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The Role of Visceral Adipose Tissue in the Pathogenesis, Diagnosis, and Treatment of Crohn's Disease
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摘要: 克罗恩病(Crohn's disease，CD)是一种慢性炎性肉芽肿性疾病，多发于末端回肠和临近结肠，呈节段性分布。CD肠道病变的机制尚不完全明确，与遗传、免疫和环境等多种因素有关。脂肪组织在CD的发病中发挥重要作用，最新研究发现内脏脂肪组织(visceral adipose tissue，VAT)，特别是其肠系膜成分，亦称为爬行脂肪，可通过免疫调节特性影响CD进程。本文主要综述VAT在CD发病、诊断及治疗中的研究进展，以期为临床诊疗提供理论依据。Abstract: Crohn's disease (CD) is a chronic inflammatory granulomatous disease, which usually occurs at the end of the ileum and adjacent colon with segmental distribution. The pathogenesis of CD's intestinal lesions is not completely clear, which is related to multiple factors such as heredity, immunity, and environment. Adipose tissue plays an important role in the pathogenesis of CD. Recently, it has been found that visceral adipose tissue (VAT), especially its mesenteric component, i.e. creeping fat, has an impact on the disease course through its immunomodulatory properties. This paper reviews the research progress of VAT in the pathogenesis, diagnosis, and treatment of CD, in order to provide theoretical basis for clinicians.
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Keywords:
- visceral adipose tissue /
- creeping fat /
- Crohn's disease /
- adipokines
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自2007年5月1日起施行的《处方管理办法》(卫生部令第53号)第十五条规定：医疗机构应根据本机构性质、功能、任务，制定药品处方集[1]。国家卫生部(现国家卫健委)-国家中医药管理局-总后勤部卫生部印发的《医疗机构药事管理规定》(卫医政发〔2011〕11号)“第二章组织机构”中第九条第二款说明药事管理与药物治疗学委员会(组)的职责之一是“制定本机构药品处方集和基本用药供应目录”[2]。可见，医疗机构制定其药品处方集，是药事管理工作实践和水平的具体体现。美国医疗系统药师协会(American Society of Health-system Pharmacists, ASHP)组织编写的《ASHP指南：药物与治疗学委员会和处方集系统》中提到，美国的医院处方集可追溯至20世纪40年代美国军队医院的初级药品目录，在此之后才带动了美国各地医疗机构逐步实施和推广处方集系统[3]。
北京协和医院珍藏的处方集为1927年第三版(图 1)和1942年第五版。美国洛克菲勒文献档案中心资料显示，其馆藏的北京协和医院处方集仅有1927年版和1932年版[4]。本文旨在研读此版处方集，探究近百年前北京协和医院的处方集框架、药品遴选原则、麻醉药管理、药品供应、药事管理与临床用药概况，亦从侧面反映当时的药品类型、应用剂型、生物药的研发与使用等情况。
1. 基本概况
1.1 出版与结构
该处方集共67页，纸面布脊精装，长14.5 cm、宽9.0 cm，是名副其实的口袋书。在扉页上，处方集的副标题为“北京协和医院院内使用的精选药品和制剂目录”，是在The Committee on the Hospital(医院委员会, 亦如时任药房主任的康约翰1925年撰文介绍我院药学工作经验时[5]所称“本校董事会”)指导和监督下编写，由P.U.M.C. Press, Peking China(现中国协和医科大学出版社，北京)出版。
该处方集分为8个部分，包括：(1)前言；(2)中毒救治原则；(3)急性中毒的解毒剂；(4)麻醉药品及其管理规则；(5)缩写；(6)处方集正文；(7)治疗作用分类索引；(8)英文索引。
1.2 目的与用途
在处方集的前言第一段，开宗明义地陈述了编写处方集的目的：一是促进院内合理药物治疗的教学，二是最大限度地匹配医院医疗服务的经济性(图 2)。
前言阐明了北京协和医院当时的药品遴选原则和流程，也扼要介绍了本处方集的用途、意义及北京协和医院处方审核与药品供应管理情况。要义如下：(1)我院药品遴选重在有用和经济：①评判药品是否“有用”的标准源自当时美国医学会药学与化学委员会出版的相关著作，旨在遴选出特定条件下最适合的药品；②减少院内药品的品规数，便于各级医师和医学生掌握和临床应用，降低易混淆的差错风险；③剔除无用的药品、复方药、价格昂贵药品和有相同治疗价值而价格昂贵的专利药品；④基于经济性考虑，选择质量可靠的非专利药品；⑤少量安慰剂性质的药品入选目录；⑥将库存药品的数量和备用的制剂保持在最低水平。(2)依据当时的《英国药典》，在处方集中提供最小剂量和最大剂量，便于处方审核。(3)用药安全保障：处方用量超过最大剂量时，药师需联系开处方者再次签字确认，否则有权拒绝调配和发药。(4)我院另有一份临床试用药品清单(本处方集中未收录)，是由临床科室负责人提出申请，医院委员会讨论审批后纳入。这些具有潜在临床价值的试用药品，待疗效确证后可被转入医院处方集。(5)药房采购仅限本处方集之内的药品，临时特殊需求，需请示医院委员会主席。
在处方集的末尾附有“治疗作用分类索引”和“英文索引”。这种做法，兼顾了规范的拉丁文药名与英文药名的排列顺序差异和不同国籍临床医生们的使用习惯，充分考虑检索便利性和临床用药规范性。
2. 正文体例与收录药品概况
2.1 药品名称采用通用名和拉丁文
处方集正文的药品以其通用名排序，首次出现时均以拉丁文表示，依字母顺序罗列各种药品，表达方式有如下3种(图 3)：(1)成品药：药品的通用名、处方用规范缩写、典籍依据及其英文药名、剂量范围、剂型与规格或浓度。以Acetphenetidinum为例，处方用规范缩写是Acetphen，依据美国药典，英文药名是Phenacetin(非那西丁)，剂量0.3~1 g，片剂，每片0.3 g。(2)制剂：列于药品拉丁文名称主条目之下。每个制剂写明制剂名称与其处方可用的规范缩写，在字母“R”之后写明各个制剂原料名称及加入的体积或重量。以Spiritus Boro-glycerini(硼酸-甘油醑剂)为例，处方用规范缩写是Sp.Bor.Glyc.，我院处方集标准，制剂配方是甘油33.3 mL、2%硼酸溶液33.3 mL，乙醇加至100 mL。(3)同一通用名药品或药用原料，可以有不同的剂型、规格或浓度。例如Acidum Citricum(枸橼酸)有3种剂型：其一是枸橼酸粉，处方用规范缩写是Acid.Cit.，依据美国药典，剂量范围0.3~1 g；其二是Mistura Acida(枸橼酸合剂)，处方用规范缩写是Mist.Acid.，依据B.P.C.(英国副药典)，口服，浓度为0.08%；其三是Syrupus Acidi Citrici(枸橼酸糖浆)，处方用规范缩写是Syr.Acid. Cit.，依据美国药典，浓度为1%。
2.2 收录药品概况
处方集正文有44页，共有成品药及药用原料230种，抗毒素、抗血清和疫苗各4种，制剂54种。(1)药品和药用原料的来源包括：①化学药品：如苯酚、乙醇、乙醚、氧化锌、硫酸锌等；②植物性原料：如薄荷醇、樟脑、淀粉、橄榄油、松节油等；③矿物质原料：如滑石粉、硫磺、升汞、白凡士林、黄凡士林等；④购自美国的动物来源的7种药品：黄体、卵巢浸膏、鱼肝油、脑垂体溶液、甲状腺粉、甲状腺素、甲状旁腺溶液。(2)符合N.N.R(New and Nonofficial Remedies，美国非法定新药集)标准的4种抗血清：抗炭疽血清、抗痢疾血清、抗脑膜炎球菌血清、抗Ⅰ型肺炎球菌血清。(3)4种抗毒素(Antitoxinum)：白喉抗毒素和破伤风抗毒素符合美国药典标准，链球菌丹毒抗毒素和链球菌猩红毒素抗毒素符合N.N.R.标准。(4)4种疫苗:霍乱疫苗、伤寒副伤寒疫苗和天花疫苗为N.N.R.标准，狂犬疫苗符合美国药典标准。(5)文中涉及的剂型，包括溶液剂、糖浆剂、片剂、胶囊、安瓿、散剂、糊剂、软膏、口腔软膏、栓剂、酊剂、醑剂、丸剂、吸入用小丸(pearl for inhalation)等。(6)文中提及的给药途径，包括口服、外用、吸入、静脉注射、肌内注射、皮下注射等。(7)除医用制剂外，还包括牙膏/牙粉、肥皂溶液/醑剂(图 4)等。
2.3 临床用药及其作用类别
该版处方集的“治疗作用分类索引”中，参照Cushny氏药理学教科书，将临床用药分为9类。
2.3.1 皮肤、伤口或可见黏膜用药
局部麻醉药有氯乙烷、盐酸可卡因、薄荷醇和盐酸普鲁卡因等4种；腐蚀剂(Caustics)有硝酸银、三氧化砷(Arseni trioxidum)、碘、苯酚等4种；硼酸、氧化锌、硫酸锌、次碳酸铋等均作为外用收敛剂。肾上腺素(Adrenalini hydrochloridi)、麻黄碱(Ephedrinae)和纤维蛋白原(Fibrinogen)用于局部收缩血管。局部止血使用明矾(Alumen)和氯化亚铁(Ferri Chloridum)。
2.3.2 消化系统用药
催吐剂有盐酸阿扑吗啡(Apomorphinae hydrochloridum)、硫酸铜(Cupri sulphas)、吐根(Ipecacu-anha)、硫酸锌(Zinci slllphas)等4种。通便药物分植物类(Vegetable)和高渗盐(Saline)两类，植物性通便药包括芦荟(Aloes)、鼠李皮(Cascara sagrada)、复方大黄酊剂(Rhei tinctura composita)、蓖麻油(Ricini oleum)、番泻叶(Senna)、巴豆油(Tiglii oleum)等6种。驱虫药包括绵马流浸膏(Aspidiiextractum liquidum)、四氯化碳(Carbonei tetrachlori-dum)、土荆芥油(Chenopodii oleum)、氯化亚汞(Hydrargyri chloridum mite)、山道年(Santoninum)和麝香草酚(Thymol)等。
2.3.3 循环系统用药
毛地黄(Digitalis)、硫酸奎宁丁(Quinidinae sulphas)、毒毛旋花甙(Strophanthin)用于强心，盐酸麻黄碱(Ephedrinae hydrochloridum)、盐酸肾上腺素(Epinephrinae hydrochloride liquor)、麦角流浸膏(Ergotae fluid extractum)和脑垂体溶液用于升压；亚硝酸异戊酯吸入剂(Amylis nitris，pearls for inhalation)、亚硝酸钠(Sodii nitris)和硝酸甘油片(Trinitrini tabellae)用于扩张血管、降低血压。
2.3.4 生殖-泌尿系统用药
碱化尿液用碳酸氢钠(Sodii bicarbonas)和枸橼酸钠(Sodii citras)，酸化尿液用二磷酸钠(Sodii biphosphas)，肾功能测定用药酚红(Phenolsulphonphthaleinum)等(图 5)。
2.3.5 呼吸系统用药
止咳用氯仿(Chloroformum)、磷酸可待因(Codeinae phosphas)、盐酸吗啡(Morphinae hydrochloridum)、阿片(Opium)等；用于止咳的复方甘草合剂，又名棕色合剂，含有甘草流浸膏和一定比例的阿片(图 5)。
2.3.6 中枢神经系统用药
全麻药有乙醚(Aether)、氯仿(Chloroformum)、一氧化氮(Nitrogenii monoxidum)3种；止痛剂有N-乙酰乙氧基苯胺(Acetphenetidinum)、氨基比林(Amidopyrina)、对乙酰水杨酸(Acidum acetylsalicy Jicum)、磷酸可待因(Codeinae phosphat)、盐酸吗啡岛(Forphinae hydrochlloridum)、水杨酸钠(Sodii salicylas)6种；自制6.5%水合氯醛合剂用于诱导睡眠和助眠。
2.3.7 血液系统用药
改善凝血功能的有纤维蛋白原(Fibrinogen)；增加血容量的有氯化钠注射液(Sodii chloridum)，亦称生理盐水，浓度为0.85%，符合当时的美国药典标准。
2.3.8 眼科用药
缩小瞳孔的有硫酸新斯的明(Physostigminae sulphas)和毛果芸香碱(Pilocarpinae nitras)2种；散瞳药有硫酸阿托品(Atropinae sulphat)、盐酸可卡因(Cocainae hydrochloridum)和氢溴酸后马托品(Homatropinae hydrobromidum)3种。
2.3.9 特定疾病用药
脑膜炎用药有抗脑膜炎球菌血清(Serum antimeningococcus)；霍乱用药有霍乱疫苗(Vaccine cholera)；糖尿病用药仅有胰岛素(Insulin)1种；白喉用药有白喉抗毒素(Anti-toxinum diphtheriti-cum)；痛风用药有苯基金鸡钠酸(Cinchophenum)1种；佝偻病用药有乳酸钙(Calcii lactas)和鱼肝油(Morrhuae oleum)两种；手足抽搐用药有甲状旁腺溶液(Parathyroide liquor)等。
3. 特色及其意义
3.1 临床价值为导向的药品遴选原则
市场上不同企业生产的药品及相同药理作用的药品并存。当时的医院管理层力求遴选出疗效确切、质量可靠、价格适宜的非专利药，剔除不合理的复方药和无效药物，促进院内的规范化药物治疗和教学。此种不迷信进口药和专利药的做法，开创了使用优质仿制药的先河。使用非专利药的另一个目的是最大限度地与患者的经济收入水平及我院对部分贫穷患者减免收费的原则相匹配。据医院年报记载，部分贫穷患者在我院可获得免费诊疗。以1924年7月至1925年6月的门诊统计数据显示，日平均门诊患者288人，年门诊量同比增加8%；18.3%的门诊患者获得免费诊疗，17.5%的门诊处方药免费[6]。这符合19世纪西医东渐、以免费施药行医改变民众就医习惯和医疗理念[7]的大趋势，也是我院社会服务部的工作内容与亮点之一[8]。
3.2 突出中毒救治原则及解毒剂
在处方集中，“前言”之后即为“中毒救治原则及解毒剂”，且独立为一节，既醒目，又便于查找和学习，有助于全员知晓，符合当时的医疗特点和需求。就急性中毒救治而言，处方集重点梳理了24类常见中毒物质，包括酸类、碱类、砒霜、乙醇、乌头碱、马钱子碱、苦杏仁、夹竹桃属植物、河豚鱼、蘑菇、鸦片、煤气、断肠草属植物、重金属等，并给出对应的解毒剂，使得急诊救治能够从容有序。
3.3 强调法规意识和麻醉药管理规则
在中毒救治部分之后，阐明了“麻醉药及其管理规则”，强化法规意识和麻醉药临床用药相关培训，要点如下：(1)绝对禁止使用阿片和罂粟籽；(2)仅合格的处方者和药师方可处方和调配阿片类及其衍生物；(3)全院医务人员应配合药剂科守法，不滥用阿扑吗啡、可卡因、吗啡等麻醉药及其制剂。
在当时卫生与医疗水平较低、全球制药研发和生产均较受限的情况下，可用药品少，麻醉药的临床使用范围较广。根据处方集中的“治疗作用分类索引”可见，吗啡、阿片、可待因、阿托品、氯仿、氨水等药品的临床适用证和使用科室较多。以阿片为例，皮肤科用于促排汗，消化科用于止吐，神经科用于治疗多动和震颤，内科用于治疗内出血、咳嗽及镇静催眠。由此可见，使用麻醉药品的科室和病房较多，因此处方集对临床培训与监督的要求较高。
3.4 兼顾医、药、护临床实践规范与合作
作为教学医院，北京协和医院教职员主要从美国和英国招聘而来，其活跃的客座教授制亦吸引了全世界杰出的医学科学家，他们带着科研灵感及西方科学的最新进展，在这里开展短时间的医教研活动[9]。加之北京协和医学院的在校学生和临床实习医生众多，医学背景不同、临床经验差异悬殊等造成了极大的医疗安全隐患。处方集通过麻醉药管理、临床常用缩写一览表、各个药品及制剂在处方中的规范缩写、治疗作用索引和药品索引、推荐剂量范围等，有助于规范医疗实践和临床教学，亦有助于医-护-药之间的共识与配合。
3.5 参考国内外常用的药学典籍，统一使用公制度量衡
在“缩写”一节中，除医嘱中对于药品用法和频次的缩写之外，还可见本处方集所参考和引用的国外药品典籍名称及其版次(表 1)。为统一药品使用中的质量或体积，防范用药安全隐患，在“缩写”中除罗列临床常用的各种缩写之外，还申明“所有处方书写均为公制”，即0.000形式用于表示数量时，如无特定说明，其单位为“克”或“毫升”。
表 1 1927年版处方集参考和引用的国外药品典籍名称及其版次缩写 译文 版次和/或年代 U.S.P. 美国药典 第10版，1926年 B.P. 英国药典 1914年 N.F. 国家处方集(美国) 1926年 B.P.C. 英国副药典 1923年 N.N.R. 非法定新药集，美国芝加哥 1927年 据我院首任药剂科主任John Cameron 1927年撰文所述，英美药典及其国家处方集是我院工作必备的参考书。医院采购的所有药品及原料药均标注符合“美国药典”或“英国药典”等国外药品典籍，其目的之一是佐证这些药品来源可靠、质量有标准、品质有保障[10]。在中国药典缺乏的年代，该处方集提供了质量旁证。
3.6 优化药品单价、库存品种和数量
从医院成本管理的角度看，当时的医院管理层采用限制所需要的药品和制剂品种，用具有相同治疗价值的药品替代非必需的专利药和昂贵药品，并控制最小库存量，最大限度地有效控制了库存物资金额。据1925年的报道，我院药库贮存的药用原料、固体药物、液体药物和注射剂等，均值在5万元左右[5]。
3.7 赋予药师审方权和对超常处方说“不”的权利
处方集的“前言”(图 2)及“麻醉药及其管理规则”中3处提到药房和药师，体现了药剂科在药品采购、供应和临床使用中的独特地位。处方集中列出的剂量范围，既给医生提供了临床用量限制，亦为药师提供了处方审核依据，要求药师在遇到超常规用药的处方时需联系医师复核签字，或有权拒绝调配处方。这在给予药师尊重的同时，构建了临床用药安全的又一道防线。
3.8 反映我院制剂、化学药和天然药物构建了协和特色医疗基础
由图 4可见，我院在购买符合美国药典的软皂原料和65%软皂擦剂之外，院内配制10%肥皂溶液和50%肥皂醑剂，以满足不同部位、不同场合的清洁需求。以氧化锌为例，购入原料符合美国药典，随后依据我院制剂标准，配制成含15%氧化锌的复方氧化锌擦剂、含6%氧化锌的白色乳剂、含25%氧化锌的复方锌乳剂和复方锌-酚乳剂，以及含30%氧化锌的爽身粉；依据美国国家处方集，购买含10%氧化锌的甘油明胶锌辅料，配制含24%氧化锌的拉萨尔锌糊(Lassar's Zinc paste)、含25%氧化锌的软锌膏、含15%氧化锌的硫锌软膏；依据英国药典，配制含15%氧化锌的氧化锌软膏。由此可见，当时的药品质量标准极高，由一种药可衍生出多个制剂、多个规格、多种剂型，为临床用药提供了极大的灵活性和便利性。
当时我院使用的植物来源药品和药用原料达20余种，如芦荟、绵马流浸膏、橙皮酒、颠茄叶、桉叶油、冬青油、精制樟脑、木炭末、土荆芥油等，其品质均符合美国药典标准。这些植物来源药品、矿物来源药品等被纳入医院处方集，体现了当时西方医学的医药研究水平认可这些天然药物的临床价值，为我院临床用药提供了更加宽泛的资源，为我院药品及药用原料逐步本土化打下良好基础。此外，处方集中的白凡士林、液体石蜡、水合氯醛合剂、棕色合剂、含锌软膏、复方水杨酸软膏、硼酸洗液、甘油洗剂等制剂，在如今的药品和制剂目录中依然广泛存在。
3.9 反映我院药品供应与临床用药水平同步于国际医药发展水平
20世纪初，糖尿病的治疗手段有限，患者预后极差。胰岛素作为药品投入临床应用后，以立竿见影的疗效立即获得了临床医学界的认可，并因此获得1923年的诺贝尔医学奖。1923年第2期《中华医学杂志(上海)》曾刊登编者按，专门介绍胰岛素[11]。我院第1例临床应用胰岛素的病例记载是1923年7月[12]。从1927年版处方集看，胰岛素是当时唯一的糖尿病用药，给药途径是皮下注射，给药剂量是5~30 U。此外，处方集还收录了亚硝酸异戊酯吸入剂用于心绞痛急性发作和可卡因中毒的抢救，且已有硝酸甘油片、硫酸奎宁丁、毒毛旋花甙、盐酸肾上腺素等心血管急救药。这说明当时北京协和医院的医疗水平和药品供应同步于国际前沿水平。
当时中国医疗卫生条件极差，瘟疫、传染病、性病和寄生虫病较为常见。1927版处方集中记载用大枫子油(Chaulmoograe oleum)可治疗麻风病；用阿斯凡纳明(Arsphenamina，又名胂凡纳明，606)、新阿斯凡纳明(Neoarsphenamina，又名新胂凡纳明)、Sulpharsphenamina、酒石酸铋钾(Bismuth potassium sodiotartrate)、氯化亚汞、碘化汞、碘化钾、水银等可治疗梅毒；对当时流行的猩红热、天花、回归热、霍乱、斑疹伤寒和黑热病等，我院已有相应的疫苗、抗毒素或抗血清；对蛔虫病已使用绵马流浸膏、四氯化碳、土荆芥油、氯化亚汞、山道年等驱虫药；对结核病已使用结核菌素(Tuberculinum)进行皮试诊断，对肾功能测定已使用酚红；有购自美国的卵巢浸膏、鱼肝油、甲状腺素粉、甲状旁腺溶液等7种动物来源的药品，这对于当时的妇产科和内分泌科的临床用药很有帮助。如此丰富、先进的药品保障，不仅为发挥我院的临床优势作出极好的铺垫和支撑，亦使得我院医疗专家们在全国公共卫生事件研究和临床诊疗中发挥引领作用[13-14]。
4. 小结
通过细致研究现存的我院1927年版处方集，本文还原了近一个世纪前我院注重有效性和经济性的院内用药遴选原则，还原了当时的药品管理、药品供应以及药品质量依据，还原了梅毒、麻风、霍乱、天花、伤寒等传染病诊疗用药及其流行病学特点；间接展现出在全球高血压、糖尿病治疗药物以及全身麻醉、局部麻醉药物均非常有限的情况下，我院已在应用胰岛素治疗糖尿病并通过54种院内制剂和多个药品规格及浓度，弥补市售产品或规格的不足。此处方集印证着北京协和医院延续至今的药事管理理念与合理用药的深厚底蕴[15]，符合全球对医疗机构处方集的共识[16]。
作者贡献：陈博负责收集文献、撰写并修订文章; 阳惠湘负责提出选题思路，修订文章。利益冲突 无 -
表 1 与CD相关的主要脂肪因子及功能
脂肪因子 功能 瘦素 促进TNF-α的产生，与TNF-α协同发挥促炎作用[13]; 调节辅助T细胞极化，通过记忆T细胞促进幼稚T细胞增殖和干扰素-γ的产生[14] 脂联素 具有不同的亚型，表现出不同的生物学效应[15] 抵抗素 由促炎细胞因子(IL-1、IL-6和TNF-α)诱导表达[16]; 通过NF-κB信号通路促进单核细胞表达TNF-α、IL-6和IL-12，发挥促炎活性[17] 趋化素 通过招募和激活抗原呈递细胞在炎症早期发挥作用，连接先天免疫和获得性免疫[18]; 是促进CD炎症反应的重要因子 CD：克罗恩病; TNF-α：肿瘤坏死因子-α; IL：白细胞介素; NF-κB：核因子-κB 
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