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Large Cell Neuroendocrine Carcinoma of the Lung:Outcomes after Surgical Resection and Prognostic Factors
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摘要:目的 探讨肺大细胞神经内分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC)的临床特点及手术治疗经验并分析相关预后因素。方法 2000年1月至2014年1月在北京协和医院诊治并经手术病理证实为LCNEC的患者35例, 其中男性29例, 女性6例, 回顾性总结其临床资料, 分析以手术为主综合治疗的结局并分析相关预后因素。结果 35例患者就诊时中位年龄为63岁(47~77岁), 中位病程为2个月(1~14个月)。临床症状不具特异性, 术前活检病理难以明确诊断。手术方法根据肿瘤具体情况采用开胸或胸腔镜下肺叶切除及淋巴结清扫。术后病理分期Ⅰ期12例, Ⅱ期7例, Ⅲ期13例, Ⅳ期3例。23例患者行辅助治疗。患者中位生存期17个月(95% CI:11.4~22.6), 1、3、5年生存率分别为60.6%、29.0%、24.8%。肿瘤分期对LCNEC患者生存期存在显著影响(Cox多因素分析HR 2.608, 95% CI:1.572~4.327, P=0.000)。结论 LCNEC为一种罕见的侵袭性强、预后差的恶性肿瘤, 分期是影响其预后的独立危险因素, 对于早期病变尤其是Ⅰ、Ⅱ期病变采用手术为主的综合治疗可获得较好的治疗效果。Abstract:Objective To investigate the clinical manifestations, outcomes after surgical management, and prognostic factors of large cell neuroendocrine carcinoma (LCNEC) of the lung.Methods We retrospectively analyzed the data of 35 consecutive cases (29 males, 6 females) of LCNEC of the lung surgically treated and pathologically confirmed in Peking Union Medical College Hospital from January 2000 to January 2014. Their outcomes after receiving surgery-based comprehensive therapy and related prognostic factors were explored.Results The median age of patients was 63(47-77)years and the median duration of disease was 2(1-14)months. No specific symptom was found and preoperative pathological diagnosis was not definitive. Surgical methods included open or thoracoscopic lobectomy and lymph node dissection based on the specific conditions of tumor in each case. Postoperative pathological staging showed stage Ⅰ in 12 cases, stage Ⅱ in 7, stage Ⅲ in 13, and stage Ⅳ in 3. Twenty-three patients received adjuvant therapy. Median survival was 17 months[95% confidence interval (CI):11.4-22.6 months]. The 1-year, 3-year, and 5-year survival rates were 60.6%, 29.0%, and 24.8%, respectively. Tumor stage was significantly related with the overall survival (Cox regression analysis, hazard ration=2.608, 95% CI:1.572-4.327, P=0.000).Conclusions LCNEC is a rare malignancy with tremendous aggressiveness and poor prognosis. Stage of tumor may be the independent risk factor affecting the prognosis. Surgery-based comprehensive therapy could achieve good survival for patients of early stages, especially stages Ⅰ and Ⅱ.
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Keywords:
- neuroendocrine carcinoma /
- lung /
- surgery /
- prognosis
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慢性血栓栓塞性肺高血压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH)是指急性肺栓塞后肺动脉内血栓未完全溶解，或肺栓塞反复发生，出现血栓机化、肺动脉管腔狭窄甚至闭塞，导致血管阻力增加，肺动脉压力进行性升高，右心室肥厚甚至右心衰竭。CTEPH的诊断和治疗从2013年尼斯第五次世界肺高血压会议以来取得了重要进展。2018年2月28日至3月1日在法国尼斯举办的第六次世界肺高血压会议第十一工作组(Task Force 11)对近5年CTEPH在定义、分类、病理机制、流行病学、诊断和治疗方面更新的内容进行了总结和讨论。本文将对此次会议的新观点进行阐述。
1. 定义和分类
1.1 对除CTEPH外的其他肺动脉阻塞性疾病分类更详细
与2015年欧洲心脏协会(European Society of Cardiology，ESC)和欧洲呼吸协会(European Respiratory Society，ERS)联合发表的肺高血压诊治指南相比，第六次世界肺高血压大会对第4大类除CTEPH外的其他肺动脉阻塞性疾病作了更详细的分类，其他恶性肿瘤包括肾癌、子宫癌、生殖细胞肿瘤等，非恶性肿瘤包括子宫肌瘤。而动脉炎中仅纳入了非结缔组织疾病的动脉炎(表 1)。
表 1 除CTEPH外的其他肺动脉阻塞性疾病分类欧洲心脏协会/欧洲呼吸协会(2015) 第六次世界肺高血压大会(2018) 4.2.1 血管肉瘤 4.2.1 肉瘤(高度或中度)或者血管肉瘤 4.2.2 其他血管内肿瘤 4.2.2 其他恶性肿瘤 肾癌 子宫肿瘤 生殖细胞肿瘤 其他肿瘤 4.2.3 动脉炎 4.2.3 非恶性肿瘤 子宫肌瘤 4.2.4 先天性肺动脉狭窄 4.2.4 非结缔组织病的动脉炎 4.2.5 寄生虫(包虫病) 4.2.5 先天性肺动脉狭窄 4.2.6 寄生虫 包虫病 CTEPH：慢性血栓栓塞性肺高血压 1.2 新增慢性血栓栓塞性疾病定义
本次会议增加了一种临床上少见的，虽有慢性肺栓塞但却无肺高血压的特殊类型，即慢性血栓栓塞性疾病(chronic thromboembolic disease, CTED)。CTED与CTEPH的主要区别为：CTED平均肺动脉压(mean pulmonary arterial pressure, mPAP)＜25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa), 通常为21~24 mm Hg，而CTEPH的mPAP≥25 mm Hg；共同点为通气/血流灌注扫描均可见通气/血流灌注不匹配的现象(表 2)。
表 2 CTEPH与CTED诊断比较特点 CTEPH CTED ·症状 运动时呼吸困难 运动时呼吸困难 ·右心导管 mPAP≥25 mm Hg, PAWP≤15 mm Hg mPAP＜25 mm Hg(通常为21~24 mm Hg), PAWP≤15 mm Hg ·运动右心导管 - PQ斜率＞3 mm Hg/(L·min) ·通气/血流灌注扫描 通气/血流灌注不匹配 通气/血流灌注不匹配 ·血管造影 CTEPH的典型发现 CTEPH的典型发现 ·心肺功能运动试验 - 排除通气限制、缺少运动 ·经胸超声心动图 - 排除左心室心肌及瓣膜疾病 ·抗凝作用 至少3个月 至少3个月 mPAP：平均肺动脉压；PAWP：肺动脉楔压；CTED：慢性血栓栓塞性疾病；CTEPH：同表 1 2. 病理机制
血管生成缺陷和全身炎症可能在CTEPH的病理机制中起重要作用。Quarck等[1]通过对52例CTEPH患者肺动脉血栓内膜剥脱术(pulmonary endarter-ectomy，PEA)术中病变的组织病理分析发现，血管增生不良与患者预后差包括PEA术后持续肺高血压(OR=4.5, 95% CI：1.13~17.88, P=0.03)、需要药物治疗(OR= 4.19, 95% CI：1.24~14.18, P=0.02)及死亡率(OR=10.13, 95% CI：2.55~40.24, P=0.004)相关；CTEPH患者血浆中C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、白细胞介素-10、单核细胞趋化蛋白-1、巨噬细胞炎症蛋白-1α和基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)明显增高；CTEPH患者病情进展阶段可发现肺动脉主干的炎症介质增加和局部炎症细胞浸润，表明炎症和血管增生不良可能与疾病进展相关。
3. 流行病学数据
3.1 肺栓塞后慢性血栓栓塞性肺高血压的发生率
2017年发表的一篇Meta分析调查了肺栓塞(pulmonary embolism，PE)后CTEPH的发生率，共纳入4047例患者，随访时间＞2年，所有入组PE患者CTEPH的发生率为0.56%(95% CI：0.1~1.0)。而在一项纳入999例PE后至随访结束(3个月~8年)的亚组分析结果显示，CTEPH的发生率为3.2%(95% CI：2.0~4.4)，复发的静脉血栓和不明原因的PE有更高的CTEPH风险，OR值分别为3.2(95% CI：1.7~5.9)和4.1(95% CI：2.1~8.2)[3]。
3.2 中危肺栓塞早期再灌注治疗不能预防慢性血栓栓塞性肺高血压
约74.8%的CTEPH患者有急性PE史，40.8%有大面积PE史，56.1%有既往的深静脉血栓史。一项欧洲多中心长期随访的PETHO(Pulmonary Embolism Thrombolys)研究，纳入383例中危PE替奈普酶溶栓治疗，与343例安慰剂组比较，平均随访37.8个月，CTEPH的发生率分别为2.1%和3.2%，差异无统计学意义(P=0.79)，故中危PE奈普酶溶栓的早期再灌注治疗不能预防CTEPH的发生[2]。
4. 诊断与筛查
肺动脉造影仍是诊断CTEPH的金标准。CTEPH的首选筛查手段是通气/血流灌注扫描，锥体束CT可提高对段以远病变的识别，有助于实施经皮腔内肺动脉成形术(percutaneous transluminal pulmonary angioplasty，PTPA)。同时更强调影像学, 尤其是通气/血流灌注扫描、双源CT、肺动脉CT血管造影高质量影像和扫描时的标准化[4]。
CTEPH的诊断流程(图 1)与既往相似, 但更强调多学科团队的初次评估、诊断以及治疗后的随访评估。建议所有CTEPH患者均应接受由包括介入、PEA手术、呼吸以及放射科医生组成的多学科团队的评估。
5. 治疗
5.1 肺动脉血栓内膜剥脱术
Delcroix等[5]研究结果显示，PEA的3年生存率为89%，而非手术组为70%；术后10年生存率约为72%；近端与远端病变比较，两者术后的5年生存率无区别。
新的术中分级参照解剖水平而非血栓类型：(1)0级(原分级中的type 4)：双肺均无血栓的证据；(2)1级(原分级中的type 1或2)：病变在肺动脉主干，其中1级C为一侧肺血管完全闭塞；(3)2级(原分级中的type 1或2)：病变位于肺叶动脉，或者中型肺动脉；(4)3级(原分级中的type 3)：病变位于肺段水平；(5)4级(原分级中的type 3)：病变位于肺亚段水平[5]。
PEA手术获益与风险亦有了新的评估标准(表 3), 以利于更多患者能从PEA手术中获益。
表 3 肺动脉血栓内膜剥脱术手术获益与风险分析特点 低风险，可预测远期预后 高风险，不可预测远期预后 既往史 既往有深静脉血栓形成或肺栓塞 既往无深静脉血栓形成或肺栓塞 检查 无右心衰竭体征 有右心衰竭体征 伴随疾病 无 合并明确的肺部或左心疾病 心功能 心功能Ⅱ~Ⅲ级 心功能Ⅳ级 影像学 影像学表现与病变表现一致 影像学表现与病变表现不一致 疾病类型 双侧下叶病变 病变不位于下叶 血液动力学 PVR＜12.5 WU, 与影像学上闭塞的部位和数量成比例，肺动脉压高 PVR＞15 WU, 与影像学上闭塞的部位和数量不成比例, 肺动脉舒张压高 PVR：肺血管阻力 5.2 肺动脉球囊成形术
肺动脉球囊成形术(balloon pulmonary angioplasty, BPA)在过去5年中取得了很大进步[6-8], 从2013年仅在日本开展的100例研究到2018年的全球＞1000例, 介入术的靶点从最初有限的肺段已扩展至所有肺段，术中风险从2013年的高风险降到了目前的低风险，已发表的相关论文亦从2013年的3篇攀升至2018年的166篇。日本BPA中心严重肺损伤的发生率从2012年的12%~20%已降至0，然而目前尚缺乏＞5年的长期随访结果。
5.3 药物治疗
CTEPH可采用药物治疗的亚组定义为：手术技术不能解决的病变、持续或复发的肺高血压、拒绝手术、无法外科手术、桥接到PEA、桥接到BPA以及CTED。利奥西呱是目前欧洲、美国和中国唯一批准用于CTEPH的肺高血压靶向药物。Simonneau等[9]研究表明，与可溶性鸟苷酸环化酶激动剂治疗肺高血压研究(Pulmonary Hypertension Soluble Guanylate Cyclase-Stimulator Trial 1, CHEST-1)[10]基线组比较(n=237)，纳入CHEST-2组(n=237)的CTEPH患者随访一年中，长期利奥西呱治疗, 6 min步行距离增加了(51±62)m (n=172)，WHO心功能改善、稳定、恶化率分别为47%、50%和3% (n=176)。马昔腾坦治疗无法手术的慢性血栓栓塞性肺高血压(Macitentan for the treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension, MERIT-1)是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究，探讨马昔腾坦治疗不能手术的CTEPH患者的疗效，来自20个国家48家医院40例无法手术的CTEPH患者分别给予马昔腾坦或安慰剂，16周后复查右心导管，马昔腾坦显著降低了无法手术CTEPH患者的PVR，且耐受性良好[11]。
5.4 治疗方式选择
CTEPH治疗方式的选择一方面需考虑病变部位, 直径2~3 cm的肺动脉主干可选择PEA治疗，段和亚段可选择BPA或PEA, 而0.1~0.5 mm的微血管只能选择药物；另一方面，还需考虑患者就诊中心PEA或BPA的手术量和经验，在PEA手术量大和有经验的中心，段和亚段病变也可选择外科手术，而在BPA经验丰富的中心，段和亚段病变则可更多选择BPA手术，而合并远端肺小动脉病变的患者，则需要联合药物治疗(图 2，3)。根据已有证据，本次会议对CTEPH的治疗流程进行了更新(图 4)。
5.5 治疗模式的更新
CTEPH治疗模式的更新是治疗方式的重大进展，10年前仅有PEA治疗，而现在已有PEA、BPA、药物、桥接、杂交等联合治疗方法。这些治疗方法的比较研究正在进行。例如，RACE研究(Riociguat Versus Balloon Pulmonary Angioplasty in Non-operable Chronic thromboEmbolic Pulmonary Hypertension, Clinical Trials.gov NCT02634203)纳入了124例CTEPH不可行手术治疗患者，比较利奥西呱和BPA治疗6个月的疗效。而另一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、国际前瞻性PEA桥接研究，纳入可手术的高肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)患者，采用利奥西呱或安慰剂1:1治疗3个月。一级终点为较PEA术前PVR基线值变化情况，二级终点为6个月后的复合临床终点(包括PVR)，次要终点为6个月复合临床终点(包括PVR、术中发现、手术并发症及其他预后指标)以评价这些新的治疗方法的有效性。
6. 小结
CTEPH流行病学和诊断目前仍存在以下几个问题：(1)并非所有急性PE栓子均能溶解的原因未知，CTEPH准确的发病率和患病率未知，且CTEPH常被误诊为急性PE；(2) CTED作为一种新提出的综合定义，其发病率和患病率同样未知，因此建议进行注册研究调查。
CTEPH的治疗新进展主要有BPA、利奥西呱药物治疗和药物桥接治疗，以及三者的联合治疗。BPA技术的改进，开展的病例量和中心明显增加，疗效和安全性明显改善，正在成为CTEPH的重要治疗方式之一。CTEPH的未来治疗方向正面临新的挑战，主要来自评估的主观性和手术标准的区域差异性。
第六次世界肺高血压大会第十一工作组对CTEPH进行了更加详细的分类，并增加了CTED的新定义。CTEPH在病理机制、流行病学、诊断和治疗方面均有新的进展，其治疗除PEA外，BPA的安全性和有效性有很大改进，但治疗疗效仍需长期随访结果验证。CTEPH患者有望可从治疗方案的更新中获得更多益处。
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表 1 35例肺大细胞神经内分泌癌患者临床资料
项目 数值 年龄(M，岁) 63(47~77) 性别(男/女，例) 29/6 病程(M，月) 2(1~14) 吸烟(是/否，例) 28/7 症状[例(%)] 咳嗽、咳痰 21(60.0) 胸背痛 3(8.6) 发热 2(5.7) 无症状查体发现 9(25.7) 病变类型(周围型/中心型，例) 21/14 手术方式[例(%)] 肺叶切除+淋巴结清扫 24(68.6) 复合肺叶切除+淋巴结清扫 5(14.2) 袖式肺叶切除+淋巴结清扫 3(8.6) 亚肺叶切除+淋巴结清扫 3(8.6) 肿瘤最大径(M，cm) 4(1.2~12.0) TNM分期[例(%)] Ⅰ 12(34.3) Ⅱ 7(20.0) Ⅲ 13(37.1) Ⅳ* 3(8.6) 辅助治疗[例(%)] 无 12(28.6) 化疗 20(62.8) 化疗+放疗 3(8.6) 复合肺叶切除：肺叶+肺叶或肺叶+段切除；亚肺叶切除：肺楔形切除或解剖性肺段切除；*3例Ⅳ期患者为肿瘤胸膜腔播散 
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表 2 肺大细胞神经内分泌癌患者预后因素的Cox多因素分析结果
因素 P值 HR值(95 CI) 病变部位(周围型与中央型) 0.242 0.602(0.257~1.410) 是否行辅助治疗 0.569 1.324(0.504~3.476) 肿瘤分期* 0.000 2.608(1.572~4.327) HR：相对危险度；*肿瘤分期按照连续变量带入Cox多因素分析模型，P=0.000提示差异存在统计学意义，HR为2.608提示分期每提高一期其死亡风险较前一期增加约1.6倍
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