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摘要: 银屑病是一种慢性复发性疾病, 易反复发作, 迁延不愈, 严重影响患者的生活质量。银屑病复发的诱因多样, 包括精神压力、环境、生活方式、内分泌等多种因素。银屑病复发的免疫机制复杂, 组织常驻记忆T细胞可能在银屑病的免疫记忆中发挥重要作用。明确银屑病复发的危险因素及机制, 可为临床上预防和治疗银屑病反复发作及病情加重提供依据。阻断组织常驻记忆T细胞功能可能为预防银屑病复发的新思路。Abstract: Psoriasis is a kind of chronic recurrent disease, which is easy to recur and protract. It has a severe impact on the life quality of patients. There are multiple factors for the relapse of psoriasis, such as stress, environment, life-style, endocrine and so on. The immunological mechanism of the recurrence of psoriasis is complex. Tissue-resident memory T cells (TRM) may play an important role in the immunological memory of psoriasis. To define the risk factors and the potential pathogenesis of the recurrence of psoriasis can provide basis for the clinical prevention of recurrence and aggravation of psoriasis. To block the function of TRM might open new avenues for preventing the recurrence of psoriasis.
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Keywords:
- psoriasis /
- recurrence /
- risk factor /
- pathogenesis /
- T lymphocytes
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银屑病是一种由遗传与环境共同作用诱发的，免疫介导的慢性、复发性、炎症性、系统性疾病，其发病机制复杂，涉及遗传、免疫、环境、表观遗传等多方面因素。目前认为Th17与白细胞介素(interleukin，IL)-23/IL-17轴是其发病的重要免疫学机制[1]。近年来我国银屑病患病率逐渐升高，由1984年的0.12%升高至近年的0.47%[2]。反复发作是银屑病的重要临床特征和重大治疗挑战之一，对患者的生活质量和心理状态产生了重大影响。银屑病停药后复发是常态，传统治疗停药后持续缓解时间一般为1~12个月不等[3]，而生物制剂治疗停药后也常存在不同程度的复发[4]，多数患者对治疗效果不满意[5]。了解银屑病复发的影响因素可指导临床治疗，帮助患者减少复发次数。深入阐析银屑病复发的免疫学基础可为银屑病提供新的治疗途径。本文综述了银屑病复发的危险因素及机制，旨在为临床提供预防和治疗依据。
1. 银屑病复发的危险因素
1.1 精神神经因素
精神神经因素是银屑病复发的重要诱因。Stewart等[6]的一项系统评价表明，心理精神压力很可能与银屑病的发病、复发及严重程度存在关联，并建议将精神压力作为诱发因素用于银屑病患者的评估，采用心理干预作为辅助治疗手段。
目前精神压力引起银屑病复发的机制尚不明确。Vegas等[7]采用转基因的银屑病小鼠模型研究发现，在慢性应激条件下激活的下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)通过产生糖皮质激素缓解银屑病皮损，并可抵消应激条件下炎症因子和神经肽的促炎作用。银屑病患者的HPA轴可能存在功能障碍，无法抵抗慢性应激源的炎症作用，因此出现病情的恶化。Evers等[8]研究发现，处于慢性应激状态的银屑病患者体内糖皮质激素水平较低，慢性应激可降低其免疫系统对糖皮质激素的敏感性，干扰皮质醇调节免疫系统的能力。精神压力还可通过调节银屑病患者的神经肽水平进而影响周围神经系统，如血管活性肠肽、P物质、降钙素基因相关肽和神经生长因子(nerve growth factor，NGF)等，其可促进炎症反应，扩张血管，激活角质形成细胞，产生炎症因子，激活肥大细胞，加剧神经源性炎症反应[9]。Wang等[10]应用咪喹莫特诱发的银屑病小鼠模型研究发现，精神应激状态下小鼠皮肤中的P物质及其受体表达水平升高，刺激树突状细胞，上调其分泌的IL-1β和IL-23p40水平，加重小鼠的银屑病病情。近期有研究发现，噪声应激条件下，小鼠皮肤中α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7 nicotinic acetylcholine receptor，α7 nAChR)及其活性调节剂分泌型Ly6/uPAR相关蛋白1(secreted Ly6/uPAR related protein 1，SLURP1) 表达上调，诱导免疫反应向促炎方向转变，提示胆碱能系统可能在皮肤应激反应中发挥作用，胆碱能神经肽SLURP1可激活肥大细胞并改变小鼠体内细胞因子的产生[11]。此外，精神压力与免疫功能改变相关，应激状态下银屑病患者循环中单核细胞和CD4+T细胞的水平更高，CD3+/CD25+T细胞的百分比显著下降[12]。
1.2 生活方式
1.2.1 吸烟
临床观察证实，吸烟是银屑病复发的重要诱因之一。尼古丁是烟草中的主要生物碱，可刺激机体各种细胞因子的释放，如IL-2、IL-12、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-GSF)，以及通过血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)过度表达进而刺激病理性血管生成。吸烟还可能通过表观遗传学修饰增加银屑病易感基因的表达，如HLA-Cw6、HLA-DQA1*0201和CYP1A1[13-14]。Gazel等[15]的一项Meta分析显示，与普通人群相比，银屑病患者曾经吸烟的比率更高；经常吸烟可增加普通人群患银屑病的风险，其机制可能涉及自由基的增加，激活丝裂原活化蛋白激酶、核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)和Janus激酶/信号转导及转录激活子(janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT)信号通路。
1.2.2 过度饮酒
研究表明，银屑病患者的饮酒量比普通人群更高[16]，但目前尚无足够证据证实饮酒是银屑病的危险因素[17]。乙醇可影响机体的免疫系统，诱发并加重炎症反应，如导致单核细胞和巨噬细胞释放TNF-α增加，以及刺激淋巴细胞增殖和活化[18]。乙醇还可通过调节芳烃受体和硫氧还蛋白互作蛋白以活化核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NOD-like receptor protein 3，NLRP3)炎症小体并产生IL-1β[19]。动物实验研究表明，长期饮酒可加重小鼠银屑病的严重程度，低浓度的乙醇通过诱导鼠类表皮角质形成细胞过度表达Th17趋化因子CCL20，并上调IL-23/IL-17炎性反应轴，从而加剧炎症反应[20]。
1.2.3 睡眠不足
睡眠是人体重要的生理活动之一，对于机体神经、内分泌和免疫系统的功能恢复和调整十分重要。研究发现睡眠剥夺可导致急性炎症反应，在人体和小鼠体内均可观察到促炎细胞因子增加，包括TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-17[21]。同时，睡眠不足还可干扰皮肤的屏障功能。Yang等[22]应用类似银屑病的小鼠模型研究异相睡眠剥夺对皮肤炎症的免疫调节作用，结果表明在银屑病早期形成阶段，睡眠剥夺可显著加剧皮肤炎症，可能与树突状细胞迁移及γδT细胞的活化和增殖相关。
1.3 饮食
银屑病患者的膳食调养非常重要。2017年，一份美国银屑病患者的饮食报告显示，银屑病复发、加重最常见的诱因为糖(13.8%)、酒精(13.6%)、番茄(7.4%)、面筋(7.2%)和乳制品(6%)，不常见的诱因为肉类、加工食品、苏打水、面包、啤酒、葡萄酒、鸡蛋和辛辣食物；可能改善银屑病的食物包括膳食补充剂(35.1%)、蔬菜(26.5%)、水果(21.8%)、水(11.2%)和鱼类(9.2%)[23]。饱和脂肪酸、单糖、红肉和酒精可通过激活核苷酸结合结构域、富含亮氨酸的重复序列家族、NLRP3炎症小体、TNF-α/IL-23/IL-17通路、活性氧、前列腺素/白三烯或抑制调节性T细胞而加重银屑病，而n-3多不饱和脂肪酸，维生素D、维生素B12、短链脂肪酸、硒、染料木黄酮、膳食纤维或益生菌可通过抑制上述炎症途径或诱导调节性T细胞改善银屑病[24]。另有研究表明，低热量的生酮饮食可改善银屑病患者的新陈代谢和炎症状态，对银屑病患者有益[25-26]。
1.4 外伤
外伤是银屑病复发的常见诱发因素。外伤后于受伤局部诱发银屑病的现象称为同形反应，由Koebner首先发现，目前发生机制尚不明确，涉及多种信号通路，包括肥大细胞来源的类胰蛋白酶、IL-6、IL-8、IL-17、IL-36γ等炎症介质[27]。另外，角质形成细胞来源的IL-33、Toll样受体-3和NGF也发挥关键作用。Raychaudhuri等[28]研究发现，外伤可引起角质形成细胞合成NGF增加，而NGF通过诱导角质形成细胞增殖、血管生成、T细胞活化，以及黏附分子的表达、皮肤神经的增殖和神经肽的上调，从而诱发或加重银屑病。研究表明，皮肤损伤可诱导角质形成细胞和真皮浆细胞样树突状细胞分别产生干扰素(interferon，IFN)-β和IFN-α，促进树突状细胞成熟，诱导T细胞增殖，导致炎症进程进展[29-30]。同形反应的其他机制可能涉及VEGF的过表达、基底上层整联蛋白α2β1的作用、表皮中S100A7和S100A15的过表达、CD4+T细胞相对于CD8+T细胞的优势作用、趋化因子CXCL8和CCL20的增加，以及机械敏感性多囊藻毒素、非典型性趋化因子受体2和离子型N-甲基-D-天冬氨酸受体的下调[27]。
1.5 感染
感染是诱发和加重银屑病的危险因素之一，包括细菌(化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌)、真菌(马拉色菌、白色念珠菌)和病毒(乳头瘤病毒、逆转录病毒、内源性逆转录病毒)。其中最明显的是上呼吸道感染后银屑病的发病和复发，如咽痛、发热后，患者全身可出现点滴状红斑鳞屑性皮损。有证据表明，咽部感染也可引起慢性斑块型银屑病的复发和加重[31]，其机制可能为细菌超抗原活化并刺激T细胞增殖而无需抗原呈递细胞事先进行细胞内处理[32]。
1.6 不规范用药
不恰当的药物治疗可能导致银屑病的复发，如听信偏方、自行减量或停药、维持治疗不够等。银屑病患者的不良治疗预后与其不良的药物依从性密切相关。目前，银屑病局部治疗的药物依从性低于全身治疗[33]。韩国一项调查研究表明，40%的受访者不依从推荐的治疗方案，而真实的不依从率可能更高[34]。影响患者依从性最重要的因素包括对疗效的不满意、用药的不便性和对药物副作用的恐惧。此外，医患沟通及医患关系也影响患者的药物依从性，间接影响治疗效果。Okwundu等[35]纳入12例局部治疗失败的中度银屑病患者开展依从性研究，结果表明银屑病患者的用药依从性提高后治疗效果明显好转，坚持规律用药可改善中度银屑病患者对局部药物的耐药性。可见规律恰当的治疗和良好的患者依从性是预防银屑病复发的基础。银屑病患者的不良用药依从性可通过健康教育干预改善。Wang等[36]研究发现，与对照组相比，接受健康教育的干预组患者用药依从性明显提高，提示对银屑病患者开展健康教育，建立良好的医患关系，对于预防疾病复发具有重要作用。
此外，一些药物也可诱发银屑病或加重其症状使病情迁延不愈、顽固难治，如β受体阻滞剂、锂剂、抗疟药、干扰素、咪喹莫特、血管紧张素转换酶抑制剂、特比萘芬、四环素类抗生素、非甾体抗炎药、钙拮抗剂、二甲双胍、疫苗等[37-38]。
1.7 内分泌代谢因素
1.7.1 性激素
部分女性银屑病患者的病情与妊娠、月经和哺乳有关。大多数女性患者在妊娠期间银屑病症状得到改善，多达70%的患者经历了产后复发[39]。研究表明，高水平的雌激素与银屑病的改善相关，而孕酮水平与银屑病的改变可能无关[40]。目前机制尚不十分清楚，雌激素可能通过抑制T细胞免疫反应、减少角质形成细胞细胞因子和趋化因子的产生、恢复氧化还原的平衡，以及增强皮肤屏障功能以改善银屑病[41]。
1.7.2 代谢性疾病
银屑病与肥胖、糖尿病、动脉粥样硬化等代谢性疾病存在共同的遗传易感性和炎症信号通路。目前研究已证实糖尿病与银屑病存在多个共同的遗传易感基因，如CDKAL1、PSORS2-4、PTPN22、ST6GAL1和JAZF1[42]，肥胖与银屑病也存在共同的遗传易感基因，如HLA-Cw6[43]。炎症介质对血管生成、胰岛素信号转导、脂肪生成、脂质代谢和免疫细胞运输等多种过程有多效性的影响。同时，肥胖、糖尿病和动脉粥样硬化等条件下产生的炎症分子和激素可能通过促进炎症状态增加银屑病的严重程度及复发风险。研究表明，肥胖是银屑病病程进展和复发的重要诱因[44-45]，减肥干预和体育锻炼可缓解银屑病的严重程度并减少其复发[25]。白色脂肪组织中的炎症因子(如TNF、IL-1、IL-6和IL-8)及促炎脂肪细胞因子(瘦素、抵抗素)过度释放，抗炎脂肪细胞因子(脂联素)分泌减少，使肥胖患者体内建立了一种全身性的轻度炎症状态[46]。Kanemaru等[47]应用咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型研究发现，肥胖小鼠皮肤中IL-17A和IL-22的表达水平更高。再生胰岛衍生蛋白3γ(regenerating islet-derived 3γ，Reg 3γ)是银屑病表皮增生过程中的一种关键分子，在肥胖环境和咪喹莫特的协同作用下，小鼠皮肤中IL-17A的下游分子Reg 3γ生成增加，同时皮下脂肪释放出的棕榈酸可增加人永生化角质形成细胞和正常的角质形成细胞中Reg 3A(小鼠Reg 3γ的人类同源物)的表达。银屑病患者皮肤中的组织常驻记忆T细胞(tissue-resident memory T cell，TRM)需摄取代谢外源脂肪酸以维持其长期存活[48]，因此肥胖患者体内游离脂肪酸增加，可能更利于银屑病的复发。噻唑烷二酮类口服降糖药为过氧化物酶增殖物活化受体-γ(peroxisome proli-ferators-activated receptor-γ，PPAR-γ)的配体，其治疗银屑病取得了满意疗效，在控制患者血糖的同时，银屑病病情也得到明显缓解[49]。此外，胰高血糖素样肽-1受体激动剂[50]、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂[51]和双胍类药物[52]均有改善银屑病的效果，提示糖尿病和银屑病的发病可能存在共同的病理生理学基础。但目前仍缺乏大型随机对照临床试验证实降糖药对于银屑病治疗的长期效果。
2. 银屑病复发的免疫学基础
银屑病复发的临床特征之一为停药后原有皮损部位优先复发，其提示原有皮损部位可能存在免疫记忆。这种特定部位的特异性免疫记忆反应与TRM相关。TRM是记忆性T细胞的重要亚群，具有在外周组织中长期存活和低迁移的特点。CD8+TRM可分泌IL-17[53]，与银屑病的复发及病程进展相关[54]。在外界诱因(如感染、外伤等)的刺激下，TRM可快速识别抗原并诱导炎症反应，导致银屑病复发。经窄谱中波紫外线、TNF-α或IL-12/IL-23生物抗体有效治疗后的银屑病皮损缓解区域中仍驻留大量TRM细胞[55]。Kurihara等[56]将10例银屑病患者分为1年内开始使用生物制剂或口服磷酸二酯酶4抑制剂或环孢素的高级别治疗组和仅使用局部外用药的非高级别治疗组，结果发现高级别治疗组患者CD8+CD103+ IL-17A+TRM细胞比率更高，表明产生IL-17A的CD8+ CD103+TRM细胞与银屑病的病程进展相关。
CD49a、CD69、CD103对于TRM的长期驻留和免疫功能调节具有重要作用。Bromley等[57]研究表明，T细胞早期活化后CD49a迅速表达，转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)和IL-12可在体外诱导CD8+T细胞表达CD49a。CD49a维持CD8+TRM在皮肤内的长期驻留，调节皮肤CD8+TRM的树突状延伸，并在局部抗原刺激时提高产生IFN-γ的CD8+TRM水平。Fenix等[58]应用咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型研究发现，银屑病的严重程度与CD49a+TRM细胞的数量高度相关，并且临床症状消退后这部分TRM细胞仍在小鼠原有病变部位持续存在，并表达相较于急性期更高水平的颗粒酶B，提示CD49a+TRM细胞对于银屑病的复发具有潜在作用。CD69通过干扰鞘氨醇-1-磷酸受体的功能，延长T细胞在外周的驻留，是免疫记忆形成的关键因素之一[59]。CD103是整联蛋白αEβ7的α链，与角质形成细胞表达的E-钙黏蛋白结合，是最普遍且被广泛接受的TRM标记，可增强细胞间的黏附，是TRM定位所必需的分子。Fukui等[60]研究发现CD103可发挥负调控作用，抑制炎性环境形成，从而抑制银屑病皮损的发展，但具体调节机制还有待进一步研究。深入研究上述分子对于TRM功能的调节机制，也许可为银屑病的复发提供新的治疗途径。
局部清除TRM可能为银屑病治疗的一种新思路。研究发现，在咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型和人源化小鼠模型中，双氢青蒿素可减少CD8+TCM(central memory T cells)和CD8+TRM的比例和数量，同时抑制皮肤中IL-15、IL-17等促炎细胞因子的表达，从而降低银屑病的复发[61]。脂肪酸结合蛋白(fatty acid-binding protein，FABP)4和FABP5对CD8+TRM细胞的长期驻留、存活和免疫功能发挥关键作用，CD8+TRM细胞需摄取代谢外源游离脂肪酸才能在组织中持续存在，并介导免疫反应[48]。依据TRM的这种特性，抑制脂质摄取的药物也许可选择性地清除组织中的TRM细胞，而不影响其他T细胞的功能。
树突状细胞对皮肤记忆T细胞的功能具有重要影响。尽管银屑病患者经治疗后皮肤树突状细胞的水平往往会下降[62-63]，但残存的树突状细胞仍保留产生IL-23和TNF的能力[64]，表明其为银屑病已缓解皮损中局部持续存在的炎性成分之一。目前，树突状细胞在银屑病复发中的作用还有待进一步研究证实。另外，研究发现有炎症记忆功能的炎性小体也可通过IL-lβ和IL-18参与银屑病的复发过程[65]。
3. 小结
影响银屑病复发的因素繁多，精神压力、外界环境、生活方式、外伤、感染、不规范用药等均为影响其复发的相关因素。加强对银屑病患者的健康教育，提高其用药依从性和自我管理能力，使其保持轻松乐观的心态，改变不良的生活方式，尽可能避免上述诱发因素，有助于预防银屑病的复发。目前银屑病复发的免疫学机制复杂，且尚不完全明确，TRM及其产生的IL-17可能在免疫记忆中发挥关键作用，深入了解其分子机制可为研究阻断TRM功能的药物及预防银屑病复发提供更多治疗靶点和思路。
作者贡献：刘晓涵负责文献资料收集、分析及论文撰写；晋红中负责论文构思及审校。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
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