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Application of Extended-release Local Anesthetics Based on Composite Polymer Materials in an Animal Model of Chronic Pain
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摘要:目的 对复合多聚体材料组成的局麻药缓释载体的药物释放特征和镇痛效果进行测评。方法 使用静电纺丝技术制备含盐酸布比卡因的PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)缓释膜(静电纺丝膜, M组), 并以PLGA-PEG(聚乙二醇)-PLGA温敏凝胶包裹纺丝膜制备成含盐酸布比卡因的缓释递送系统(凝胶包裹静电纺丝膜形成的复合缓释载体, G组), 评定两组体外释放特征、体内镇痛效果及安全性。结果 体外条件下, M组对盐酸布比卡因的累积释放时间可达5 d以上, G组累积释放时间可延长至10 d。体内条件下, M组和G组对坐骨神经慢性压迫损伤大鼠模型的镇痛时间均可达14 d, 两组镇痛效果无显著差异(P＞0.05)。M组盐酸布比卡因血药浓度在术后第1天达峰值[(0.294±0.029)μg/L], G组于术后第3天达峰值[(0.192±0.064)μg/L], 且峰值较M组降低, 两组盐酸布比卡因血药浓度均在安全范围内。HE染色示, M组、G组大鼠的心脏、肝脏、脾脏、肺、肾脏组织均未见明显病理改变。结论 本研究制备的以盐酸布比卡因纳米纺丝缓释膜为基础, PLGA-PEG-PLGA温敏凝胶包裹为介质的复合缓释材料, 可进一步延长盐酸布比卡因缓释时间, 具有长效镇痛效果且无毒性作用。Abstract:Objective To evaluate the release characteristics and analgesic effect of extended-release composite polymers of local anesthetics.Methods Polymer extended-release film containing bupivacaine hydrochloride was prepared via electrospinning (nanomembrane, group M), and was furthermore loaded intoPLGA-PEG-PLGA thermo-sensitive gel forming composite extended-release carrier (group G). The in vitro release profile, analgesic effect and safety in vivo were evaluated.Results In vitro, the cumulative release of bupivacaine hydrochloride reached more than 5 d in the group M and 10 d in the group G. In vivo, the analgesic effect in the model of chronic compression injury of sciatic nerve lasted for 14 d in the group M and group G. There was no significant difference between the two groups (P > 0.05). The peak plasma concentration of bupivacaine hydrochloride in the group M was (0.294±0.029)μg/L one day after drug administration, while (0.192±0.064)μg/L in the group G three days after drug administration, which were far below the toxic plasma level of bupivacaine chloride. Meanwhile, there were no significant pathological changes in the heart, liver, spleen, lung and kidney of the two groups.Conclusions In this study, the composite extended-release drug delivery prepared by bupivacaine hydrochloride electrospinning film as the basis and PLGA-PEG-PLGA thermo-sensitive gel can further prolong the release time of bupivacaine chloride and exhibit long-term analgesic effect without toxicity.
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衰弱是易导致不良健康结局的一种老年综合征，患者常合并功能退化、骨骼肌减少、机体免疫功能下降、神经内分泌调节异常等。高龄、多重共病的老年人易合并衰弱，其不良临床结局，包括功能残障、生活质量下降、痴呆、跌倒、住院时间延长、住院率及死亡率增加的风险显著升高[1]。心血管疾病是常见的慢性疾病，随我国人口老龄化加剧，老年心血管疾病人群逐渐增多，合并衰弱者也明显增多。目前在我国心血管疾病临床决策和预后判断过程中，衰弱的识别与干预尚未得到重视。本研究探讨衰弱对住院老年冠心病患者短期预后的影响，旨在为建立适合中国老年患者的衰弱分型及干预性研究积累临床资料。
1. 对象与方法
1.1 研究对象
前瞻性收集并分析2017年12月至2018年11月在北京协和医院老年医学科及心内科住院治疗的老年(年龄≥65岁)冠心病患者临床资料。
纳入标准：(1)选择性冠状动脉造影明确有1支或以上主要冠状动脉血管狭窄≥50%;(2)临床症状、心电图、心肌标志物检测符合2014版美国心脏病学会/美国心脏协会发布的急性冠状动脉综合征的诊断和治疗指南; (3)包括急性冠状动脉综合征(ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和不稳定性心绞痛)、稳定性冠心病(慢性稳定劳力型心绞痛、急性冠状动脉综合征后稳定期、无症状型心肌缺血、冠状动脉痉挛、冠状动脉微血管病性心绞痛); (4)NYHA心功能分级Ⅰ~Ⅱ级; (5)愿意参与本研究并签署知情同意书的患者。
排除标准：(1)失语、谵妄以及因严重认知功能障碍无法交流者; (2)严重膝关节或髋关节骨关节炎、腰椎管狭窄者; (3)合并肿瘤患者; (4)重度衰弱患者; (5)临床评估量表信息缺失者。
1.1.2 分组
根据是否合并衰弱，老年冠心病患者分为衰弱组和非衰弱组。
本研究已通过北京协和医院伦理审查委员会审批(审批号：S-589)。
1.2 资料收集及与衰弱评定
1.2.1 基线资料
建立临床数据库，收集患者基线资料，包括：(1)一般资料：年龄、性别、身高、体重以及合并糖尿病、高血压、慢性肾脏病等基础疾病，并计算体质量指数(body mass index, BMI)。(2)血清指标：住院次日清晨采集空腹静脉血，检测白细胞计数、中性粒细胞计数、血红蛋白、血小板计数等血常规参数以及甘油三酯(triglyceride, TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、血清白蛋白(albumin, Alb)、前白蛋白(prealbumin, PA)、糖化血红蛋白HbA1c、尿酸、超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP)等指标。
1.2.2 老年综合评估(comprehensive geriatric assessment, CGA)
稳定性冠心病患者在住院次日完成，急性冠状动脉综合征患者在心肌缺血症状完全缓解、可以下床活动后评估。CGA是以老年患者为中心，全面关注与其健康和功能相关的问题，从疾病、体能、认知、心理、社会经济、环境、愿望与需求等多维度进行全面评估，进而制定个体化干预方案[2]。本研究中，CGA包含日常生活活动能力(activity of daily living, ADL)、共存疾病、营养状况、用药核查以及老年综合征的评估[3]。
1.2.2.1 ADL评估
应用6分制的Katz[4]ADL量表评估患者的ADL，应用8分制的Lawton[5]工具性日常生活活动能力(instrumental activity of daily living, IADL)量表评估IADL。ADL、IADL评分越高提示老年人的躯体功能越好。
1.2.2.2 共存疾病评估
应用Charlson共病指数(Charlson comorbidity index，CCI)对患者的共存疾病程度进行评估。该量表以1984年纽约州立医院的559例内科住院患者为研究对象，参考不同疾病对患者1年死亡率的相对危险度(relative risk, RR)，选取RR＞1.5的16项慢性病，并根据RR值赋分，对＞50岁的患者加入年龄因素进行评估，并以685例乳腺癌患者的10年生存率加以验证[6-7]。CCI评分越高，表示共存疾病程度越严重。
1.2.2.3 用药核查评估
核查患者长期服用的药物，评估是否存在多重用药。
1.2.2.4 营养状况评估
采用简易营养评估量表(mini nutrition assess-ment-short form, MNA-SF)筛查患者的营养状况。该量表满分14分，MNA-SF≤7提示为营养不良，8~11分提示存在营养风险[8]，12~14分为无营养风险。
1.2.2.5 衰弱评估
采用加拿大健康与老龄化研究(Canadian study of health and aging, CSHA)团队制定的临床衰弱水平量表(clinical frailty scale，CFS)[9]对患者进行衰弱评估。该量表根据老年人的ADL、IADL和疾病程度进行评分(1~7分)，分数越高表示衰弱程度越重。1分：非常健康，精力充沛、活跃、规律运动，在同龄人群中健康状况最佳; 2分：健康，无活动性疾病，但总体健康程度稍逊于第1类人群; 3分：虽伴有需要治疗的疾病，但总体健康状况较好，且与4分人群相比，疾病控制情况理想、无明显疾病相关症状; 4分：虽无明显躯体功能依赖，但常主诉“行动变慢”，或有疾病相关的症状; 5分：轻度衰弱，IADL有部分受损、需要他人协助完成，但ADL尚无受损; 6分：中度衰弱，IADL和ADL均有受损，需要他人辅助完成; 7分：重度衰弱，ADL严重受损，全部基本日常生活活动需要他人辅助完成，或处于疾病终末期。
1.2.2.6 老年综合征的评估
评定患者近1年内跌倒史、是否合并尿失禁，以及居住情况。握力测量采用Jamar手握力计，嘱患者双手各进行2次握力检测，取握力的最大值进行分析。步速测量采用6 m步速，嘱患者按照平时正常速度从起点静止状态开始行走6 m，计算步速(m/s)。平衡测试：测试患者全足距站立时间，站立时间＜10 s为不能完成测试[10]。
1.3 样本量计算
一项前瞻性临床研究显示合并衰弱的住院老年患者出院180 d全因再住院率为55%，而不合并衰弱者为32%[11]。应用临床研究样本量计算器(CRESS V1.3)软件[12]，估算衰弱患者样本量为53例，非衰弱患者为162例，共215例。
1.4 质量控制
参与本研究的评估者均为接受过CGA培训的老年科医生，并在研究前进行测量方式和评估方法的标准化培训。
1.5 随访
采用门诊或电话随访，末次随访时间为2019年4月30日。详细记录患者随访期间：(1)非常规就诊的时间及具体原因; (2)主要不良心脑血管事件(major adverse cardiac and cerebral events，MACCE)的发生时间及具体原因，MACCE包括心肌梗死、卒中、新发或加重的心力衰竭及心脑血管病死亡; (3)全因死亡的时间和原因。失访的数据为删失数据。主要终点事件包括MACCE及全因死亡，非常规就诊为次要终点事件。心肌梗死、卒中及心力衰竭的诊断标准分别参照中华医学会心血管病学分会制定的急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南[13]、中华医学会神经病学分会制定的中国急性缺血性脑卒中诊治指南[14]，以及中华医学会心血管病学分会制定的急性心力衰竭诊断和治疗指南[15]。
1.6 统计学处理
采用SPSS 24.0统计分析软件进行统计分析。BMI、PA为正态分布计量资料，以均数±标准差表示，组间比较采用t检验; 年龄、MNA-SF评分、CCI等为偏态分布计量资料，以中位数(四分位数)表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验; 性别、有/无跌倒史、有/无尿失禁等计数资料以频数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。采用Cox回归分析衰弱对老年冠心病患者发生各终点事件的影响; 无MACCE生存曲线的绘制采用Kaplan-Meier法，比较采用Log-Rank检验。双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般临床资料
共345例符合纳入和排除标准的老年冠心病患者入选本研究。其中，男性208例(60.3%)、女性137例(39.7%); 年龄65~96岁，中位年龄74岁; 稳定性冠心病250例，急性冠状动脉综合征95例; 长期服用药物种类的中位数为7种，Charlson共病指数中位数为1.0。41.7%的患者合并2型糖尿病，26.7%近1年内有跌倒史，22%合并尿失禁。
345例患者，衰弱组74例(21.4%)，包括轻度衰弱38例(11.0%)、中度衰弱36例(10.4%)，非衰弱组271例(78.6%)。与非衰弱组相比，衰弱组年龄更大，长期用药种类更多，共病程度，合并2型糖尿病及尿失禁、近1年内跌倒史、不能完成平衡测试比率，hs-CRP、HbA1c、尿酸水平更高，男性、急性冠状动脉综合征比率，MNA-SF、ADL、IADL评分，手握力，步速，Alb、PA水平更低(P均＜0.05)。见表 1。
表 1 衰弱与非衰弱住院老年冠心病患者的一般临床资料比较指标 患者总数(n=345) 衰弱组(n=74) 非衰弱组(n=271) P值 年龄[M(P25, P75)，岁] 74(69, 79) 80(75, 84) 72(68, 77) ＜0.001 男性[n(%)] 208(60.3) 34(45.9) 174(64.2) 0.004 BMI(x±s，kg/m2) 24.93±4.416 24.75±4.435 25.06±3.125 0.576 跌倒史[n(%)] 92(26.7) 29(39.2) 63(23.2) 0.006 尿失禁[n(%)] 76(22.0) 31(41.9) 45(16.6) ＜0.001 MNA-SF评分[M(P25, P75)，分] 12(11, 13) 11(10, 13) 12(11, 14) ＜0.001 急性冠状动脉综合征[n(%)] 95(27.5) 14(18.9) 81(29.9) 0.031 接受PCI或CABG治疗[n(%)] 279(80.9) 59(79.7) 220(81.2) 0.273 合并2型糖尿病[n(%)] 144(41.7) 40(54.1) 104(38.4) 0.015 Charlson共病指数[M(P25, P75)] 1(0, 2) 2(1, 3) 1(0, 2) ＜0.001 长期用药种类[M(P25, P75)，种] 7(5, 9) 8(6, 10) 6(5, 9) 0.001 ADL评分[M(P25, P75)，分] 6(5, 6) 5(4, 5) 6(6, 6) ＜0.001 IADL评分[M(P25, P75)，分] 8(7, 8) 5(3, 6) 8(8, 8) ＜0.001 手握力[M(P25, P75)，kg] 26.9(20.1, 33.4) 18.35(15.45, 25.98) 28.2(22.4, 34.9) ＜0.001 步速[M(P25, P75)，m/s] 0.86(0.67, 1.01) 0.56(0.42, 0.71) 0.9(0.80, 1.05) ＜0.001 不能完成平衡测试[n(%)] 85(24.6) 50(67.6) 35(12.9) ＜0.001 白蛋白[M(P25, P75)，g/L] 40(38, 43) 40(36, 42.25) 40(38, 43) 0.025 前白蛋白[M(P25, P75)，mg/L] 225.86±49.01 210.86±57.59 229.95±45.67 0.010 糖化血红蛋白[M(P25, P75)，%] 6.1(5.7, 7.1) 6.4(5.78, 7.6) 6.1(5.7, 6.9) 0.016 尿酸[M(P25, P75)，mmol/L] 340(283.5, 405) 362.5(313.75, 457.25) 336(280, 389) 0.003 超敏C反应蛋白[M(P25, P75)，mg/L] 1.2(0.51, 2.75) 2.27(0.74, 4.92) 1.03(0.48, 2.30) ＜0.001 甘油三酯[M(P25, P75)，mmol/L] 1.16(0.87, 1.59) 1.19(0.90, 1.64) 1.15(0.85, 1.58) 0.299 低密度脂蛋白胆固醇[M(P25, P75)，mmol/L] 1.95(1.59, 2.4) 1.87(1.54, 2.37) 1.97(1.60, 2.40) 0.513 BMI：体质量指数; MNA-SF：简易营养评估量表; PCI：经皮冠状动脉介入术; CABG：冠状动脉旁路移植术; ADL：日常生活活动能力; IADL：工具性日常生活活动能力 2.2 随访期间发生非常规就诊、主要不良心脑血管事件、全因死亡情况
随访90~446 d，中位随访时间351(300, 394)d，失访3例(衰弱组失访2例、非衰弱组失访1例)。随访期间共发生非常规就诊84例(24.6%)，其中衰弱组26例(36.1%)，非衰弱组58例(21.5%)，两组间差异有统计学意义(χ2=6.566，P=0.010)。发生MACCE 20例(5.8%)，其中衰弱组7例(9.7%)，非衰弱组13例(4.8%)，两组间差异无统计学意义(χ2=1.675，P=0.196)。死亡19例(5.6%)，其中衰弱组8例(11.1%)，非衰弱组11例(4.1%)，两组间差异有统计学意义(χ2=4.107，P=0.043)(表 2)。
表 2 两组患者随访期间非常规就诊、主要不良心脑血管事件、全因死亡情况比较[n(%)]指标 患者总数(n=342) 衰弱组(n=72) 非衰弱组(n=270) P值 非常规就诊 84(24.6) 26(36.1) 58(21.5) 0.010 感染性疾病 17(20.2) 3(11.5) 14(24.1) 0.715 心绞痛/急性心肌梗死 19(22.6) 9(34.6) 10(17.2) 0.006 心律失常 5 (6.0) 3(11.5) 2(3.4) 0.031 充血性心力衰竭 2(2.4) 1(3.8) 1(1.7) 0.314 卒中 4(4.8) 1(3.8) 3(5.2) 0.846 急性肠梗阻 3(3.6) 2(7.7) 1(1.7) 0.052 跌倒致骨折 6(7.1) 2(7.7) 4(6.9) 0.000 其他原因 28(33.3) 5(19.2) 23(39.7) 0.891 主要不良心脑血管事件 20(5.8) 7(9.7) 13(4.8) 0.196 心血管病死亡 11(55.0) 3(42.9) 8(61.5) 0.607 卒中 4(20.0) 1(14.3) 3(23.1) 0.846 急性心肌梗死 3(15.0) 2(28.6) 1(7.7) 0.052 新发或加重的心力衰竭 2(10.0) 1(14.3) 1(7.7) 0.314 全因死亡 19(5.6) 8(11.1) 11(4.1) 0.043 心血管病死亡 11(57.9) 3(37.5) 8(72.7) 0.607 重症肺炎继发多脏器衰竭 4(21.1) 3(37.5) 1(9.1) 0.008 肿瘤 1(5.3) 1(12.5) 0(0) 0.052 糖尿病酮症酸中毒 1(5.3) 1(12.5) 0(0) 0.052 死亡原因不详 2(10.5) 0(0) 2(18.2) 0.464 衰弱组失访2例，非衰弱组失访1例 2.3 衰弱与非常规就诊、主要不良心脑血管事件及全因死亡的关系
采用多因素Cox回归分析衰弱与住院老年冠心病患者发生非常规就诊、MACCE以及全因死亡的关系。结果显示，在校正年龄、性别、Charlson共病指数后，衰弱是稳定性冠心病患者全因死亡的危险因素，对其非常规就诊、MACCE无显著影响。在急性冠状动脉综合征患者中，衰弱对其非常规就诊、MACCE及全因死亡均无显著影响(表 3)。
表 3 衰弱对住院老年冠心病患者预后影响的多因素Cox回归分析指标 因素 β值 SE值 P值 HR 95% CI 全因死亡 稳定性冠心病 性别 1.291 0.791 0.103 3.635 0.771~17.132 年龄 0.021 0.052 0.685 1.021 0.923~1.131 Charlson共病指数 0.054 0.184 0.769 1.056 0.736~1.514 衰弱 1.428 0.701 0.042 4.169 1.055~16.474 急性冠状动脉综合征 性别 -0.422 0.880 0.632 0.656 0.117~3.684 年龄 -0.082 0.065 0.209 0.921 0.811~1.047 Charlson共病指数 0.587 0.335 0.079 1.799 0.933~3.468 衰弱 0.368 0.985 0.708 1.445 0.210~9.964 非常规就诊 稳定性冠心病 性别 -0.414 0.256 0.105 0.661 0.400~1.091 年龄 -0.010 0.022 0.644 0.990 0.949~1.033 Charlson共病指数 0.059 0.085 0.490 1.060 0.898~1.253 衰弱 5.330 0.300 0.075 1.704 0.947~3.066 急性冠状动脉综合征 性别 0.403 0.484 0.405 1.496 0.580~3.862 年龄 0.000 0.037 0.994 1.000 0.931~1.074 Charlson共病指数 0.178 0.217 0.414 1.194 0.780~1.828 衰弱 0.148 0.623 0.812 1.159 0.342~3.924 主要不良心脑血管事件 稳定性冠心病 性别 0.453 0.620 0.465 1.573 0.467~5.300 年龄 0.067 0.049 0.168 1.070 0.972~1.177 Charlson共病指数 0.201 0.170 0.238 1.222 0.876~1.707 衰弱 0.238 0.686 0.729 1.268 0.331~4.863 急性冠状动脉综合征 性别 -0.156 0.857 0.856 0.856 0.160~4.586 年龄 0.041 0.065 0.529 1.042 0.917~1.185 Charlson共病指数 0.389 0.438 0.374 1.476 0.625~3.484 衰弱 -0.195 1.119 0.861 0.822 0.092~7.369 2.4 衰弱与非衰弱住院老年冠心病患者的无主要不良心脑血管事件生存曲线比较
衰弱组发生MACCE 7例，无MACCE生存时间为320(233, 381)d; 无衰弱组发生MACCE 13例，无MACCE生存时间为349(275, 391)d。Kaplan-Meier生存曲线表明，衰弱组和非衰弱组患者的无MACCE生存曲线无显著差异(χ2=2.734, P=0.098)(图 1)。
3. 讨论
本研究结果显示，共345例老年冠心病患者中，合并轻度和中度衰弱74例(21.4%)，非衰弱271例(78.6%)。中位随访时间351(300, 394)d，衰弱组非常规就诊发生率(36.1%比21.5%)、全因死亡率(11.1%比4.1%)均较非衰弱组升高(P均＜0.05)，两组MACCE发生率(9.7%比4.8%)无显著差异(P＞0.05)。多因素Cox回归分析结果显示，衰弱是稳定性冠心病患者全因死亡的危险因素(HR=4.169，95% CI：1.055~16.474，P=0.042)，对稳定性冠心病患者非常规就诊、MACCE无显著影响。在急性冠状动脉综合征患者中，衰弱对其非常规就诊、MACCE及全因死亡均无显著影响。Kaplan-Meier曲线显示，衰弱组和非衰弱组患者的无MACCE生存曲线无显著差异。
近年国外多项临床研究显示，衰弱与老年人冠心病等心血管疾病的发病及不良预后均密切相关[16-19]。康琳等[20]的前瞻性队列研究连续入选2014年12月至2015年4月住院及门诊就诊的505例冠心病患者，采用CFS对其进行衰弱评估。结果显示衰弱患者221例(43.8%)，其中中度和重度衰弱126例(25.0%)。中位随访时间126 d，多因素Cox回归分析在校正年龄、性别、共存疾病严重程度等因素后，CFS评分是冠心病患者发生非常规就诊(HR=1.835，95%CI:1.458~2.311)、全因死亡(HR=2.881，95%CI:1.591~5.215)的危险因素。同时，该研究对其中的352例急性冠状动脉综合征患者分析中，校正年龄等变量后Cox回归分析显示，CFS评分亦是其发生非常规就诊(HR=2.832，95% CI: 1.140~7.037, P=0.025)及全因死亡(HR=5.393，95% CI: 1.477~19.692, P=0.011)的独立预测因子[21], 证实了衰弱在冠心病患者预后中的作用。
国外相关文献显示，老年心血管疾病患者中衰弱的发生率为10%~60%[2]。年龄≥65岁、接受经皮冠状动脉介入术治疗的老年患者中合并衰弱的比率为20%[3-4]，年龄≥70岁、接受心导管治疗的老年冠心病患者为27%[3, 5]。本研究显示，345例老年冠心病患者中，合并衰弱74例(21.4%)，均为轻中度衰弱，无重度衰弱。提示，老年冠心病患者合并衰弱的比率较高。但此数据低于康琳等[20]报道的结果，可能与本研究排除了重度衰弱患者有关。截至末次随访，24.6%的老年冠心病患者发生过非常规就诊。其中，心绞痛/心肌梗死(22.6%)和感染性疾病(20.2%)是全部老年冠心病患者非常规就诊的前两位疾病，特别是心绞痛/心肌梗死，为合并衰弱的老年冠心病患者非常规就诊的首位疾病。两组间比较发现，衰弱组发生非常规就诊的比率显著高于非衰弱组，提示老年冠心病患者，尤其是合并衰弱的老年冠心病患者出院后的非常规就诊率高，临床医师应在出院时对患者及其家属进行全面的健康宣教。同时，衰弱组随访期间全因死亡率亦显著高于非衰弱组，提示应加强对衰弱冠心病患者出院后的综合管理，包括用药、运动、营养、心理管理，以及随诊、随访、制定出院后的长期照料计划等，以减少出院后不良事件的发生。本研究两组随访期间MACCE发生率无显著性差异; 同时，两组无MACCE生存曲线亦无显著性差异。可能两组患者在MACCE事件外存在诸多竞争性死因，造成无MACCE生存曲线的无显著差异。
冠心病主要包括稳定性冠心病、急性冠状动脉综合征。本研究采用多因素Cox回归分析在校正了年龄、性别及共存疾病后显示，轻中度衰弱是稳定性冠心病患者全因死亡的危险因素。此研究结果与康琳等[20-21]报道一致。提示即使是轻中度衰弱，亦能增加稳定性冠心病患者全因死亡风险。但本研究并未发现轻中度衰弱与急性冠状动脉综合征患者全因死亡相关，且衰弱对稳定性冠心病、急性冠状动脉综合征患者非常规就诊和MACCE的发生均无显著性影响。这可能与本研究中急性冠状动脉综合征患者较少、未入选重度衰弱患者、未纳入冠状动脉病变程度，以及总体样本量较小、随访时间较短有关。故不能据此对轻中度衰弱与老年冠心病患者发生非常规就诊、MACCE的关系作出定论。今后应进一步扩大样本量、延长随访时间，并在条件许可时开展多中心临床研究，以评估衰弱对冠心病患者远期预后的影响。
针对合并衰弱的住院老年冠心病患者，干预的关键在于识别并纠正其中的可逆因素。本研究合并衰弱的老年冠心病患者存在诸多营养相关问题，包括合并营养不良的比率高，MNA-SF评分、Alb及PA水平较低; 同时长期用药种类更多(中位数为8种)。此外，在老年冠心病患者中，既往有跌倒史的比率较高(26.7%)，而在合并衰弱者中此现象更加明显(39.2%)。这提示在临床工作中，需要通过CGA识别上述问题，并通过包括老年科医生、心内科医生、营养师、康复师、临床药师、心理科医师在内的老年跨学科团队(geriatric Interdisciplinary Team、GITs)查房，制定相应的营养支持、药物重整、体能训练，以及中长期照料等方案，对合并衰弱的住院老年心血管疾病患者进行协同管理[22]。康琳等[23]的多中心病例对照研究入选115例在社区居住的衰弱老年患者，随机分为干预组66例、对照组49例; 对照组每日在家进行30 min的抗阻运动，干预组在此基础上每日补充32.4 g乳清蛋白。结果显示，干预组干预12周后手握力(组间差异：男性为0.89 kg，95% CI:0.579~1.201，P=0.007;女性为0.107 kg，95% CI: 0.066~ 0.149，P=0.008)及躯体功能(组间差异：步速为0.109 m/s，95% CI:0.090~0.130，P=0.003;起坐时间为-2.875 s，95% CI: -3.62~-2.124，P=0.004)较对照组患者明显改善。提示衰弱是可纠正、可改善的老年综合征。在今后的研究中，本研究团队拟设计以CGA为基础，以GITs为切入点的前瞻性队列研究，观察此干预模式对合并衰弱的住院老年心血管疾病患者疾病预后及生活质量的改善情况。
本研究亦存在一定局限性：首先，研究样本量较小，随访时间短，衰弱对老年冠心病患者远期预后的影响尚不清楚。此外，因样本量限制、特别是急性冠状动脉综合征患者较少，未对冠心病类型进一步作亚组分析。临床上，这两类老年冠心病患者(稳定性冠心病、急性冠状动脉综合征)本身发生非常规就诊的概率、MACCE及全因死亡的风险可能存在差异。其次，文中两种类型老年冠心病患者的预后影响因素亦不同，可能存在混杂因素，需在今后的研究中进一步完善。最后，本研究未比较衰弱组与非衰弱组患者在冠心病二级预防药物治疗以及接受经皮冠状动脉介入术/冠状动脉旁路移植术治疗的情况。
综上，住院的老年冠心病患者合并衰弱比率较高，此类患者可能合并更多的营养问题，共病程度更高，服用更多的药物。合并轻中度衰弱可能增加住院老年冠心病患者近期死亡风险，临床医生及保健医师可通过CGA，对患者的衰弱状态进行干预，以改善其预后。
作者贡献：孙丰润、李默晗负责实验实施、数据处理和论文撰写；贺渝淼、王涛负责实验设计、实验指导和论文修订；马超、黄宇光负责研究设计、论文修订与审核。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
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图 4 3组大鼠模型机械痛阈值变化折线图
*M组与NC组比较，P＜0.05；ζM组与NC组比较，P＜0.001；#G组与NC组比较，P＜0.05； & G组与NC组比较，P＜0.001；NC：正常对照; M、G：同图 3
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