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Application of Extended-release Local Anesthetics Based on Composite Polymer Materials in an Animal Model of Chronic Pain
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摘要:目的 对复合多聚体材料组成的局麻药缓释载体的药物释放特征和镇痛效果进行测评。方法 使用静电纺丝技术制备含盐酸布比卡因的PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)缓释膜(静电纺丝膜, M组), 并以PLGA-PEG(聚乙二醇)-PLGA温敏凝胶包裹纺丝膜制备成含盐酸布比卡因的缓释递送系统(凝胶包裹静电纺丝膜形成的复合缓释载体, G组), 评定两组体外释放特征、体内镇痛效果及安全性。结果 体外条件下, M组对盐酸布比卡因的累积释放时间可达5 d以上, G组累积释放时间可延长至10 d。体内条件下, M组和G组对坐骨神经慢性压迫损伤大鼠模型的镇痛时间均可达14 d, 两组镇痛效果无显著差异(P＞0.05)。M组盐酸布比卡因血药浓度在术后第1天达峰值[(0.294±0.029)μg/L], G组于术后第3天达峰值[(0.192±0.064)μg/L], 且峰值较M组降低, 两组盐酸布比卡因血药浓度均在安全范围内。HE染色示, M组、G组大鼠的心脏、肝脏、脾脏、肺、肾脏组织均未见明显病理改变。结论 本研究制备的以盐酸布比卡因纳米纺丝缓释膜为基础, PLGA-PEG-PLGA温敏凝胶包裹为介质的复合缓释材料, 可进一步延长盐酸布比卡因缓释时间, 具有长效镇痛效果且无毒性作用。Abstract:Objective To evaluate the release characteristics and analgesic effect of extended-release composite polymers of local anesthetics.Methods Polymer extended-release film containing bupivacaine hydrochloride was prepared via electrospinning (nanomembrane, group M), and was furthermore loaded intoPLGA-PEG-PLGA thermo-sensitive gel forming composite extended-release carrier (group G). The in vitro release profile, analgesic effect and safety in vivo were evaluated.Results In vitro, the cumulative release of bupivacaine hydrochloride reached more than 5 d in the group M and 10 d in the group G. In vivo, the analgesic effect in the model of chronic compression injury of sciatic nerve lasted for 14 d in the group M and group G. There was no significant difference between the two groups (P > 0.05). The peak plasma concentration of bupivacaine hydrochloride in the group M was (0.294±0.029)μg/L one day after drug administration, while (0.192±0.064)μg/L in the group G three days after drug administration, which were far below the toxic plasma level of bupivacaine chloride. Meanwhile, there were no significant pathological changes in the heart, liver, spleen, lung and kidney of the two groups.Conclusions In this study, the composite extended-release drug delivery prepared by bupivacaine hydrochloride electrospinning film as the basis and PLGA-PEG-PLGA thermo-sensitive gel can further prolong the release time of bupivacaine chloride and exhibit long-term analgesic effect without toxicity.
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结肠憩室炎是由于结肠憩室内容物引流不畅而诱发的炎症性疾病，根据病程可为急性或慢性结肠憩室炎；依据病情复杂程度可分为单纯性或伴脓肿、肠梗阻、穿孔、瘘等并发症的复杂性结肠憩室炎。该病主要表现为腹痛，伴或不伴腹泻、腹胀等肠道症状，由于缺乏特异性表现且影像学特征不典型，易被误诊为急性阑尾炎、炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)、结直肠癌(colorectal cancer, CRC)[1]。本文报道1例慢性结肠憩室炎患者的临床资料，并结合诊疗中的问题进行文献复习和循证诊疗，以期促进该病的规范化诊治。
1. 病例资料
患者女性，62岁，因“下腹不适2年余，腹痛伴腹泻1个月”，2021年7月13日就诊于北京协和医院。
患者于2019年6月1日无明显诱因出现间断性下腹部不适，可自行缓解，否认腹痛、腹胀、腹泻、黑便、便血、排便习惯改变等。2021年6月6日无明显诱因出现下腹部持续性坠痛，伴腹泻(3次/d)，否认黑便、便血、排便困难等。2021年6月9日于外院就诊：腹部超声示左腹部约6.6 cm×3.4 cm不均质回声占位；结肠镜检查(6月12日)示乙状结肠(距肛门20~25 cm)黏膜充血水肿伴表面糜烂、肠腔狭窄，病理结果示结肠黏膜中度急性、慢性炎症伴局部黏膜糜烂及肉芽组织增生，局灶间质内伴出血与水肿；增强CT扫描示降结肠、乙状结肠占位性病变，考虑为结肠占位性病变可能性大。为进一步诊治，于2021年6月15日至7月3日多次就诊于北京协和医院基本外科、消化内科、放疗科门诊。查肿瘤标志物均为阴性。2021年6月18日行结肠镜检查示距肛门20 cm处乙状结肠见长度约4 cm黏膜肿胀，肠腔轻中度狭窄，黏膜表面糜烂，局部可见隆起样改变(图 1)；内镜窄带成像术(narrow band imaging, NBI)示腺管开口不清，可见结肠散在憩室样改变；活检病理结果示乙状结肠黏膜急性及慢性炎症，伴肉芽组织形成。2021年6月22日盆腔常规+增强MRI示乙状结肠局部肠壁信号及强化欠均匀，乙状结肠多发憩室。2021年6月28日PET/CT示乙状结肠与降结肠转折处出现代谢增高灶，最大标准摄取值(standard uptake value max，SUVmax)为7.5~8.9；延迟显像位置未见明显变化，SUVmax为5.4~6.3。2021年6月28日CT示降结肠、乙状结肠多发憩室，乙状结肠局部结节状突起(图 2)，不除外占位性病变。2021年7月7日子宫双附件超声示左下腹乙状结肠肠壁增厚。考虑乙状结肠病变伴狭窄，性质待查。为进一步查明病因并明确后续治疗方案，2021年7月13日将患者收住北京协和医院基本外科病房。
患者自发病以来，精神、食欲可，睡眠欠佳，小便正常，腹泻约3次/d，体质量近2个月下降4 kg。合并神经官能症10年余，平素规律服用阿普唑仑片1片/d，谷维素片3片/d；2016年发现甲状腺多发囊实性结节，规律复查，未进一步诊治。否认高血压、冠心病、糖尿病等慢性病史，以及肝炎、结核、伤寒、疟疾等传染病史。否认重大手术、外伤及输血史，否认药物、食物过敏史。个人、婚育、家族史无特殊，绝经10年余。
入院查体：体温36.2 ℃，心率68次/min，呼吸频率18次/min，血压139/93 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。一般检查及专科查体均无特殊。入院后完善相关检查：血常规、肝肾功能、血脂、心肌酶基本正常。考虑乙状结肠肿物伴狭窄可能，目前暂无恶变证据、性质待查。因无肠梗阻表现且既往结肠镜检查病理结果未见恶性病变，暂无手术指征。
62岁老年女性，慢性病程，因下腹不适2年、腹痛伴腹泻1个月入院。入院后血常规示白细胞正常；CT示乙状结肠局部结节状突起；盆腔MRI示乙状结肠肠壁强化欠均匀；结肠镜示黏膜肿胀、肠腔轻中度狭窄、局部隆起样改变、散在憩室，考虑为“结肠憩室炎可能”。文献报道入院治疗的急性憩室炎患者平均年龄为63岁[2]，主要临床表现为腹痛、便秘、腹泻，炎症反复发作或慢性持续性炎症可导致结肠狭窄，引发恶心、呕吐；血清学检测可见C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)不同程度升高、白细胞轻度增高；CT检查可见局部肠黏膜增厚、结肠周围软组织密度增加、结肠憩室等；MRI可见肠壁增厚、憩室、结肠周围水肿和渗出等表现。但上述改变不具备特异性，早期CRC也可出现上述表现，二者鉴别诊断较困难，应在急性炎症消退后行结肠镜检查以排除CRC。虽然该患者2次结肠镜检查均提示为结肠黏膜炎症，但2次检查的时间间隔较短(仅6 d)，存在漏检或急性炎症反应尚未消退的可能。该患者超敏C反应蛋白、白细胞均处于正常范围内，PET/CT示乙状结肠和降结肠转折处出现代谢增高灶，SUVmax＜10，提示存在腺瘤或息肉的可能，需进一步明确病灶性质。此外，IBD结肠镜下也可表现为肠壁增厚伴不同程度狭窄、红斑、黏膜充血等，依据2021年6月18日结肠镜及病理结果尚不能完全排除IBD。综上，患者炎性病变(结肠憩室炎)可能性大，但CRC、IBD尚不能除外。目前暂无手术指征，嘱患者全休1个月、加强营养并规律随访观察以明确诊断。
患者于北京协和医院基本外科、消化内科规律随访。2021年7月20日腹泻症状好转。2021年8月23日、9月17日、10月22日及2022年6月22日腹部超声均提示降结肠、乙状结肠多发憩室，乙状结肠壁增厚较前(2021年7月7日)好转。2022年7月7日腹盆增强CT示结肠较前(2021年12月20日) 欠充盈，未见明显异常强化，原乙状结肠局部结节状突起显示不清，结肠多发憩室较前显示清晰。2022年7月8日结肠镜示结肠多发小憩室(图 3)，结肠憩室炎的诊断得以明确。
2. 结肠憩室炎文献复习及循证诊疗
结肠憩室炎与CRC或IBD鉴别诊断是临床面临的难点之一。基于循证医学PICO(Patient/Popula-tion，Intervention，Comparison，Outcomes)原则，可将结肠憩室炎诊疗中面临的问题归纳为：(1)CT与内镜在结肠憩室炎与CRC、IBD鉴别诊断中的作用？(2)CT、MRI与超声是否可准确诊断结肠憩室炎？(3)结肠憩室炎患者罹患CRC的风险，以及后续是否有必要进行结肠镜检查？
以“colonic diverticulitis”“colorectal cancer” “inflam-matory bowel disease”“differential diagnosis”“colonic diverticulitis”“computed tomography”“colonoscopy”“magnetic resonance imaging”“ultrasound”作为检索词，检索Cochrane、ACP Journal Club、DARE数据库(首选数据库)，优先选取高质量文献(包括二次或三次文献)，若未检索到符合要求的文献，则补充检索PubMed、Embase数据库(次选数据库)。检索时间为建库至2022年8月15日。文献纳入标准：(1)英文文献，文献类型优先考虑系统综述或Meta分析；(2)研究对象为结肠憩室炎和/或CRC、IBD患者；(3)结局指标包括阴性似然比(negative likelihood ratio，LR-)、阳性似然比(positive likelihood ratio，LR+)、灵敏度(sensitivity)、特异度(specificity)、风险比例估计值或比值比(odds ratio，OR)以及可间接计算似然比的其他指标等。文献排除标准：(1)无法获得其关键内容；(2)研究评价了诊断模型，如神经网络、多元检验等尚未在临床得到广泛应用的检查方法。
经检索、筛选后于首选数据库中共获得10篇文献、于次选数据库中获得3篇文献，并提取研究类型、检查方法、质量评价、似然比等指标。其中质量评价：(1)纳入患者的同质性与代表性；(2)诊断结果是否得到证实，如组织病理学、内镜、临床随访等；(3)是否采用盲法。针对上述3个问题进行了循证医学分析。
2.1 问题1：CT与内镜在结肠憩室炎与CRC、IBD鉴别诊断中的作用？
在首选数据库中并未检索到相关文献，在PubMed、Embase中检索获得结肠憩室炎与CRC、结肠憩室炎与IBD鉴别诊断的文献分别为2篇、1篇。一项回顾性研究表明，CT鉴别慢性结肠憩室炎和CRC的形态学标志为受累肠段存在憩室(灵敏度为92%，特异度为100%)，但该研究样本较小(23例)且未采用盲法，可能受混杂因素的影响导致一定程度的偏倚[3]。一项前瞻性队列比较了CT灌注扫描在结肠憩室炎与CRC鉴别诊断中的价值，结果显示前者血容量、血流量和渗透性均低于后者，且血容量和血流量诊断CRC的灵敏度均为80%，特异度分别为70%和75%，均优于形态学标准(肠道受累小于5 cm、肿块、结肠周围炎症与淋巴结)[4]。对于结肠憩室炎与IBD的鉴别，研究发现92.0%的溃疡性结肠炎患者、6.9%的结肠憩室炎患者内镜下存在肠道弥漫性炎症，尤其85.3%的结肠憩室炎(轻至中度)患者存在憩室周围炎症，而溃疡性结肠炎合并结肠憩室炎患者均不存在憩室周围炎症[5]，提示炎症位置及是否累及直肠(IBD常累及直肠)为二者的鉴别要点。综上，CT检查通过观察有无憩室及血容量、血流量有助于结肠憩室炎与CRC的鉴别，而内镜下炎症位置及是否直肠受累为结肠憩室炎与IBD的鉴别点。
2.2 问题2：CT、MRI、超声是否可准确诊断结肠憩室炎？
首选数据库中共检索到5篇符合要求的文献[6-10](表 1)，且与手术病理、内镜活检、临床随访等结果进行了比较，证据等级较高。其结论基本一致，即CT(口服、静脉或肠道造影)为诊断结肠憩室炎的首选影像学检查。虽然超声与CT具有相似的诊断价值，但超声受操作者技能的影响较大[8]。MRI相关研究整体质量较差，尚未检索到高质量二次文献。2022年一篇系统综述表明，MRI诊断结肠憩室炎的灵敏度为83%~100%、特异度为81%~100%，具有良好的应用潜力[11]。近期日本的一项前瞻性研究显示，CT和MRI在判断结肠憩室病类别(κ=0.94)、图像特征(κ=0.98)方面具有良好的一致性[12]，但确切结论仍需高质量研究进一步验证。
表 1 不同检查方式对结肠憩室炎诊断价值比较第一作者(年份) 检查方式 样本(n) Se(%, 95% CI) Sp(%, 95% CI) LR+(95% CI) LR-(95% CI) Qaseem等[6]，Balk等[7](2022年) CT 684 94(97~97) 99(90~99.9) 78.4(8.7~706.6) 0.06(0.03~0.13) Laméris等[8](2008年) 超声 630 92(80~97) 90(82~95) 9.6(5.0~18.6) 0.09(0.04~0.23) Andeweg等[9](2014年)，Liljegren等[10](2007年) CT 684 95(91~97) 96(90~100) 30.62(16.07~58.36) 0.10(0.07~0.15) Andeweg等[9](2014年) 超声 698 90(76~98) 90(86~94) 12.83(7.42~22.19) 0.12(0.08~0.17) Andeweg等[9](2014年) MRI 57 98 70~78 4.40(1.30~14.96) 0.03(0.004~0.20) Se：灵敏度；Sp：特异度；LR+：阳性似然比；LR-：阴性似然比 2.3 问题3：结肠憩室炎患者罹患CRC的风险，以及后续是否有必要进行结肠镜检查？
在首选数据库中共检索到5篇符合要求的文献[13-17](表 2)。5篇文献所纳入患者的平均年龄均为60岁左右，多数通过CT确诊结肠憩室炎，且样本量可观、同质性较好，虽然部分一级文献为回顾性研究，难以采用盲法，但经Meta分析评估后仍具有一定可信度。文献显示，无需对影像学证实的单纯性结肠憩室炎患者进行常规结肠镜检查(罹患CRC的风险较低，约为1%)；但复杂性结肠憩室炎、年龄相对较大者(＞50岁)罹患恶性肿瘤的风险仍不能小觑，针对此类人群，若出现结肠憩室炎相关症状且缺乏病理结果，建议近期行结肠镜检查。值得注意的是，有文献指出结肠憩室炎患者罹患CRC的发生率显著高于常规结肠镜筛查患者，且单纯性结肠憩室炎患者中CRC发生率与复杂性结肠憩室炎患者无显著差异，建议结肠憩室炎患者明确诊断后进行结肠镜筛查[18]。近期日本的一项研究进一步证实了该观点[19]。但上述研究仅在部分指南中作为极低级别证据被引用[20]。
表 2 结肠憩室炎患者后续罹患CRC的风险第一作者(年份) 样本(n) 结肠憩室炎发生癌前病变的风险(OR) 结肠憩室炎发生CRC的风险(%，95% CI) 单纯性结肠憩室炎发生CRC的风险(%，95% CI) 复杂性结肠憩室炎发生CRC的风险(%，95% CI) 复杂性/单纯性憩室炎发生CRC的风险比较(RR，95% CI) Qaseem等[13]，Balk等[14](2022年) 1721/2635 0.62 - - - - Koo等[15](2020年) 31 741 - 1.67(1.24~2.14) 1.22(0.63~1.97) 6.14(3.20~9.82) 5.033(3.714~7.930) Sharma等[16](2014年) 1970 - 1.6(0.9~2.8) 0.7(0.3~1.4) 10.8(5.2~21.0) - de Vries等[17](2014年) 2490 - - 1.16(0.72~1.9) - - CRC: 结直肠癌；-：无相关数据 3. 本例患者诊疗过程中的循证医学体现
结肠憩室炎的诊断主要依靠口服或静脉注射造影剂行腹部CT扫描，其影像学表现包括局部肠壁增厚(＞4 mm)，结肠周围脂肪内软组织密度增加(继发于炎症)或脂肪条纹，以及存在结肠憩室[21]。有指南认为若腹痛局限于左下腹、CRP＞500 mg/L、无呕吐，伴/不伴急性憩室炎既往史，则无需腹部影像学检查即可诊断[22]。结肠憩室炎与CRC进行鉴别诊断时，主要依靠CT影像学表现，若见结肠周围和肠系膜炎症、病变累及10 cm以上结肠段且无结肠周围淋巴结肿大，则提示急性憩室炎[21]。此外，有文献报道多形核白细胞增多常提示急性憩室炎[23]。但本例患者主要表现为下腹痛伴腹泻，实验室指标基本正常；CT示多发憩室、占位性病变不除外，由于CT检查未口服或注射造影剂且该检查对于结肠憩室炎与CRC鉴别诊断的敏感性在不同研究中差异较大，准确性有待考证；结肠镜示结肠多发憩室，病理示结肠黏膜急性、慢性炎症，直肠并未累及，可初步除外IBD，但由于IBD也可存在肠壁增厚伴狭窄、黏膜肿胀等表现，尚不能完全将其排除。此外，鉴于结肠镜存在漏检的可能，CRC不能完全排除；PET/CT代谢增高灶SUVmax < 10，提示虽然恶变风险低但仍存在可能。综合上述检查，认为结肠憩室炎可能性大，但仍需排除CRC与IBD。由于不具备手术指征，建议在随访观察中进一步诊断。随访过程中4次超声、2次增强CT均提示肠道隆起好转，鉴于患者高龄(62岁)，虽无脓肿、穿孔、瘘道或梗阻，但仍需行结肠镜检查以除外IBD及恶性病变。患者出院1年后复查结肠镜示黏膜隆起消失，结肠多发憩室显示清晰，结肠憩室炎诊断明确。
作者贡献：孙丰润、李默晗负责实验实施、数据处理和论文撰写；贺渝淼、王涛负责实验设计、实验指导和论文修订；马超、黄宇光负责研究设计、论文修订与审核。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
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图 4 3组大鼠模型机械痛阈值变化折线图
*M组与NC组比较，P＜0.05；ζM组与NC组比较，P＜0.001；#G组与NC组比较，P＜0.05； & G组与NC组比较，P＜0.001；NC：正常对照; M、G：同图 3
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期刊类型引用(1)
1. 黄婷，陈苍松，郑许强. 多层螺旋CT在结肠憩室病诊断中的应用效果观察. 中国医疗器械信息. 2025(03): 89-91 . 
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