白细胞介素-6靶向治疗前时代的中国Castleman病诊疗现状

张路, 李剑

张路, 李剑. 白细胞介素-6靶向治疗前时代的中国Castleman病诊疗现状[J]. 协和医学杂志, 2023, 14(5): 911-914. DOI: 10.12290/xhyxzz.2023-0227
引用本文: 张路, 李剑. 白细胞介素-6靶向治疗前时代的中国Castleman病诊疗现状[J]. 协和医学杂志, 2023, 14(5): 911-914. DOI: 10.12290/xhyxzz.2023-0227
ZHANG Lu, LI Jian. Castleman Disease in China: State-of-the-art Technology Before the Era of IL-6 Targeted Therapy[J]. Medical Journal of Peking Union Medical College Hospital, 2023, 14(5): 911-914. DOI: 10.12290/xhyxzz.2023-0227
Citation: ZHANG Lu, LI Jian. Castleman Disease in China: State-of-the-art Technology Before the Era of IL-6 Targeted Therapy[J]. Medical Journal of Peking Union Medical College Hospital, 2023, 14(5): 911-914. DOI: 10.12290/xhyxzz.2023-0227

白细胞介素-6靶向治疗前时代的中国Castleman病诊疗现状

基金项目: 

中央高水平医院临床科研专项 2022-PUMCH-A-021

北京市科技计划课题 Z211100002921016

北京市东城区优秀人才培养经费 2022-dchrcpyzz-69

详细信息
    通讯作者:

    李剑, E-mail: lijian@pumch.cn

  • 中图分类号: R552;R825.5;R730.51

Castleman Disease in China: State-of-the-art Technology Before the Era of IL-6 Targeted Therapy

Funds: 

National High Level Hospital Clinical Research Funding 2022-PUMCH-A-021

Beijing Municipal Commission of Sciences and Technology Z211100002921016

Dongcheng District Outstanding Talent Nurturing Program 2022-dchrcpyzz-69

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  • 摘要: Castleman病是纳入我国《第一批罕见病目录》的罕见血液系统疾病,该病临床异质性强,分为多种亚型。其中,特发性多中心型Castleman病(idiopathic multicentric Castleman disease,iMCD)病情重、预后差,是临床医师面临的重大挑战。白细胞介素(interleukin,IL)-6靶向药物(如司妥昔单抗)是国内外多个指南、共识推荐治疗iMCD的首选药物,2022年7月司妥昔单抗在国内上市,标志着我国针对iMCD的IL-6靶向治疗时代的开启。IL-6靶间治疗已在国内陆续展开,本文阐述过去20年间(IL-6靶向治疗前时代)中国Castleman病的诊疗现状,以及国内研究者在该领域取得的研究成果。
    Abstract: Castleman disease (CD) is a group of rare and heterogenous hematological diseases included in the 'Rare disease catalogue' of China. Among the different clinical subtypes of CD, idiopathic multicentric Castleman disease (iMCD) is characterized by symptomatic inflammatory symptoms with poor prognosis. Interleukin-6 (IL-6) targeted therapy (eg. siltuximab) is now considered as the most important treatment option according to international and domestic treatment guidelines and consensus. On July 2022, siltuximab became available in Chinese market, heralding the era of IL-6 targeted therapy in China. Thus, it is a good time point to review the state-of-the-art technology in the field of diagnosis and treatment of CD. We also highlight some of the clinical investigations conducted by Chinese researchers.
  • Castleman病(Castleman disease,CD)是一种具有特征性病理改变和高度临床异质性的血液系统罕见疾病,该病于1956年由美国病理学家Castleman首次报道并因此得名[1]。2018年5月,CD被纳入我国《第一批罕见病目录》。

    淋巴结病理诊断是CD诊断的“金标准”。根据组织病理学特征,其可分为透明血管型CD (hyaline vascular subtype of CD,HV-CD)、浆细胞型CD (plasma cell subtype of CD,PC-CD)及混合型CD[2-5]。此病具有显著的临床异质性,即使同种病理分型的患者,临床表现也存在显著差异。因此,目前国内外指南、共识更加强调CD的临床分型[3-5]。根据临床表现,此病可分为单中心型CD(unicentric Castleman disease,UCD)和多中心型CD(multicen-tric Castleman disease,MCD)。前者仅累及单个淋巴结区域,大多可通过手术治愈,预后较好;后者累及多个淋巴结区域,往往伴有全身炎症症状,病情相对较重。而在MCD中,对于存在人类疱疹病毒(human herpesvirus,HHV)-8感染的病例,根据国际Castleman病协作网(Castleman Disease Collaborative Network,CDCN)2017年发布的诊断标准[4]以及中国Castleman病协作组(China Castleman Disease Network,CCDN)2021年发布的专家共识[5],被归为“HHV-8阳性MCD”,此类患者常合并人类免疫缺陷病毒感染,治疗方案可考虑基于利妥昔单抗的治疗。对于HHV-8阴性MCD患者,如存在临床症状、高炎症状态和/或脏器损伤,且符合CCDN诊断标准,则被归为特发性多中心型CD(idiopathic multicentric Castleman disease,iMCD)。该亚型病情重,预后差,患者5年生存率仅为51%~77%[5],且是中国MCD中最常见的类型[2],应引起国内临床医师关注。

    值得注意的是,虽然临床分型与病理分型存在一定的相关性,如UCD的病理类型以HV-CD多见,MCD的病理类型以PC-CD及混合型CD多见。但亦存在相当比例的UCD患者(10%~30%)病理类型为PC-CD或混合型CD。同样,也有不少MCD患者(约20%)的病理类型为HV-CD。因此,不能简单地通过患者的病理分型推测其临床分型。由于其他疾病(如病毒感染、结缔组织病、淋巴瘤、POEMS综合征等)可伴发淋巴结“Castleman样”改变[4-5],因此诊断CD时,需首先除外此类潜在相关疾病。

    2018年,CCDN提出了国际上首个基于循证医学证据的iMCD诊治指南,建议白细胞介素(inter-leukin,IL)-6靶向治疗(如司妥昔单抗)作为iMCD的一线治疗选择[3]。2022年,司妥昔单抗在中国上市,标志着国内IL-6靶向治疗时代的开启。值此特殊时间节点,CCDN开展了基于国内40家医疗中心的大型回顾性研究,以描述CD的临床特征、治疗模式和预后特点[2]

    作为罕见病,关于CD的大规模回顾性研究匮乏。此外,2017年iMCD的诊断标准(CDCN诊断标准)才在国际上获得共识[4],既往CD研究入组的患者诊断标准也不尽相同。如多项大规模回顾性研究均将淋巴结具有“Castleman样”改变的POEMS综合征患者纳入,而此类患者在疾病本质上与iMCD患者存在较大差异,纳入后在一定程度上将影响研究结论。CCDN研究人员意识到上述问题,在开展研究的过程中,参考《中国Castleman病诊断与治疗专家共识(2021年版)》[5]进行患者筛选和分类,该共识中iMCD的诊断标准与CDCN发表于2017年的标准保持一致[4]

    CCDN成立于2021年1月,隶属于中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,由来自国内40余家医疗机构、在CD领域具有较丰富诊疗经验的医师组成,旨在提升CD的诊治和研究水平,改善国内CD患者的生存状况,推动CD领域快速进展。2021年7月,CCDN在《中华血液学杂志》发表了《中国Castleman病诊断与治疗专家共识(2021年版)》[5]。2023年3月,CCDN在Lancet Reg Health West Pac发表了过去21年中国CD的回顾性研究[2]

    该研究数据来源于CCDN登记网络,共纳入了中国40家医疗中心过去21年(2000—2021年)诊断的1634例CD患者,初步描述了我国CD在IL-6靶向治疗前时代的疾病分布特点、治疗选择情况和患者预后特点。根据《中国Castleman病诊断与治疗专家共识(2021年版)》分类标准,在1634例患者中,903例为UCD患者,731例为MCD患者(图 1)。而在903例UCD患者中,最常见的受累淋巴结区域为腹腔内/腹膜后(35.7%),其次为颈部(25.7%)、纵隔/肺门(23.1%)。在UCD患者中,5.9%合并副肿瘤天疱疮,3.9%合并闭塞性细支气管炎,而后者是影响UCD患者预后的重要因素。此外,根据国内研究者2021年提出的“伴类似于iMCD样高炎症状态的UCD(UCD with an MCD-like inflammatory state,UCD-MIS)”概念[6],该研究发现17.9%的患者符合UCD-MIS标准。在731例MCD患者中,12例患者被归类为HHV-8阳性MCD,719例被归类为HHV-8阴性MCD。在此719例患者中,580例符合CDCN和CCDN的iMCD诊断标准[4-5];其余139例无全身症状,亦无高炎症表现和脏器损伤,根据CCDN的诊断标准,被归为“无症状性MCD(asymptomatic MCD,aMCD)”[5]。在580例iMCD患者中,7.1%的患者符合iMCD-TAFRO诊断标准,在不符合iMCD-TAFRO诊断标准的539例患者中,97例存在血小板增多、IgG水平升高、病理为浆细胞型或混合型特点,被定义为iMCD-特发性浆细胞性淋巴结病(iMCD-idiopathic plasmacytic lymphadenopathy, iMCD-IPL)亚型。而在具有一线治疗选择信息的iMCD患者中,该研究发现此病的治疗模式近年来存在较大改变:2010年之前,脉冲式强化疗(如CHOP或CHOP样方案)是我国iMCD患者的主流治疗方案;2020年之后,相对缓和的持续治疗策略(如以沙利度胺为基础的方案)已成为我国iMCD患者治疗最常用的方案。这种治疗策略的演变,符合即将到来的IL-6靶向治疗时代的治疗理念:以司妥昔单抗治疗iMCD为例,即是采用缓和且持续的治疗策略。通过生存分析发现,CDCN定义的“重型”iMCD确实是重要的不良预后因素(HR=3.747,95% CI:2.112~6.649,P<0.001)。

    图  1  依托中国Castleman病协作组的国内多中心回顾性研究纳入的CD患者临床分型
    CD:Castleman病;UCD:单中心型Castleman病;MCD:多中心型Castleman病;HHV-8:人类疱疹病毒-8;aMCD:无症状性MCD;iMCD:特发性多中心型Castleman病;iMCD-TAFRD: iMCD-TAFRD综合征;iMCD-NOS:iMCD-非特指型;IPL:特发性浆细胞性淋巴结病

    该研究是目前世界范围内最大规模、采用最新CDCN标准定义iMCD的多中心、回顾性研究,也是IL-6靶向治疗时代来临前,国内最大规模的CD现状研究。该研究不仅充分展现了这一罕见病的流行病学特征、疾病分布情况(根据CCDN标准)、治疗选择和预后特点,且首次对一些特殊且暂未被CDCN分类标准[4]纳入的CD亚型(如UCD-MIS、iMCD-IPL、aMCD)进行了初步描述,为后续针对此类特殊亚型开展更细致的临床研究提供了方向,也为CD诊断和分类共识的更新提供了重要参考。

    近年来,中国学者在CD领域紧跟国际前沿,取得了多项引人瞩目的成果。2018年,北京大学第一医院董玉君教授团队在Ann Hematol发表了利妥昔单抗治疗iMCD的回顾性研究成果[7]。2019年,北京协和医院李剑教授团队在Blood发表了全口服TCP方案(沙利度胺-环磷酰胺-泼尼松)治疗iMCD的前瞻性研究成果[8]。2019年,郑州大学第一附属医院张明智教授团队在Leukemia报道了部分UCD患者存在PDGFRB基因突变[9]。2020年,南昌大学第二附属医院余莉教授团队在Oncologist发表了适合iMCD危险分层的“国际预后指数”模型(iMCD-international prognostic index, iMCD-IPI)[10]。2023年,北京协和医院李剑教授和张伟宏教授团队在CHEST发表了描绘iMCD-非特指型(iMCD-not otherwise specified,iMCD- NOS患者肺部受累表现和演变规律[11]。2023年,北京协和医院李剑教授团队在Blood发表了BCD方案(硼替佐米-环磷酰胺-地塞米松)治疗iMCD的前瞻性研究成果[12]。上述研究成果体现了中国学者在CD领域的关注和持续努力,在这一罕见病研究领域作出了重大贡献。此外,随着CCDN的建立及依托于CCDN的研究工作陆续开展,相信中国学者将在已经到来的IL-6靶向治疗时代,继续在CD领域开展更多有价值的临床科研工作。

    对罕见病患者群体的关注程度,与社会的文明进步程度密切相关。国家“十四五”规划中明确指出,要把保障人民健康放在优先发展的战略位置,为人民提供全方位全生命期的健康服务。作为中国的医务工作者,应努力为包括罕见病群体在内的广大患者服务,积极开展临床科研工作,提升罕见病的诊疗水平。正如Lancet Reg Health West Pac杂志为我国CD多中心研究刊发的专题述评中写到:“所有针对罕见病的研究和倡议都值得被鼓励”[13]

    作者贡献:张路负责文献复习和论文初稿撰写;李剑负责论文审阅及修改。
    利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突
  • 图  1   依托中国Castleman病协作组的国内多中心回顾性研究纳入的CD患者临床分型

    CD:Castleman病;UCD:单中心型Castleman病;MCD:多中心型Castleman病;HHV-8:人类疱疹病毒-8;aMCD:无症状性MCD;iMCD:特发性多中心型Castleman病;iMCD-TAFRD: iMCD-TAFRD综合征;iMCD-NOS:iMCD-非特指型;IPL:特发性浆细胞性淋巴结病

  • [1]

    Castleman B, Iverson L, Menendez VP. Localized mediastinal lymphnode hyperplasia resembling thymoma[J]. Cancer, 1956, 9: 822-830. DOI: 10.1002/1097-0142(195607/08)9:4<822::AID-CNCR2820090430>3.0.CO;2-4

    [2]

    Zhang L, Dong YJ, Peng HL, et al. A national, multicenter, retrospective study of Castleman disease in China implementing CDCN criteria[J]. Lancet Reg Health West Pac, 2023, 34: 100720. DOI: 10.1016/j.lanwpc.2023.100720

    [3]

    van Rhee F, Voorhees P, Dispenzieri A, et al. International, evidence-based consensus treatment guidelines for idiopathic multicentric Castleman disease[J]. Blood, 2018, 132: 2115-2124.

    [4]

    Fajgenbaum DC, Uldrick TS, Bagg A, et al. International, evidence-based consensus diagnostic criteria for HHV-8-negative/idiopathic multicentric Castleman disease[J]. Blood, 2017, 129: 1646-1657. DOI: 10.1182/blood-2016-10-746933

    [5] 中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组, 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会, 中国Castleman病协作组. 中国Castleman病诊断与治疗专家共识(2021年版)[J]. 中华血液学杂志, 2021, 42: 529-534. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZWWK202107001.htm
    [6]

    Zhang MY, Jia MN, Chen J, et al. UCD with MCD-like inflammatory state: surgical excision is highly effective[J]. Blood Adv, 2021, 5: 122-128. DOI: 10.1182/bloodadvances.2020003607

    [7]

    Dong Y, Zhang L, Nong L, et al. Effectiveness of rituximab-containing treatment regimens in idiopathic multicentric Castleman disease[J]. Ann Hematol, 2018, 97: 1641-1647. DOI: 10.1007/s00277-018-3347-0

    [8]

    Zhang L, Zhao AL, Duan MH, et al. Phase 2 study using oral thalidomide-cyclophosphamide-prednisone for idiopathic multicentric Castleman disease[J]. Blood, 2019, 133: 1720-1728. DOI: 10.1182/blood-2018-11-884577

    [9]

    Li Z, Lan X, Li C, et al. Recurrent PDGFRB mutations in unicentric Castleman disease[J]. Leukemia, 2019, 33: 1035-1038. DOI: 10.1038/s41375-018-0323-6

    [10]

    Yu L, Shi M, Cai Q, et al. A Novel Predictive Model for Idiopathic Multicentric Castleman Disease: The International Castleman Disease Consortium Study[J]. Oncologist, 2020, 25: 963-973. DOI: 10.1634/theoncologist.2019-0986

    [11]

    Zhou J, Zhang L, Liu X, et al. Evolution of Pulmonary Involvement in Idiopathic Multicentric Castleman Disease-Not Otherwise Specified: From Nodules to Cysts or Consolidation[J]. Chest, 2023. doi: 10.1016/j.chest.2023.03.022.

    [12]

    Zhao H, Zhang M, Shen K, et al. A phase 2 prospective study of bortezomib, cyclophosphamide, and dexamethasone in newly-diagnosed iMCD patients[J]. Blood, 2023, 141: 2654-2657.

    [13]

    Zhong NN, Liu B, Bu LL. Exploring Castleman disease in China: pre-IL-6 treatment era and advancements in knowledge[J]. Lancet Reg Health West Pac, 2023, 34: 100747. DOI: 10.1016/j.lanwpc.2023.100747

  • 期刊类型引用(5)

    1. 李开楊,李周泉,黄敬,杨梅,赵琦. 2010-2024年中国丙型肝炎临床试验注册情况分析. 中国艾滋病性病. 2025(02): 156-160 . 百度学术
    2. 吴晶,甘磊,白雪霏. 药物经济学在促进临床合理用药中的应用与展望. 中国医院药学杂志. 2025(05): 485-488 . 百度学术
    3. 武纹帆,童艳杰,安军明,雷欢,曹坤,马阿利. 基于“目标试验模拟”框架开展方氏头针治疗卒中后认知功能障碍的真实世界研究探索. 针灸临床杂志. 2025(03): 5-10 . 百度学术
    4. 张强,卢存存,王志飞,谢雁鸣,雷超,陈子佳,乔萌,赵晓晓. 真实世界观察性研究评估(ArRoWS)工具的介绍. 中国中医基础医学杂志. 2024(10): 1691-1696 . 百度学术
    5. 张强,卢存存,赵文霞,刘鸣昊,闫乐,张丽慧,赵晴,李玲,王思颖,贾攀,尚东方,方进华. 系统评价与Meta分析中真实世界研究质量评价工具(QATSM-RWS)的解读与应用. 中国循证医学杂志. 2024(12): 1451-1457 . 百度学术

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出版历程
  • 收稿日期:  2023-05-07
  • 录用日期:  2023-06-25
  • 网络出版日期:  2023-07-12
  • 刊出日期:  2023-09-29

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