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摘要: 近年来，国际临床医学领域排名Top10的热点前沿中，屡屡出现分子影像及其一体化精准诊疗，如靶向前列腺特异性膜抗原的前列腺癌精准诊断与治疗。分子影像指导下的一体化精准诊疗是一个飞速发展的领域：针对任何疾病的特征靶点，都有可能找到一种或多种分子探针，通过分子影像观察其在体内的表达及动态变化，用于疾病精准诊断，并一体化指导针对同一靶点的放射性核素治疗、靶向药物治疗和术中光成像精准手术等，因此极具临床应用前景，值得广大医学工作者密切关注。Abstract: In recent years, molecular imaging and precise theranostics have appeared frequently in the Top 10 international hot frontiers in the field of clinical medicine, including accurate diagnosis and therapy of prostate cancer targeting prostate specific membrane antigen (PSMA). Molecular imaging-guided theranostics is a rapidly developing field, which is feasible to find one or more molecular probes for any disease-specific target to observe the in vivo expression and dynamic changes through molecular imaging.The molecular imaging can be applied to accurate diagnosis of diseases, guiding precise therapeutic radionuclide therapy, targeted drugs, and optical imaging-guided surgery. Therefore, it has a great prospect of clinical application and deserves a close attention by the majority of medical researchers and professionals.
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Keywords:
- molecular imaging /
- precise medicine /
- theranostics
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随着分子医学的迅速发展，一方面，疾病相关标志物的体外分子检测技术不断推陈出新；另一方面，在体分子影像诊断技术日新月异。近年来，在中国科学院每年发布的“研究前沿”报告中，分子影像及其一体化精准诊疗多次居于国际临床医学领域Top10(表 1)，其中，靶向前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen，PSMA)的前列腺癌精准诊断和治疗先后入榜；靶向Tau蛋白的阿尔茨海默病早期诊断连续3年上榜；而神经内分泌肿瘤相关研究，包含靶向生长抑素受体的诊断和治疗，也榜上有名。以上系列当代医学重大难题的解决，体现出这一前沿技术的巨大优势，表明分子影像指导下的一体化精准诊疗是一个正在迅速发展的新兴领域，因此极具临床应用前景，值得广大医学工作者密切关注。
表 1 2017—2021年国际临床医学领域热点前沿Top10中与分子影像及其一体化精准诊疗相关的研究时间(年) 排名 研究内容 2017 1 放射性核素标记PSMA PET显像在前列腺癌诊疗中的应用 2018 2 阿尔茨海默病18F标记Tau靶向PET成像 5 神经内分泌肿瘤相关研究 8 放射性核素标记PSMA靶向治疗去势抵抗性前列腺癌 2019 5 基于PET的Tau蛋白成像技术用于阿尔茨海默病等神经退行性疾病的研究 2020 9 阿尔茨海默病Tau PET显像 2021 10 PET/CT用于肿瘤免疫治疗评价 PSMA：前列腺特异性膜抗原；PET：正电子发射断层显像 1. 分子影像
分子影像是一门新兴交叉学科，是现代分子生物学与先进影像技术相结合的产物。其应用影像学方法对活体状态下的分子生物学过程进行定性和定量，可以反映微观分子在体内的宏观分布及其随时间的动态变化。
1999年前后，美国哈佛医学院Weissleder等[1]提出了“分子影像(molecular imaging)”概念，并率先在麻省总医院成立了分子影像研究中心。2003年10月，美国国立卫生研究院(National Institutes of Health, NIH)公布了医学研究路线图，并在“探索新途径”部分强调了分子影像[2]。美国国家癌症研究所也资助了“活体细胞和分子影像中心(in vivo cellular and molecular imaging centers)”和“临床影像增强药物(clinical imaging drug enhancers)”项目[3]。2008年，世界分子影像协会成立，并在法国尼斯召开了首次世界分子影像大会(World Molecular Imaging Congress，WMIC)，之后每年召开一次，推进了全世界对分子影像及其价值的关注。
2. 精准诊疗
2011年，美国科学院、美国工程院、NIH及美国科学委员会共同发出“迈向精准医学”的倡议。2015年1月，时任美国总统奥巴马正式签署了“精准医学计划”。
“精准医学”衍生于“个体化医学(personalized medicine)”，但更强调先进诊断和治疗技术的驱动，包括利用基因诊断、生物标志物、表型或心理社会特征等实现疾病的精准分类，从而制订个体化、精准靶向的防治方案。
针对疾病的特征靶点，通过分子影像进行精准诊断并指导针对同一靶点的各种治疗，这是一种典型的基于先进分子医学的精准诊疗技术。分子影像是先进“活体”诊断技术的典型代表，可将精准诊疗可视化，显著提高对疾病从微观至宏观、从局部至整体的认识，从而极大推动精准医学的发展。近年来，这种一体化精准诊疗技术逐渐获得广泛认同，成为精准医学的代表性技术之一[4]。
3. 分子影像指导下的一体化精准诊疗
理论上，针对任何疾病的特征靶点，都有可能找到一种或多种分子探针，通过分子显像观察其在体内的表达和动态变化，用于疾病精准诊断，并一体化指导针对同一靶点的放射性核素治疗、靶向药物治疗、免疫治疗、术中光成像精准手术等。
3.1 分子影像指导下的一体化核素治疗
针对同一靶点，用诊断性核素标记分子探针明确诊断并精准定量，再用治疗性核素标记同样或同类分子探针进行治疗，这种“靶向诊断-治疗体系”在精准医学概念被提出之前即已存在。最典型的应用是用131I检出和评估毒性甲状腺功能亢进和分化型甲状腺癌，并指导131I治疗；也包括用131I-间碘苄胍诊断和治疗嗜铬细胞瘤等，上述诊疗策略已被长期临床实践证明精准有效。
近年来，以生长抑素受体(somatostatin receptor, SSTR)、PSMA为靶点的一体化核素诊疗研究已在国内外取得了巨大突破[5-6]。2017年10月，诺华(Novartis)以39亿美元的价格收购了法国AAA(Advanced Accelerator Applications) 公司，获得了后者的主要产品Lutathera(177Lu-DOTATATE)及技术平台。2018年1月，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准Lutathera用于治疗胃肠胰腺神经内分泌肿瘤，这是全球首个获批的肽受体放射性核素治疗(peptide radioreceptor therapy, PRRT)药物。2018年10月，诺华以21亿美元的价格收购了美国Endocyte公司，获得了放射性核素治疗药物177Lu-PSMA-617，进一步加强了一体化核素治疗平台的建设及发展。2021年6月，美国FDA授予177Lu-PSMA-617突破性药物资格，由此开创了PSMA放射配体疗法(PSMA radioligand therapy，PRLT) 治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)的新时代。
此外，放射性药物的改进药物亦不断推陈出新，例如伊文思兰(Evans blue, EB)改造的DOTATATE和PSMA-617。由于EB在血液中与血浆白蛋白有很高的亲和力，可显著增加药物在血液中的循环时间，因此，EB改造后形成的EB-DOTATATE和EB-PSMA-617在肿瘤中的聚集得到了较大提升，较少放射剂量的177Lu即可达到同样的治疗效果[7-8]。此两种药物的临床转化研究目前正在中国医学科学院北京协和医院进行。针对其他靶点，如靶向趋化因子受体4和成纤维细胞活化蛋白等的研究，也在快速推进[9-10]。
在精准医学时代，分子影像指导下的一体化核素治疗将放射性核素显像和内放射治疗密切结合，贯穿精准医疗的始终，涵盖了诊断、分级与分期、治疗、疗效监测及预后判断等全过程，具有十分广阔的应用前景。
3.2 分子影像指导下的靶向药物治疗
肿瘤靶向治疗一直是国内外研究的热点。如针对淋巴瘤CD20阳性、乳腺癌人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)阳性及肿瘤新生血管的靶向药物治疗等，日益获得临床广泛认可，给众多患者带来了希望。然而，多数靶向治疗药物价格昂贵，仅对部分患者有效，且存在明显的副作用。因此，事先掌握体内病灶中治疗靶点的状态，从而预测靶向治疗效果，是精准诊疗迫切需要解决的关键问题。
分子影像对肿瘤发生发展的机理研究、相关信息通路的活体显示、肿瘤标志物筛选及疗效评估等均具有优势。利用分子影像活体定量病灶中治疗靶点的表达水平，可预测疗效，精准指导治疗。例如，采用89Zr-Rituximab可评估复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的CD20表达，特别是活体显示表达的异质性，从而更好地指导靶向药物治疗[11]；采用68Ga-DOTA-(Ser)3-LTVSPWY可评估HER-2过表达，从而筛选最可能获益的患者行HER-2靶向治疗[12]；采用18F-MPG可精准定量非小细胞肺癌表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)突变状态，指导相应的靶向药物治疗[13]。
若同时利用靶向药物和核素标记靶向药物进行治疗，还可能达到靶向治疗和放射靶向治疗的双重效果。例如，用核素标记的利妥昔单抗进行CD20阳性淋巴瘤评估，用131I或90Y标记的利妥昔单抗治疗配合经典的利妥昔单抗治疗，可同时杀伤混杂的CD20表达不高的肿瘤细胞，获得更好的治疗效果[14]。
3.3 分子影像指导下的免疫检查点抑制剂治疗
近年来，针对肿瘤程序性死亡[蛋白]-1(programmed death-1, PD-1)/程序性死亡[蛋白]配体-1(programmed death ligand-1, PD-L1)的免疫检查点抑制剂治疗研究备受关注。其治疗效果与相应受体的表达、异质性及动态变化密切相关，治疗费用昂贵，且“免疫风暴”等严重副作用明显。因此，提前了解PD-1和PD-L1的表达尤为关键。免疫组化是评估PD-1/PD-L1表达的金标准，但病理活检属于有创检查且仅能反映局部组织信息。分子影像可评估PD-1/PD-L1全身表达情况，同时可在治疗的各个阶段监测PD-1/PD-L1表达的变化过程，在指导针对PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂治疗方面具有十分重要的意义。研究发现，89Zr-Nivolumab等可活体显示PD-1的表达，而18F-BMS-986192、99mTc-NM-01等可活体显示PD-L1的表达，作为一种无创检查，其临床应用前景十分广阔[15-16]。
3.4 分子影像指导下的精准手术
外科手术切除是恶性肿瘤最主要的治疗方法之一。CT、MRI及正电子发射断层显像(positron emis-sion tomography，PET) 等影像技术在术前评估中发挥重要作用，但实际解剖与术前影像往往存在着对位误差，从而导致外科医师在实施手术时仍主要凭借经验及技巧完成病灶识别与切除。随着医学影像学的发展，术中影像导航技术有了较大提升，如术中CT、MRI、PET、单光子发射计算机断层成像(single photon emission computed tomography，SPECT)和光成像导航。特别是术中光成像技术，近年来的研究更为活跃，显示了较强的临床应用前景[17]。
光学分子影像技术利用生物体自发荧光或激发荧光探针对肿瘤等进行术中实时成像。其指导下的精准手术具备操作简单、安全、无创等特点，在前哨淋巴结活检、病灶切除范围确认、术中手术切缘判定及组织器官生理功能保存等方面均展现出了明显优势[17-18]。
4. 小结与展望
当代医学日益向精准医学模式转变，而分子影像是精准医学的重要手段之一。其可活体、无创、动态显示疾病相关的特征分子改变和诊疗靶点，从而使临床对疾病的认知、预防、诊断、治疗、评估和预后更加全面和深入。
随着精准医学的不断发展，未来将发现更多的特异性靶点，并针对此类靶点进行分子探针的研发及诊疗一体化探索。在此基础上，可通过加强化学、生物学、基础医学及临床医学等多学科交叉协作，推动基础研究向临床诊疗实践转化。我国在分子影像及其指导下的一体化精准诊疗研究和应用领域已取得可喜进步，未来需注重统筹协调与合作，以期快速取得创新突破，推动世界医学进步，造福广大患者！
作者贡献：王国昌负责查阅文献、撰写论文；朱朝晖负责论文构思及终稿审核、修订。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
表 1 2017—2021年国际临床医学领域热点前沿Top10中与分子影像及其一体化精准诊疗相关的研究
时间(年) 排名 研究内容 2017 1 放射性核素标记PSMA PET显像在前列腺癌诊疗中的应用 2018 2 阿尔茨海默病18F标记Tau靶向PET成像 5 神经内分泌肿瘤相关研究 8 放射性核素标记PSMA靶向治疗去势抵抗性前列腺癌 2019 5 基于PET的Tau蛋白成像技术用于阿尔茨海默病等神经退行性疾病的研究 2020 9 阿尔茨海默病Tau PET显像 2021 10 PET/CT用于肿瘤免疫治疗评价 PSMA：前列腺特异性膜抗原；PET：正电子发射断层显像 
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