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Epidemiology of Clinical Mold Infections in China: A Multicenter Retrospective Study
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摘要:目的 分析我国霉菌感染的流行病学现状。方法 选取2019年1月—2022年6月中国医院侵袭性真菌病监测网中19家参与单位的霉菌感染患者临床资料，采用WHONET软件分析霉菌菌种构成及临床感染情况等流行病学特征。结果 共纳入16 285例霉菌感染患者，其中男性患者占比(62.1%)高于女性患者(37.9%)；以老年患者为主，年龄中位数为60岁，年龄≥61岁患者占比49.3%(8023/16 285)；主要分布科室为内科、ICU及外科；标本类型以下呼吸道标本为主(81.7%)，其次为脓液及分泌物标本(7.8%)；霉菌菌种构成以曲霉属为主(84.8%)，青霉属、镰刀菌属、毛霉目和赛多孢霉占比分别为5.1%、3.0%、1.3%和0.4%；霉菌引起的常见感染性疾病中，下呼吸道感染霉菌以曲霉属为主(88.7%)，其中烟曲霉最为常见(47.8%)；耳部感染霉菌中曲霉属占比高达98.7%，其中土曲霉占比最高(39.7%)；眼部感染霉菌中镰刀菌属占比最高(54.6%)。结论 霉菌引起的下呼吸道、耳部和眼部感染的主要菌种分别为烟曲霉、土曲霉和镰刀菌属，在临床治疗时需注意不同部位霉菌感染的菌种分布差异。Abstract:Objective To study the epidemiology of mold infections in China.Methods Based on the surveillance data of 19 hospitals participating in the China Hospital Invasive Fungal Surveillance Net from Jan 2019 to Jun 2022, the general information of patients and the epidemiological characteristics such as the proportion of different strains and clinical infection were analyzed by WHONET software.Results A total of 16 285 mold infection cases were included in the analysis, of which 49.3% were patients aged 61 and over, with the median age of 60 years old. The proportion of males was significantly higher than that of females (62.1% vs. 37.9%). The patients were mainly from the internal medicine, ICU and surgical wards. Most strains were isolated from lower respiratory tract, accounting for 81.7%, followed by pus and secretions (7.8%). In terms of species distribution, Aspergillus spp. accounted for the highest proportion (84.8%), with Penicillium spp., Fusarium spp., order Mucorales and Sedosporium spp. accounting for 5.1%, 3.0%, 1.3% and 0.4%, respectively. For species distribution among different mold infection, 88.7% of lower respiratory tract mold infections were caused by Aspergillus spp., and Aspergillus fumigatus(47.8%) was the most common species. Otomycosis was mainly caused by Aspergillus spp.(98.7%), of which Aspergillus terreus accounted for 39.7%, and ophthalmomycosis was mainly caused by Fusarium spp.(54.6%).Conclusions By the retrospective analysis of mold isolation from multicenter in China, we found that Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, and Fusarium spp. were the most common species causing pneumonomycosis, otomycosis, and ophthalmomycosis, respectively. Therefore, it is necessary to pay attention to the differences in species distribution among different mold infections in clinical empirical treatment of fungal infections.
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Keywords:
- fungi /
- mold /
- infection /
- epidemiology
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布格呋喃(buagafuran)化学名为(1R, 6S, 9R)6, 10, 10-三甲基-2-丁基-氧杂三环[7.2.1.01, 6]十二-2-烯, 是中国医学科学院药物研究所对沉香呋喃天然化合物进行立体选择性合成和结构改造后筛选出的一个新化合物, 目前正处于早期临床研发阶段, 目标人群为焦虑症患者。
迄今为止, 布格呋喃已先后完成了以健康志愿者为对象的单次给药耐受性试验(剂量范围15~90 mg), 开放性、随机、三交叉(30、60或120 mg)、单次给药的药代动力学、安全性和耐受性试验[1], 以及进食对单次口服布格呋喃(60 mg)生物利用度影响的研究(研究资料尚未发表)。这些研究表明, 单次口服15至120 mg布格呋喃胶囊的安全性和耐受性良好; 布格呋喃口服给药后可迅速被吸收, 总体暴露量和血浆峰浓度(Cmax)水平都随剂量增加而升高, 药物消除率有随剂量缓慢增加的趋势。进食使口服布格呋喃的血浆达峰时间(tmax)延长, Cmax下降, 而浓度-时间曲线下面积(area under the plasma concentration-time curve, AUC)增加。但是, 这些研究均未针对布格呋喃的药理作用进行药效学指标检测, 因此也无法描述该化合物药效与系统暴露间的关系。在动物模型研究中, 布格呋喃的剂量-效应曲线呈倒"U"形[2]。也就是说, 布格呋喃的抗焦虑作用仅在一定暴露水平内存在, 暴露过高或过低都可能导致药物不显效, 而暴露过高还可能带来其他不良作用。所以, 仅掌握布格呋喃的药代动力学特征仍不足以为未来治疗性探索研究阶段的剂量范围选择提供依据, 并且存在因剂量选择不当而研发失败的风险。
为此, 本研究以中国男性和女性健康受试者为对象, 分为60和120 mg两个组, 每组先单次后重复口服布格呋喃胶囊或安慰剂。在给药前后, 除测量布格呋喃及其活性代谢产物的血浆和尿液浓度外, 还多次评估各种中枢神经系统药效学指标, 以描述药代动力学和药效学参数随时间变化的情况, 并探索两者之间的潜在联系。
对象和方法
试验设计及研究对象
本研究的临床试验方案和知情同意书均获得北京协和医院临床药理中心伦理委员会的书面批准。试验为随机、双盲、安慰剂对照、平行组设计。分为两组, 每组纳入14名受试者, 各包括7名男性和7名女性。每个剂量组中, 7名男性和7名女性受试者分别按5:2的比例随机被分配接受60/120 mg布格呋喃和安慰剂给药。
研究对象入选标准为年龄18~45岁、体重指数19~24 kg/m2、体重≥50 kg且签署了书面知情同意的中国志愿者; 经病史、体格检查、生命体征、心电图和安全性实验室检查等被研究者判定为健康; 为非吸烟者, 或在研究前已戒烟超过3个月; 在试验期间无生育计划, 且女性受试者筛选和基线时的妊娠试验结果必须为阴性; 无酒精或药物滥用史, 在给药前4周内未使用过任何处方或非处方药物或者参加过临床试验, 给药前8周内未献血。每组受试者的人口统计学参数见表 1。
表 1 受试者的人口统计学资料
按照试验方案要求, 受试者在研究期间需避免吸烟、饮酒, 避免进食含有黄嘌呤或葡萄柚的各种食物或饮料, 并避免剧烈运动。
研究药物及使用方法
布格呋喃胶囊(每颗相当于布格呋喃15 mg)和外观相同的安慰剂由中国医学科学院药物研究所提供。在研究第1天, 按照事先制定的治疗分配表, 经基线评估确认符合研究入选标准的受试者被随机分配接受布格呋喃或安慰剂治疗。受试者在空腹10 h后口服布格呋喃或安慰剂胶囊60或120 mg, 之后在方案规定的时间点频繁采集血液和尿液的药代动力学样本, 直到给药后48 h。服药后受试者继续保持2 h禁食, 但在给药后的4 h内需至少饮水200 ml。经过48 h的清洗期, 受试者在第3天清晨被采集药代动力学样本后开始连续口服60或120 mg布格呋喃或安慰剂, 每天2次, 间隔12 h, 连续4.5 d。在研究第7天末次服药后, 采集药代动力学样本直至给药后48 h(第9天)。研究第10天, 完成试验结束评价后, 受试者离开研究中心。为确保受试者的安全, 在60 mg组研究完成后, 研究者向伦理委员会报告了安全性评价结果, 经审核批准后才继续进行120 mg组的研究。
药代动力学检测
在研究第1天和第7天给药前和给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、24和48 h, 以及第4~6天首次给药前, 分别采集5 ml静脉血, 置于EDTA3K+抗凝管中, 冰浴。低温离心后将血浆分装至2个试管中, 保存在-30℃下待测。在第1天和第7天给药前和给药后0~2 h、2~5 h、5~12 h、12~24 h和24~48 h分别留取分段尿样, 记录尿样的体积。留取10 ml尿样分装于2个试管中, 保存在-30℃下待测。由北京协和医院临床药理中心Ⅰ期临床研究室的生物分析实验室以液相色谱-质谱/质谱联用技术(liquid chromatography-tandem mass spectrometry, LC-MS/MS)测定人血浆和尿液中的布格呋喃水平[2]。
采用WinNolin 6.1版软件, 以非房室模型分析法进行药代动力学参数分析, 其中, 血浆药代动力学指标包括:零至最后一个可定量时间点AUC(AUC0-t)、零至无限长时间AUC(AUC0-∞)、Cmax、tmax、消除相半衰期(t1/2)、表观分布容积、平均滞留时间和表观清除率; 尿液药代动力学指标包括零至最后一个可定量时间点的累积排泄率(Ae0-t)、肾脏清除率和原形药物在尿液中的排泄分数。
药效学测试
目前尚无公认的适用于在健康人中检测抗焦虑作用的药效学方法。考虑到作用于中枢神经系统的药物往往也会影响到作用靶点之外的神经递质系统或神经回路, 本研究分别选用涵盖不同中枢神经系统解剖区域的神经心理学和神经生理学药效学测试, 包括客观指标测试[选择反应时间(choice reaction time, CRT)、躯体摆动(body sway)、数字广度测试(digit span, DS)]和经过量化的主观指标测试(视觉类比量表, visual analogue scale, VAS)(表 2)。
表 2 中枢神经系统药效学测试
药效学测试分别在研究第1天和第7天给药前(重复2次)和给药后0.5、1、2、3、4、6、10、24 h进行, 与同一时间点的药代动力学采血相伴。在每个时间点(以药代动力学采血时间点计), 药效学测试和药代动力学采血均按以下次序进行:Bond和Lader[2] VAS→CRT→BS→药代动力学采血→Bowdle[3] VAS→Bond和Lader VAS→DS。除BS外, 其余药效学测试均采用电脑编程制作的计算机化检测, 受试者需通过操作鼠标和键盘完成测试。全部受试者都要在首次给药前1 d完成至少3遍药效学测试培训, 以熟练掌握测试程序, 避免在试验过程中出现学习效应。
安全性评估
从受试者签署知情同意书起, 即开始进行不良事件监测和记录, 直至研究结束。同时, 研究者还按照方案中规定的时间点定期检查受试者的生命体征、12导联心电图、安全性实验室指标(包括血常规、尿常规、血生化等)和进行全面的体格检查。根据受试者的具体情况, 研究者还可能随时安排额外的检查, 以明确其医疗情况。
统计学处理
通过描述性统计方法对药代动力学参数、药效学指标和安全性观测结果进行总结, 计量参数采用均数±标准差表示, 计数参数采用频数分析。对药效学结果分别绘制各药效学指标数值随时间变化的曲线图。采用SPSS 16.0统计软件, 以混合效应模型对各药效学参数相对于基线的变化量进行统计分析, 模型中的固定因子为治疗(布格呋喃60、120 mg或安慰剂)和时间, 随机因子为受试者和受试者×时间。
结果
药代动力学
单次口服给药后, 布格呋喃被快速吸收, 在1.5~4 h内达到血浆浓度峰值, 60 mg组和120 mg组的平均Cmax分别是(37.7±18.4)和(95.8±34.8)ng/ml, 平均AUC0-t分别是(108±46)和(336±104)h·ng/ml。60 mg组的平均表观清除率为(581±203)L/h, 平均消除相半衰期为(10.4±7.1)h; 120 mg组的平均表观清除率为(367±122)L/h, 平均消除相半衰期为(19.8±6.5)h。作为布格呋喃的代谢产物之一, AF- 64在血浆中可以测到, 其tmax是给药后2~4 h。在尿中测不到布格呋喃原药, 但是可以测到AF- 63和AF- 64两种代谢产物, 两者的累计代谢率在口服60 mg布格呋喃胶囊后分别相当于给药剂量的0.403%和0.747%, 在口服120 mg布格呋喃时分别相当于给药剂量的0.477%和0.841%。
在每日2次给药4.5 d后, 布格呋喃在连续给药约24 h后达到稳态, 其血浆暴露水平较单次给药后有2~3倍蓄积。60 mg组和120 mg组的稳态平均Cmax分别是(48.5±32.2)和(118.0±20.3)ng/ml, AUC0-t分别是(241±122)和(656±136)h·ng/ml。
药效学
单次和多次口服布格呋喃或安慰剂后, BS、VAS、CRT和DS等药效学测试所得终点指标在两个布格呋喃剂量组和安慰剂组相对于基线的平均总体变化量分别见表 3和表 4。3个给药组间的比较显示, 除VAS清醒度、VAS外在感受和VAS内在感受外, 本研究检测的绝大多数药效学指标在单次和多次给药后与其他给药组间的差异均无统计学意义(P均>0.05)。但是, 这些指标随时间变化的曲线图显示, 上述指标数值在给药后的检测过程中多次出现在基线上下反复大幅度波动的情况, 在受试者个人曲线图中, 此情况更加突出, 这与常见药效学指标的变化规律不符, 提示受试者在回答VAS中的问题时一致性欠佳。
表 3 单次口服60、120mg布格呋喃胶囊或安慰剂后各药效学指标相对基线的总体变化量
表 4 每日2次口服60、120mg布格呋喃胶囊或安慰剂后各药效学指标相对基线的总体变化量
安全性
本研究所选择的20名口服布格呋喃60或120 mg的受试者单次和多次口服布格呋喃60或120 mg均安全且耐受良好。在整个研究治疗期间, 60、120 mg布格呋喃治疗组和安慰剂组分别有7例(70%)、6例(60%)和6例(75%)报告了共19例不良事件。所有不良事件均为轻度, 呈自限性, 或在局部应用治疗药物后好转。按照器官系统分类, 神经系统不良事件包括"头晕"、"困倦"是在布格呋喃组重复出现而安慰剂组没有出现的不良事件类型。
讨论
本研究中, 药效学指标的选择考虑了以下方面因素:(1)动物模型中的阳性对照药物包括地西泮; (2)相关文献显示, 地西泮是快速起效的抗焦虑药, 对BS、VAS等反映镇静效应的药效学指标敏感[4]; (3)镇静效应是地西泮等苯二氮卓类抗焦虑药常见的临床不良反应, 且与此类药物的抗焦虑作用相关[5], 鉴于布格呋喃抗焦虑作用的具体机制目前还不清楚, 本试验旨在初步研究布格呋喃是否存在与苯二氮卓类药物类似的镇静效应。
因时间所限, 本研究开始前未对全部药效学指标做验证试验, 所以不清楚这些药效学指标的精确度、敏感度及其对阳性药物(如苯二氮卓类)反应的情况。在研究过程中, 这些未知因素转化为有可能影响研究结果的关键性问题:例如, 试验时3名受试者及其测试员在同一病房内进行测试, 由于病房内人员较多, 难免影响涉及注意力的神经心理学检测结果; 由于语言差异, 仿照英文版本确定的DS数字串中数字的数目测试对中国受试者偏简单, 带来天花板效应的隐患; 由于研究护士严格执行药代动力学采血时间点, 有些药效学测试甚至在测试中途被人为中断, 严重干扰了药效学测试过程, 可能与部分受试者药效学指标的大幅波动相关。另外, 本研究的样本量是按照药代动力学试验的指南[6]制定的, 并未参考药效学指标的个体间预期差异或统计学把握度计算药效学研究所需的样本量。以上情况都是影响本研究药效学测试结果及其判读的重要因素。
另外, 本研究所采用的药效学指标均与苯二氮卓类的镇静效应相关, 却未必涉及布格呋喃的药理作用。因此, 本研究的阴性结果或许说明布格呋喃没有镇静作用, 但是也可能与样本量不足或者药效学指标欠敏感有关。在这种情况下, 只有设立阳性对照组, 并根据药效学指标对阳性对照药物的敏感性设计样本量, 才能得到相对可靠的研究结论。
作者贡献：张丽负责研究方案设计、数据分析及论文撰写；康梅、陈中举、曹存巍、马玲、朱敏、金炎、夏云、褚云卓、刘文恩、郭大文、黄颖、段金菊、王俊瑞、徐雪松、马筱玲、李彬、廖康和朱鹏飞负责实验操作和数据采集；王瑶、徐英春和明亮负责数据审核及论文审校。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
表 1 16 285例霉菌感染患者一般临床资料[n(%)]
项目 数值 性别 女性 6176(37.9) 男性 10 109(62.1) 年龄(岁) 0~1 96(0.6) 2~10 186(1.1) 11~20 302(1.9) 21~40 2000(12.3) 41~60 5678(34.9) 61~80 6841(42.0) ≥81 1182(7.3) 科室 内科 8297(50.9) ICU 2817(17.3) 外科 1520(9.3) 五官科 1086(6.7) 急诊科 920(5.6) 皮肤科 462(2.8) 儿科 188(1.2) 其他科室 995(6.2) 
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表 2 16 285株霉菌菌种构成及标本分布[n(%)]
项目 数值 菌种构成 曲霉属 13 806(84.8) 青霉属 831(5.1) 镰刀菌属 493(3.0) 毛霉目 206(1.3) 赛多孢霉 57(0.4) 其他 892(5.5) 标本类型 下呼吸道 13 305(81.7) 脓液及分泌物 1272(7.8) 耳部 300(1.8) 眼部 207(1.3) 组织 221(1.4) 体液 150(1.0) 血液 53(0.3) 其他 777(4.8)
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表 3 曲霉属菌种构成[n(%)]
菌种 数值 烟曲霉 6819(49.4) 黄曲霉 3574(25.9) 黑曲霉 1645(11.9) 土曲霉 547(4.0) 构巢曲霉 160(1.1) 杂色曲霉 121(0.9) 棒曲霉 7(0.1) 灰绿曲霉 7(0.1) 其他曲霉属 926(6.6) 总计 13 806(100)
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表 4 毛霉目种属构成[n(%)]
种属 数值 毛霉属 96(46.6) 根霉属 68(33.0) 根毛霉属 20(9.7) 横梗霉属 16(7.8) 小克银汉霉属 6(2.9) 总计 206(100)
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