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The Regulation of Bone Morphogenetic Protein Signaling in Endothelial Physiology and Pulmonary Hypertension
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摘要: 骨形态形成蛋白(bone morphogenetic protein, BMP)家族成员除在胚胎发育早期的中胚层形成过程中发挥作用外，其在血管功能紊乱过程中亦发挥重要作用，如参与调控内皮细胞成管、迁移和氧化应激效应等。BMP信号通路的异常与多种心肺血管疾病的发生、发展相关，如肺动脉高压、遗传性出血性毛细血管扩张症和动脉粥样硬化。本文主要阐述BMP信号通路在不同内皮细胞中的功能，以及BMP9和BMP10在肺动脉高压相关病理过程中的调控机制。Abstract: Family members of bone morphogenetic protein(BMP) play an important role in mesoderm formation during embryonic development. They are also involved in angiogenesis, migration, and oxidative stress responses. The abnormal BMP signaling pathway results in a variety of cardiopulmonary vascular diseases, such as pulmonary hypertension, hereditary hemorrhagic telangiectasia, and atherosclerosis. This review focused on the different functions of BMP signaling in several types of endothelial cells, and the differential regulation mechanism by BMP9/10 for the occurrence of pulmonary hypertension.
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适度有效的运动是青少年主动健康的重要组成部分，不仅有益于身心发育和慢病防治，也有助于其骨骼的发育。一方面，运动可增加青少年峰值骨量、骨矿物质含量和骨矿物质密度，增强骨骼强度、促进肌肉量的增长[1-2]。另一方面，运动可增加对长骨骨端骺板的刺激，并对青少年身高的增长具有促进作用[3]。多项研究推荐，青少年每天应进行至少1 h中等以上强度的体育运动[4]，包括悬垂与伸展、阻力与负重、跳跃、有氧运动，但对于不同发育状况和身体状态的青少年，同样的运动强度和时长对骨发育所产生的影响并不一致[5]；而且由于受学业的影响，青少年体育运动时长和强度的规律性难以保证，或并无精确有效记录。青少年在过去的一段时间内是否进行了足够强度的体育运动？对青少年开出的运动处方是否被有效执行？目前尚缺乏客观性的骨化指标进行评价。
既往研究提出了超声骨骺骨化率(ossification ratio，OR)和超声骨成熟度评分系统的概念，通过测定儿童长骨的OR值(即骨化中心长度与骨骺长度的比值)，并计算超声骨成熟度评分以反映青少年骨骼发育情况，经验证该指标与X线片骨龄具有良好一致性[6]。本研究通过对比竞技运动青少年和普通强度运动青少年长骨的超声OR值，分析该指标是否可反映青少年近期运动强度，从而为运动是否达标的判定或监测运动处方执行情况提供依据。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
本研究为横断面调查，采用分层抽样法选取2023年6月就读于山东省某体育学校及普通中学的青少年为研究对象，并按照运动强度将其分为竞技运动组和普通运动组。其中竞技运动组为高运动强度，研究对象均为来源于体育学校的初中生，其近2个月平均每日体育训练时长≥1 h，累计训练时长≥2个月；普通运动组为中等运动强度，研究对象均为来源于普通中学的初中生，其近2个月平均每日体育锻炼时长＜1 h。纳入标准：(1)年龄在11~15岁之间的青少年；(2)无明显影响生长发育的疾病，如严重的心脏疾病。排除标准：(1)检查部位有创伤、感染、关节炎或手、腕、膝发育异常；(2)超声图像质量差、影响结果判读；(3)基本信息资料缺失，如年龄、性别、运动时长、父母身高等。
本研究已通过中国医学科学院北京协和医院伦理审查委员会审批(审批号：1-23PJ1239)，并获得研究对象知情同意。
1.2 超声检查
所有研究对象均进行超声检查、采集9个部位的超声骨成像，包括上肢骨(左侧第3掌指关节、尺骨、桡骨)及下肢骨(左侧股骨正中、股骨内侧、股骨外侧、胫骨正中、胫骨内侧、腓骨)。超声检查仪器为GE logiq E20超声机，上肢骨采用L6-24探头，下肢骨采用L2-9探头。负责超声图像采集的医师共3名，均具有超声检查3年以上经验，且接受1名具有7年以上超声检查和300例以上儿童骨超声检查经验的超声医师的培训。所有超声图像在检查当日由该高年资医师现场审阅，对于不符合标准切面的图像现场进行重新采集。超声阅片医师共2名，均具有超声检查及报告5年以上经验。
1.2.1 超声检查方法
选择标准切面，清晰显示每个长骨的骨骺及骨化中心。(1)上肢骨检查方法：被检查者取平卧位，左臂自然伸直，手背向上，超声探头依次显示以下切面：第3掌骨远端正中矢状切面、尺骨远端冠状切面和桡骨远端冠状切面。(2)下肢骨检查方法：被检查者取俯卧位，左膝自然平放，腘窝向上，超声探头依次显示以下切面：股骨内侧冠状切面、股骨正中矢状切面、股骨外侧冠状切面、胫骨正中矢状切面、胫骨内侧冠状切面和腓骨外侧冠状切面。9个长骨超声标准切面的获取共需约3 min。
1.2.2 OR测量及计算
在目标骨的标准切面上，测量骨骺及骨化中心的最大长径；以骨骺与骨干的连接点至骨骺远端的最大距离为骨骺最大长径(D)；在骨化中心部位画上述测量线的平行线，平行线上骨化中心两端最大距离为骨化中心最大长径(d)。超声OR值为骨化中心长度与骨骺长度的比值，即OR=d/D[6]。超声骨成像标准切面及OR值测量方法见图 1。
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图 1 超声骨成像标准切面及OR值测量方法示意图该图像来源于竞技运动组1名13岁女生。A~I分别为其左侧上肢骨(第3掌指关节、尺骨、桡骨)及左侧下肢骨(股骨正中、股骨内侧、股骨外侧、胫骨正中、胫骨内侧、腓骨)的长骨超声图像，黄色虚线为骨化中心最大长径(d)，蓝色虚线为骨骺最大长径(D)
OR(ossification ratio): 骨骺骨化率Figure 1. Schematic diagram of standard ultrasonic bone imaging section and measurement method of OR valueThe images are sourced from a 13-year-old female participant belonging to the competitive sports group.Figures A to I respectively show the ultrasound images of the long bones in her left upper limbs (3rd metacarpophalangeal joint, ulna, radius) and left lower limbs (mid-femur, medial femur, lateral femur, mid-tibia, medial tibia, fibula).The yellow dashed line represents the maximum longitudinal diameter of the ossification center (d), while the blue dashed line denotes the maximum longitudinal diameter of the epiphysis (D)1.3 样本量估算
采用PASS 2021软件进行样本量估算。根据前期预实验结果，假设竞技运动组和普通运动组之间超声长骨OR值的差值均数为0.03，标准差为0.05，检验水准α=0.05，检验效能为80%，两组样本比例为1.5∶1，经计算竞技运动组最低所需样本为56人，普通运动组为37人。
1.4 统计学处理
采用SPSS 27.0软件进行统计学分析。年龄、身高、体质量指数、超声OR值等符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；运动时长为不符合正态分布的计量资料，以中位数(四分位数)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。2名超声阅片医生对于50名青少年超声OR值判定的一致性检验采用组内相关系数(intraclass correlation coefficient，ICC)，其值＜0.5、0.5~＜0.75、0.75~0.9、＞0.9时，分别表示观察者组间一致性较差、中等、较好、极好。为减少极端数据的影响，将所有青少年9个部位的长骨超声OR值进行倒数变换，采用单因素和多因素Logistic回归分析超声OR值与运动强度的相关性。以P＜0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般临床资料
共入选符合纳入与排除标准的青少年252人，其中竞技运动组154人(男生97人，女生57人)，普通运动组98人(男生52人，女生46人)。竞技运动组主要运动类型为橄榄球、赛艇、手球、网球、羽毛球等竞技类有氧运动，累计已接受竞技运动锻炼时长的中位数为6个月，平均每日运动时长中位数为3.42(2.55, 4.00)h，其中男生的平均每日运动时长中位数为3.29(2.35, 4.00) h，女生为3.71(3.00, 4.00) h；普通运动组主要运动类型为跑步、篮球、跳绳等有氧运动，平均每日运动时长中位数为0.32(0.21, 0.86)h，其中男生的平均每日运动时长中位数为0.50(0.25, 0.86) h，女生为0.29(0.18, 0.75) h。Mann-Whitney U检验显示，两组平均每日运动时长差异具有统计学意义(Z=-14.39，P＜0.001)。两组青少年基本信息见表 1。
表 1 竞技运动组和普通运动组青少年基本信息(x±s)Table 1. Basic information of adolescents in competitive sports group and general sports group(x±s)指标 男生(n=149) 女生(n=103) 竞技运动组(n=97) 普通运动组(n=52) P值 竞技运动组(n=57) 普通运动组(n=46) P值 年龄(岁) 13.40±1.12 13.42±0.72 0.890 13.40±1.13 13.48±0.59 0.667 身高(cm) 173.86±11.58 167.92±7.98 ＜0.001 166.45±7.19 159.97±5.74 ＜0.001 体质量(kg) 64.69±15.58 66.54±21.80 0.590 57.76±10.71 54.74±12.43 0.190 体质量指数(kg/m2) 21.13±3.25 23.28±6.36 0.026 20.70±2.64 21.33±4.32 0.393 父亲身高(cm) 177.48±4.68 172.14±24.99 0.059 175.96±4.69 175.10±4.23 0.357 母亲身高(cm) 163.25±16.82 160.35±23.38 0.408 164.04±3.60 162.47±4.19 0.054 2.2 超声OR值一致性分析
2名超声医师共同对50名青少年的超声图像进行阅片，一致性分析结果显示，其对青少年9个部位长骨超声OR值判读结果的ICC分布于0.853~0.964，总体ICC为0.930，提示观察者组间具有极好的一致性。
2.3 超声OR值比较
对于男生而言，竞技运动组股骨内侧、股骨外侧及腓骨的超声OR值均明显高于普通运动组(P均＜0.05)；对于女生而言，竞技运动组股骨内侧、桡骨的超声OR值均明显高于普通运动组(P均＜0.05)，因此，无论男女，竞技运动组股骨内侧超声OR值均高于普通运动组(P均＜0.05)，见表 2。
表 2 竞技运动组和普通运动组9个部位长骨超声OR值比较(x±s)Table 2. Comparison of ultrasonic OR values of long bones in nine sites between competitive sports group and general sports group(x±s)指标 男生(n=149) 女生(n=103) 竞技运动组(n=97) 普通运动组(n=52) P值 竞技运动组(n=57) 普通运动组(n=46) P值 第3掌指关节 0.79±0.06 0.80±0.05 0.132 0.80±0.07 0.80±0.08 0.892 尺骨 0.72±0.10 0.71±0.08 0.600 0.73±0.09 0.73±0.11 0.806 桡骨 0.79±0.07 0.77±0.06 0.183 0.82±0.08 0.79±0.07 0.029 股骨正中 0.79±0.07 0.77±0.06 0.228 0.82±0.08 0.82±0.09 0.826 股骨内侧 0.87±0.07 0.84±0.04 0.025 0.90±0.06 0.85±0.14 0.027 股骨外侧 0.84±0.07 0.81±0.04 0.001 0.87±0.05 0.89±0.06 0.139 胫骨正中 0.78±0.08 0.79±0.06 0.390 0.78±0.1 0.80±0.11 0.379 胫骨内侧 0.82±0.09 0.80±0.07 0.152 0.84±0.08 0.82±0.11 0.265 腓骨 0.77±0.08 0.74±0.07 0.007 0.77±0.09 0.79±0.09 0.479 OR: 同图 1 2.4 超声OR值与运动强度的相关性分析
将所有青少年9个部位的超声OR值进行倒数变换后作为自变量，运动强度为因变量进行单因素Logistic回归分析，结果显示桡骨超声OR值倒数(OR=0.108, 95% CI：0.013~0.510，P=0.041)和股骨内侧OR值倒数(OR=0.050, 95% CI：0.004~0.405，P=0.026)具有统计学意义。
由于两组青少年的身高也存在统计学差异，故将身高和桡骨超声OR值倒数、股骨内侧OR值倒数共同纳入多因素Logistic回归分析，结果提示股骨内侧超声OR值倒数(OR=0.046, 95% CI：0.012~0.145，P=0.043)与运动强度具有相关性，未发现桡骨超声OR值倒数与运动强度具有显著相关性(OR=0.695, 95% CI：0.064~1.515，P=0.764)。青少年股骨内侧超声OR值倒数每减少0.1，即相当于超声OR值约增加0.05~0.10，高强度运动的可能性增加2.17倍。
3. 讨论
本研究基于252名青少年的临床资料，分析了9个部位长骨超声OR值与运动强度的相关性，结果显示，竞技运动组股骨内侧超声OR值高于普通运动组，多因素Logistic回归调整身高的影响后发现股骨内侧超声OR值倒数与运动强度具有显著相关性(OR=0.046, 95% CI：0.012~0.145，P=0.043)。
主动健康是一种积极的健康管理策略，在青少年中推行主动健康策略可更好地促进其健康发展，并产生良好的社会经济学效益[7]。近年来，多项研究提出了“运动处方”一词，其是指由专业运动技术人员根据个体情况，围绕运动频率、强度、时间、方式、总量、进阶6个要素开出处方，帮助处方对象形成个性化健康促进方案，是青少年主动健康理念的典型体现[8]。
适量的运动是促进青少年发育和主动健康的组成部分，但目前尚缺乏可量化的骨化指标以衡量青少年运动处方执行情况。既往评估青少年骨骼发育的指标主要包括骨密度及X线片骨龄评估，血清学指标如骨碱性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，B-ALP)、胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)[1, 5, 9]，但上述检查/检验方法存在具有放射性或为有创检查的局限性，在正常青少年中作为需多次应用的常规监测手段有一定困难。长骨的超声OR值测定操作简便，单一部位的超声标准切面获取及测量仅需30 s即可完成，且为无创检查，亦无射线暴露风险，在青少年中应用的适配性高[6, 10]。本研究结果显示，2位阅片医师对青少年9个部位长骨超声OR值判读结果的总体ICC为0.930，提示该指标具有较高的观察者间一致性，结果稳定、客观，与既往文献报道相符[7, 10]。组间比较显示，具有高运动强度的竞技运动青少年人群的股骨内侧超声OR值较普通运动青少年明显增高，且多因素Logistic回归分析校正身高的影响后，骨内侧超声OR值倒数与运动强度具有显著相关性(OR=0.046, 95% CI：0.012~0.145，P=0.043)。提示，股骨内侧超声OR值作为一种操作简单、耗时短、安全客观的参数，有望成为青少年生长发育过程中一种无创、有效、便捷的监测指标，对于判断青少年运动量是否达标，或评估开出的运动处方执行情况具有提示意义。
本研究局限性：(1)竞技运动人群的身高较普通运动人群增高，提示股骨内侧超声OR值与身高可能也具有正相关性，但证据尚不充足，这是由于身高相对高的青少年更易被选入体育学校，因而造成研究对象在身高方面的选择偏移。此外，两组性别比例差异明显，这是由于体育学校中男生较多，因而导致抽取的竞技运动组中男生比例偏高。(2)未动态评估超声OR值与运动强度的关系。未来应纳入更多的青少年人群开展队列研究，对本研究结果进行验证；在此基础上细化年龄分层，获取判断各年龄层青少年运动强度是否达标的超声OR值的最佳临界值，以期指导青少年进行科学的运动锻炼。
综上，股骨内侧超声OR值与青少年运动强度具有一定相关性，该指标或可成为判断青少年运动是否达标的一项客观影像学参数。
利益冲突： 无 -
表 1 BMP在不同类型内皮细胞中的作用及机制
BMP配体 Ⅰ型受体 Ⅱ型受体 内皮细胞类型 生理作用 相关机制 文献 BMP2 ALK3(BMPR1A) BMPRⅡ HUVEC 上调迁移、成管能力 - [11] BMP4 ALK6(BMPR1B) ACTRⅡA 小鼠PVEC 上调增殖能力 上调VEGF [30] ACTRⅡB 小鼠视网膜血管内皮细胞 下调成管能力 下调VEGF和基质金属蛋白酶-9 [16] BMP2/4 BAEC 上调增殖、成管能力 上调VEGF [31] BMP9 ALK1 BMPRⅡ HPAEC 上调成管能力 上调内皮素-1 [18] ALK2 BMPRⅡA EC 上调增殖、成管能力 上调VEGFR/Tie2 [17] ACTRⅡB BAEC
HMEC下调增殖、迁移能力
下调增殖、迁移能力-
-[20-21]
[20-21]BMP9/10 小鼠视网膜血管内皮细胞 下调成管能力 - [26, 28] HUVEC 下调成管能力 上调Notch通路 [28-29] BMP：骨形态形成蛋白; ALK：活化素受体样激酶; BMPR：骨形态形成蛋白受体; ACTR：活化素受体; HUVEC：人脐静脉内皮细胞; PVEC：肺血管内皮细胞; BAEC：牛动脉内皮细胞; HPAEC：人肺动脉内皮细胞; EC：内皮细胞; HMEC：人皮肤微血管内皮细胞; VEGF：血管内皮生长因子; VEGFR：血管内皮生长因子受体; Tie2：酪氨酸蛋白激酶2;-：尚不明确 
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