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Quantification of Human Plasma 18-Hydroxycorticosterone by Isotope Dilution Ultra Performance Liquid Chromatography Tandem Mass Spectrometry
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摘要:目的 建立一种同位素稀释超高效液相色谱串联质谱法(isotope dilution ultra performance liquid chromatography tandem mass spectrometry, ID-UPLC-MS/MS)检测血浆18-羟皮质酮(18-Hydroxycorticosterone，18-OHB)的方法。方法 取血浆标本或标准溶液200 μL置于离心管中，然后加入同位素氚标记的18-OHB为内标，用甲醇沉淀血浆蛋白，离心后取上清液，用Prime HLB Elution 96孔SPE板进行萃取，收集洗脱液，在正离子电喷雾离子化的多离子反应监测模式下检测18-OHB。评价该方法的精密度、加标回收率、定量检测下限、线性和基质效应。2019年11月起招募表观健康志愿者，采用ID-UPLC-MS/MS检测其血浆18-OHB水平，并验证梅奥医学实验中心提供的18-OHB参考区间。结果 该方法检测血浆18-OHB的分析时间约为3.0 min，检测低、中、高3个水平18-OHB的重复性变异系数和实验室内不精密度分别为2.2%~3.5%和3.7%~5.0%，平均加标回收率为98.1%~101.7%，定量检测下限为0.01 μg/L，在0.1~10 μg/L范围内线性良好(r＞0.990)，血浆基质效应为86.83%~119.00%。基于本研究建立的ID-UPLC-MS/MS方法，73名表观健康人群血浆18-OHB第2.5、97.5百分位数分别为0.01、0.60 μg/L，其中66%(48/73)血浆18-OHB水平处于梅奥医学实验中心提供的参考范围外。结论 本研究建立了一种ID-UPLC-MS/MS测定血浆18-OHB的方法，该方法检测快速、结果准确可靠，性能满足临床需求。
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关键词:
- 18-羟皮质酮 /
- 超高效液相色谱串联质谱法 /
- 同位素稀释 /
- 原发性醛固酮增多症
Abstract:Objective To establish a method for quantification of 18-Hydroxycorticosterone (18-OHB) in plasma by isotope dilution ultra performance liquid chromatography tandem mass spectrometry (ID-UPLC-MS/MS).Methods This study was a methodology-validation on the evaluation of plasma 18-OHB with LC-MS/MS. Two hundreds microliter(μL) of serum samples or standard solution were mixed with 18-OHB-d4 (internal standard) and treated with methanol solution to precipitate protein and anion-exchange solID-phase extraction(SPE). After SPE, the eluates were detected in the positive electro-spray ionization mode and multiple reaction-monitor mode. The precision, recovery, lower limits of quantification, linearity and the matrix-effect of LC-MS/MS have been evaluated. Since November 2019, healthy participants were recruited continuously to the study to validate the reference intervals of Mayo Clinical Laboratory.Results The analyzing time was 3.0 min. The repeatability coefficient of variation and laboratory imprecision for detecting low, medium and high levels of 18-OHB were 2.2%-3.5% and 3.7%-5.0%, respectively. The average recovery of 18-OHB ranged between 98.1% and 101.7%.The lower limit of quantification was 0.1 μg/L. The matrix of plasma had no significant effect on the measurement of 18-OHB. The 2.5th to 97.5th percentiles of 18-OHB measured by ID-UPLC-MS/MS in apparently healthy population was 0.01 and 0.60 μg/L, The plasma level of 18-OHB is outside the reference range provided by the Mayo Medical Laboratory Center in 66%(48/73) of the population.Conclusions A reliable and specific LC-MS/MS method for evaluating plasma 18-OHB was established in the clinical laboratory. The method was simple, rapid and suitable for the diagnosis and classification of primary aldosteronism. -
老年抑郁焦虑已成为中国常见的精神障碍，发病率高达23.6%[1]。随着人口老龄化，接受手术治疗的老年人越来越多，抑郁症、麻醉及手术间的相互作用可能会引发老年患者术后不良结局，延长住院时间[2]，增加医疗费用[3]，影响患者满意度[4]。
目前尚缺乏简洁有效的抑郁焦虑筛查量表。研究显示，华西心晴指数(Huaxi emotional-distress index，HEI)量表可正确反映患者焦虑抑郁状态，测评时间短[5]，且能预测术后疼痛[6]，但缺少使用HEI量表评估老年患者术后住院时间、住院费用、满意度的相关研究。本文采用HEI量表评估老年患者术前抑郁焦虑情绪，分析术前抑郁焦虑与住院时间、住院费用、患者满意度之间的相关性，为加速老年患者术后康复提供临床依据。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性收集2015年10月至2018年6月四川大学华西医院麻醉科老年患者数据库中的患者临床资料，包括年龄、性别、文化程度、术前HEI分级、美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiolo-gists，ASA)分级、术前简易智力状态评估量表Mini-cog评分(评估术前认知功能)及Katz指数(评估日常生活及活动能力)等。同时收集患者术后住院时间、住院费用以及术后24 h、7 d、30 d的满意度。
纳入标准：(1)年龄≥65岁；(2)择期手术；(3)行普外科(肝胆胰外科、胃肠外科、血管外科、骨科、泌尿外科)手术
排除标准：(1)四川大学华西医院电子病历系统或纸质病历中无术前HEI量表资料者；(2)术后未完成30 d随访而中途退出者。
本研究经四川大学华西医院伦理委员会审查批准(审批号：2018年审499号)。
1.2 华西心晴指数
HEI量表[7]由四川大学华西医院心理卫生中心制定，包括11项评估标准(表 1)。第1~9项根据发生频率设定为“完全没有”、“偶尔”、“一部分时间”、“大部分时间”、“全部时间”5个等级。第10、11项用于分析有不良情绪患者的情绪障碍原因及对生活的影响程度。
表 1 华西心晴指数量表[7]评估项目 评估标准 完全没有
（0分）偶尔
（1分）一部分时间
（2分）大部分时间
（3分）全部时间
（4分）1.您有多少时候情绪低落到无论怎样都无法开心？ 2.您有多少时候会感到对什么事情都没有兴趣? 3.您有多少时候会感到过于紧张? 4.您有多少时候会感到控制不住地担忧或担心? 5.您有多少时候会感到不安以致难以平静下来? 6.您有多少时候会感到害怕再次突然出现严重恐惧或惊恐感? 7.您有多少时候会感到经常责怪自己? 8.您有多少时候会感到没有希望? 9.您有多少时候会感到活着没意思? 10.您的不良情绪对您生活的影响有多大? 11.导致您出现各种上述情绪的原因是什么？ 总分 HEI评分标准[7]：前9项分别赋予0~4分，总分36分。所有患者必须评估1~9项，若前9项总分＞8分则继续评估第10、11项，否则评估结束。HEI分级标准如下：1级，0~8分(无不良情绪)；2级，9~12分(轻度不良情绪)；3级，13~16分(中度不良情绪)；4级，17~36分(重度不良情绪)。其中HEI 1级设为“无不良情绪组”，HEI 2~4级合并为“有不良情绪组”。
1.3 统计学处理
数据处理与统计分析采用SPSS 24.0统计软件。呈正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，非正态分布则采用中位数(四分位数)表示，计数资料采用频数(百分数)表示。自变量为二分类变量者，计量资料和有序多分类资料采用秩和检验进行比较，计数资料采用卡方检验进行比较。采用多重线性回归调整年龄、性别、ASA分级、文化程度、是否为恶性肿瘤、Mini-cog评分、Katz指数等混杂因素，分析不同HEI分级之间住院时间、住院费用及患者满意度的统计学差异及其与HEI分级的相关性。P＜0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般临床资料及HEI分级比较
2015年10月至2018年6月，四川大学华西医院麻醉科老年患者数据库中共有1469例患者，根据纳入和排除标准，排除904例，包括非普外科手术15例、无HEI量表885例、未完成随访4例，最终565例患者纳入本研究。
入选患者中男性371例(65.6%，371/565)，女性194例(34.4%，194/565)；中位年龄71(69，74)岁，65~69岁236例(41.8%，236/ 565)，70~ 79岁287例(50.8%，287/565)，≥80岁42例(7.4%，42/565)。HEI 1级540例(95.6%，540/565)，2级14例(2.5%，14/565)，3级7例(1.2%，7/565)，4级4例(0.7%，4/565)。患者性别、年龄、文化程度、ASA分级、是否为恶性肿瘤、手术科室、Mini-cog评分等指标在不同HEI分级、有/无不良情绪组间差异均无统计学意义(P均＞0.05)。不同HEI分级间Katz指数差异有统计学意义(P＜0.05)，而有/无不良情绪组间Katz指数差异并无统计学意义(P＞0.05)(表 2，3)。
表 2 565例老年手术患者一般临床资料及不同华西心晴指数分级比较指标 总体 华西心情指数分级 1级(n=540) 2级(n=14) 3级(n=7) 4级(n=4) P值 年龄[M(P25, P75), 岁] 71(69, 74) 71(68, 74) 71.5(69, 76) 71(66, 76) 71.5(69, 74) 0.850 年龄分层[n(%)] 0.798 65~69岁 236(41.8) 228(42.2) 4(28.6) 3(42.9) 1(25.0) 70~79岁 287(50.8) 272(50.4) 9(64.3) 3(42.9) 3(75.0) ≥80岁 42(7.4) 40(7.4) 1(7.1) 1(14.2) 0(0) 女性[n(%)] 194(34.3) 182(33.7) 6(42.9) 4(57.1) 2(50.0) 0.459 高中及以上文化程度[n(%)] 162(28.7) 154(28.5) 4(28.6) 3(42.9) 1(25.0) 0.868 Mini-cog评分[M(P25, P75)] 3.0(2.0, 4.0) 3.0(2.0, 4.0) 2.5(2.0, 3.5) 3.0(2.0, 3.0) 2.5(2.0, 3.7) 0.738 Mini-cog评分分级[n(%)] 0.588 ＜3分 200(35.4) 188(34.8) 7(50.0) 3(42.9) 2(50.0) ≥3分 365(64.6) 352(65.2) 7(50.0) 4(57.1) 2(50.0) Katz指数分级[n(%)] 0.037 ＜6分 4(0.7) 3(0.6) 1(7.1) 0(0) 0(0) 6分 561(99.3) 537(99.4) 13(92.9) 7(100.0) 4(100.0) 恶性肿瘤[n(%)] 527(93.3) 504(93.3) 13(92.9) 6(85.7) 4(100.0) 0.818 ASA分级[n(%)] 0.581 1级 2(0.4) 2(0.4) 0(0) 0(0) 0(0) 2级 413(73.1) 393(72.8) 10(71.4) 6(85.7) 4(100.0) 3级 149(26.3) 144(26.6) 4(28.6) 1(14.3) 0(0) 4级 1(0.2) 1(0.2) 0(0) 0(0) 0(0) 手术科室[n(%)] 0.491 肝胆胰外科 226(40.0) 212(39.3) 7(50.0) 5(71.4) 2(50.0) 胃肠外科 289(51.1) 279(51.7) 6(42.9) 2(28.6) 2(50.0) 血管外科 5(0.9) 4(0.7) 1(7.1) 0(0) 0(0) 骨科 6(1.1) 6(1.1) 0(0) 0(0) 0(0) 泌尿外科 39(6.9) 39(7.2) 0(0) 0(0) 0(0) ASA：美国麻醉医师协会 表 3 565例老年手术患者一般临床资料及不良情绪分组比较指标 总体 无不良情绪(n=540) 有不良情绪(n=25) P值 年龄[M(P25, P75), 岁] 71(69, 74) 71(68, 74) 71(69, 75) 0.441 年龄分层[n(%)] 0.348 65~69岁 236(41.8) 228(42.2) 8(32.0) 70~79岁 287(50.8) 272(50.4) 15(60.0) ≥80岁 42(7.4) 40(7.4) 2(8.0) 女性[n(%)] 194(34.3) 182(33.7) 12(48.0) 0.141 高中及以上文化程度 162(28.7) 154(28.5) 8(32.0) 0.707 Mini-cog评分[M(P25, P75)] 3.0(2.0, 4.0) 3.0(2.0, 4.0) 3.0(2.0, 3.0) 0.262 Mini-cog评分分级[n(%)] 0.178 ＜3分 200(35.4) 188(34.8) 12(48.0) ≥3分 365(64.6) 352(65.2) 13(52.0) Katz指数分级[n(%)] 0.431 ＜6分 4(0.7) 3(0.6) 1(4.0) 6分 561(99.3) 537(99.4) 24(96.0) 恶性肿瘤[n(%)] 527(93.3) 504(93.3) 23(92.0) 0.795 ASA分级[n(%)] 0.468 1级 2(0.4) 2(0.4) 0(0) 2级 413(73.1) 393(72.8) 20(80.0) 3级 149(26.3) 144(26.6) 5(20.0) 4级 1(0.2) 1(0.2) 0(0) 手术科室[n(%)] 0.286 肝胆胰外科 226(40.0) 212(39.3) 14(56.0) 胃肠外科 289(51.1) 279(51.7) 10(40.0) 血管外科 5(0.9) 4(0.7) 1(4.0) 骨科 6(1.1) 6(1.1) 0(0) 泌尿外科 39(6.9) 39(7.2) 0(0) ASA:同表 2 2.2 华西心晴指数分级与住院时间相关性
HEI 1~4级患者的住院时间分别为14(11，17)d、12(10，20)d、14(12，54)d和22(17，25)d，调整性别、年龄、文化程度、ASA分级、是否为恶性肿瘤、手术科室、Mini-cog评分、Katz指数等变量后进行多重线性回归，差异具有统计学意义(r=3.370，P=0.000)，HEI每升高1级，住院时间增加3.4 d。
有/无不良情绪患者的住院时间分别为14(12，21) d和14(11，17) d，调整性别、年龄、文化程度、ASA分级、是否恶性肿瘤、手术科室、Mini-cog评分、Katz指数等变量后进行多重线性回归，差异具有统计学意义(r=4.391，P=0.003)，即有不良情绪组较无不良情绪组住院天数增加4.4 d。
2.3 华西心晴指数分级与住院费用相关性
HEI 1~4级患者的住院费用分别为54 879(40 809，69 780)元、64 396(46 808，79 379)元、56 170(44 230，72 721)元和54 659(33 538，74 328)元，调整性别、年龄、文化程度、ASA分级、是否为恶性肿瘤、手术科室、Mini-cog评分、Katz指数等变量后进行多重线性回归，差异无统计学意义(P＞0.05)。
有/无不良情绪组的住院费用分别为61 642(45 241，73 970)元和54 879(40 809，69 780)元，调整性别、年龄、文化程度、ASA分级、是否为恶性肿瘤、Mini-cog评分、Katz指数后进行多重线性回归，差异依然无统计学意义(P＞0.05)，但提示不良情绪组住院费用较无不良情绪组有所增加。
由于住院费用与住院时间相关，进一步分析日均住院费用与HEI的相关性。HEI 1~4级的日均住院费用分别为4086(2755，5729)元、4704(3190，6508)元、4476(846，4681)元和2479(1942，2973)元，调整性别、年龄、文化程度、ASA分级、是否为恶性肿瘤、Mini-cog评分、Katz指数后进行多重线性回归，差异无统计学意义(P＞0.05)。
有/无不良情绪组的日均住院费用分别为4272(2866，5008)元和4086(2755，5729)元，调整年龄、性别、文化程度、ASA分级、是否为恶性肿瘤、Mini-cog评分、Katz指数后进行多重线性回归，差异有统计学意义(r=2886.515，P=0.001)。
2.4 华西心晴指数分级与患者满意度相关性
调整性别、年龄、文化程度、ASA分级、是否为恶性肿瘤、Mini-cog评分、Katz指数后进行多重线性回归，显示HEI分级、有/无不良情绪与术后24 h、30 d患者满意度不相关(P均＞0.05)，但均与术后7 d患者满意度相关(r= -1.914和-4.378，P均＜0.05)，不良情绪组患者术后7 d满意度低于无不良情绪组，HEI每升高1级，患者满意度降低1.9分(表 4)。
表 4 不同华西心晴指数分级的患者满意度M(P25, P75)，分]时间 无不良情绪 有不良情绪 1级 2级 3级 4级 术后24 d 90(90，95) 90(89，90) 90(90，98) 90(90，94) 术后7 d 90(90，98) 90(90，90) 95(90，100) 100(93，100) 术后30 d 100(90，100) 98(88，100) 95(95，100) 93(90，99) 3. 讨论
本研究聚焦老年手术患者术前心理健康问题，采用HEI评估老年患者抑郁焦虑情绪，发现有不良情绪的患者住院时间更长，日均住院费用更高，并随HEI分级的增高而增加。
抑郁焦虑患者对康复治疗的依从性差，术后严重并发症发生率高，导致住院时间延长。研究显示，抑郁焦虑可延长胸外科、肝移植、腰椎、心脏手术患者的住院时间，且随抑郁焦虑程度的加重，住院时间有所延长[8-12]。抑郁焦虑患者对精神问题的就诊以及药物需求导致日均住院费用增加，成为膝关节置换术及乳腺癌患者医疗费用的主要来源[13-14]。建议外科医生术前采用HEI量表对老年患者进行快速评估，筛查出抑郁焦虑患者并进行干预，提高患者生活质量，缩短住院时间[15]，降低医疗负担。
患者满意度调查显示术后7 d的满意度低，HEI分级越高，患者满意度越低，但术后24 h及30 d的满意度并无统计学差异，分析可能由于患者术后第1天的饥饿、疼痛等身体不适感强烈，影响对手术满意度的判断；术后7 d手术带来的不适感基本消退，这时的手术满意度相对客观准确；术后30 d为出院后随访，随着术后并发症、门诊随访排队时间长、就诊体验差、治疗费用负担加重等情况的出现，可能会干扰患者对满意度的基本判断。研究表明，术前抑郁焦虑是关节置换术和腰椎间盘突出症手术治疗患者不满意的重要预测因素[16-18]，术前抑郁或焦虑的老年患者对手术不满意者是无抑郁焦虑者的6倍以上[4]。这与本研究结果基本一致，HEI可较好预测老年患者术后1周的满意度，医生可在术前进行HEI评估以预测术后1周满意度，术前给予科学合理的干预，推动舒适医疗，改善预后，提高患者满意度。
本研究存在一定局限性。首先，本研究为单中心回顾性研究，研究对象仅限于在四川大学华西医院接受手术治疗的老年患者，可能具有一定的人群选择偏移。其次，回顾性研究限制了数据力度，记录的准确性及评估标准可能因人而异，且未对抑郁焦虑症状及是否行抗抑郁焦虑治疗进行追踪和亚组分析。
术前抑郁焦虑可能是影响老年患者住院时间、住院费用及满意度的重要因素，老年患者术前抑郁焦虑等心理健康状况应被纳入术前全面评估。HEI量表可做为老年患者术前常规评估项目，并对筛查出的抑郁焦虑患者在术前予以适当干预，以减少住院时间，降低医疗成本，增加患者满意度，促进术后康复。
作者贡献：尹逸丛负责实验设计、病例招募、数据采集与整理、统计分析、论文撰写；禹松林参与实验设计、数据整理、论文撰写；于佳磊参与实验设计、实验操作；王丹晨、马超超、邹雨桐负责病例招募、数据采集与整理；谢少伟、程倩负责样本采集、实验操作；邱玲参与实验设计、病例招募、数据采集与整理，负责论文修订与审核。利益冲突：无 -
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图 1 18-OHB标准品及血浆样本同位素稀释超高效液相色谱串联质谱法分析图
A1~A4、B1~B4分别为18-OHB标准品(5 μg/L)、血浆样本色谱分析图; A1、B1为总离子对色谱图，A2、B2为定量离子对色谱图，A3、B3为定性离子对色谱图，A4、B4为内标色谱图; 18-OHB: 18-羟皮质酮
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