布，但为了便于和普通人群的均值对比，仍沿用了均数±标准差的表述方式，其对比结果可能会存在一定误差。
本研究深层次探索了PTE对中国人群生活质量的影响，对相关影响因素进行全面评估，并发现数个影响生活质量的独立相关因素，为将来进一步探索PTE患者生活质量与治疗及预后的相关性提供了初步线索。
利益冲突 无刘亚丽、张文娟、王洁对本文同等贡献 -
引物名称 引物序列 退火温度(℃) 目的基因长度(bp) gyrA-1 5′-TTGCTGCTTTCGAAAACGG-3′ 50 336 gyrA-2 5′-CTGATGGTAAAACACTTGG-3′ gyrB-1 5′-GAAAATAGACGTGGTCG-3′ 55 1668 gyrB-2 5′-TTCGAATATGACTGCCATC-3′ gyrB-3 5′-CCTGGTAAATTAGCTGACTG-3′ 55 1249 gyrB-4 5′-CTGATGGTAAAACACTTGG-3′ parC-1 5′-ACGCAATGAGTGAATTAGG-3′ 55 309 parC-2 5′-CACTATCATCAAAGTTTGGAC-3′ parC-3 5′-GCTAAAACGCTACAAGAACG-3′ 55(UP)/48(UU) 1318(UP)/1324(UU) parC-4 5′-CAACGTTGGCATAAATTGG-3′ parE-1 5′-ATGGGCGGAAAATTAACGC-3′ 55 313 parE-2 5′-CTTGGATGTGACTACCATCG-3′ UP：微小脲原体；UU：解脲脲原体 
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表 2 不同性别间脲原体属对9种抗菌药物体外敏感性差异比较
(%, N=661) 抗菌药物 男性(n=71) 女性(n=590) 敏感 中介 耐药 敏感 中介 耐药 强力霉素 98.57 1.43 0.00 98.64 0.68 0.68 交沙霉素 97.14 1.43 1.43 97.11 2.55 0.34 氧氟沙星 12.86 44.29 42.86 5.93 23.05 71.02 红霉素 60.00 30.00 10.00 38.03 44.48 17.49 四环素 90.00 7.14 2.86 83.70 14.09 2.21 环丙沙星 2.86 18.57 78.57 2.71 15.76 81.53 阿奇霉素 62.86 28.57 8.57 42.69 51.02 6.29 克拉霉素 84.29 8.57 7.14 74.83 17.52 7.65 原始霉素 100.00 0.00 0.00 98.98 0.17 0.85
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表 3 微小脲原体与解脲脲原体体外药物敏感性比较
(%) 抗菌药物 微小脲原体(n= 66) 解脲脲原体(n=11) 敏感 中介 耐药 敏感 中介 耐药 强力霉素 98.48 1.52 0.00 90.91 0.00 9.09 交沙霉素 98.48 1.52 0.00 100.0 0.00 0.00 氧氟沙星 10.61 33.33 56.06 27.27 9.09 63.64 红霉素 65.15 30.30 4.55 72.73 18.18 9.09 四环素 98.48 1.52 0.00 72.73 18.18 9.09 环丙沙星 3.03 16.67 80.30 0.00 9.09 90.91 阿奇霉素 69.70 25.76 4.55 63.64 27.27 9.09 克拉霉素 95.45 0.00 4.55 81.82 9.09 9.09 原始霉素 98.48 1.52 0.00 100.00 0.00 0.00
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表 4 喹诺酮类药物耐药相关突变筛查结果
标本编号 氧氟沙星
(μg/ml)环丙沙星
(μg/ml)氨基酸序列改变 GyrA ParC ParE 微小脲原体 支3/4/9/31/35/38/43/44/45/46/47/53/54/55/57/59/60/62/66/67/80/87/90/92/98/101；尿20/55/64/96(n=30) R(≥4) R(≥2) S83L 支28/33/41/49/63/95/100；尿10/38
(n=9)I(＞1且＜4) R(≥2) S83L 支34(n=1) R(≥4) R(≥2) S83L, M105I 支56；尿56(n=2) S(≤1) R(≥2) S83L 支71；尿28(n=2) R(≥4) R(≥2) S83L, R718W 支81(n=1) I(＞1且＜4) R(≥2) R448K 支32(n=1) R(≥4) R(≥2) S83L, D530N, L553I, T570A, I702V, A735S, I743M, S789N, I790M, D794N, D799N, I831T 支42(n=1) I(＞1且＜4) R(≥2) S83L, D530N, L553I, T570A, I702V, A735S, I743M, S789N, I790M, D794N, D799N, I831T 支73(n=1) I(＞1且＜4) R(≥2) A136T, D530N, T570A, I702V, A734T, A735S, I743M, Q767E, S789N, I790M, D794N, D799N, M828I, I831T 支76(n=1) R(≥4) R(≥2) L176F S83L, D530N, L553I, T570A, I702V, A735S, I743M, S789N, I790M, D794N, D799N, I831T 支84/86(n=2) I(＞1且＜4) R(≥2) 尿17；支88/30(n=3) S(≤1) I(＞1且＜2) 支83/74/72(n=3) I(＞1且＜4) I(＞1且＜2) 支27(n=1) S(≤1) I(＞1且＜2) D530N, T570A, A735S, I743M, Q767E, S789N, I790M, D794N, D799N, I831T 支99(n=1) I(＞1且＜4) I(＞1且＜2) L540F 解脲脲原体 支6/39/50/91(n=4) R(≥4) R(≥2) S83L 支94(n=1) I(＞1且＜4) R(≥2) 支102/70；尿97(n=3) R(≥4) R(≥2) 尿36/40(n=2) S(≤1) R(≥2) 支37(n=1) S(≤1) I(＞1且＜2) A:丙氨酸Ala; R:精氨酸Arg; D:天冬氨酸Asp; C:半胱氨酸Cys; Q:谷氨酰胺Gln; E:谷氨酸Glu; H:组氨酸His; I:异亮氨酸Ile; G:甘氨酸Gly; N:天冬酰胺Asn; L:亮氨酸Leu; K:赖氨酸Lys; M:甲硫氨酸Met; F:苯丙氨酸Phe; P:脯氨酸Pro; S:丝氨酸Ser; T:苏氨酸Thr; W:色氨酸Trp; Y:酪氨酸Tyr; V:缬氨酸Val; R:耐药; I:中介; S:敏感; 下划线标注者为新发现突变
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