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Effects of the Receptor-IgG Fc Fusion Protein of Recombinant Type Ⅱ Human Tumor Necrosis Factor-α on the Levels of Serum Adipokines in Psoriatic Patients: A Prospective Non-randomized Controlled Trial
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摘要:目的 分析注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白对中重度斑块型银屑病患者血清脂联素(adiponectin, APN)、视黄醇结合蛋白4(retinol binding protein 4, RBP4)、瘦素(leptin, LEP)3种脂肪因子水平的影响。方法 选取2016年11月至2018年5月在北京协和医院皮肤科就诊的30例中重度斑块型银屑病患者作为治疗组, 同时选取在本院健康医学部进行体检的25名健康人作为健康对照组。治疗组均给予重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白50 mg皮下注射, 每周1次, 共12次。检测健康对照组及治疗组治疗前(基线)和治疗后12周血清APN、RBP4、LEP的浓度; 分析两组之间以及治疗组治疗前后血清脂肪因子水平是否存在差异, 并采用Spearman相关分析法评估治疗组基线血清APN、RBP4、LEP表达水平与银屑病皮损面积和严重程度指数(psoriasis area and severity index, PASI)之间有无线性相关关系。结果 治疗组基线APN水平[9.73(6.69, 12.37)比(14.25(10.53, 23.28), P＜0.001]、LEP水平[0.42(0.17, 2.60)比3.90(1.38, 7.20), P=0.002]较健康对照组降低, RBP4较健康对照组升高[12.29(10.62, 21.33)比9.13(7.36, 15.78), P=0.024];治疗组治疗后APN水平[11.95(8.12, 15.26)比9.73(6.69, 12.37), P=0.027]、LEP水平[2.84(1.04, 9.34)比0.42(0.17, 2.60), P＜0.001]较治疗前明显升高, 而RBP4水平较治疗前差异无统计学意义(P=0.125);基线APN、RBP4、LEP浓度均与PASI无线性相关关系。结论 脂肪因子可能参与了银屑病的慢性炎症过程, 抗肿瘤坏死因子α治疗可能改善银屑病的炎症状态。
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关键词:
- 银屑病 /
- 脂联素 /
- 视黄醇结合蛋白4 /
- 瘦素 /
- 重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白
Abstract:Objective To analyze the effects of the receptor-IgG Fc fusion protein of recombinant type Ⅱ human tumor necrosis factor-α(TNF-α) on serum levels of adiponectin (APN), retinol binding protein 4(RBP4), and leptin (LEP) in patients with moderate to severe plaque psoriasis.Methods A total of 30patients with moderate to severe plaque psoriasis and 25 healthy volunteers were enrolled in the study. The psoriatic patients were subcutaneously injected with type Ⅱ human TNF-α receptor-IgG Fc fusion protein 50 mg once a week for 12 weeks. The serum levels of APN, RBP4, and LEP were assessed and compared before and after the treatment of 12 weeks, in psoriatic patients, as well as in the controls. Spearman correlation analysis was used to evaluate the linear correlations of baseline serum APN, RBP4, LEP levels with psoriasis area and severity index(PASI) in the treatment group.Results Before the treatment, the levels of APN[9.73(6.69, 12.37) vs. 14.25(10.53, 23.28), P < 0.001] and LEP[0.42(0.17, 2.60) vs. 3.90(1.38, 7.20), P=0.002] were lower, RBP4 was higher[12.29(10.62, 21.33) vs. 9.13(7.36, 15.78), P=0.024] in psoriatic patients than those in normal controls. After the treatment, the levels of APN[11.95(8.12, 15.26)vs. 9.73(6.69, 12.37), P=0.027] and LEP[2.84(1.04, 9.34)vs. 0.42(0.17, 2.60), P < 0.001] in the psoriatic patients were markedly increased, while the level of RBP4 showed no significant change(P=0.125). There was no linear correlation of the levels of APN, RBP4, LEP with PASI in the baseline period.Conclusions APN, RBP4 and LEP are closely related to the chronic inflammatory state of psoriasis. Anti-TNF-α therapy may improve the metabolic state of patients with psoriasis. -
银屑病是一种慢性复发性炎症性皮肤病，发病机制复杂，目前研究认为，银屑病是在基因背景控制下，免疫、内分泌、代谢、环境、情绪等多因素共同作用的结果。越来越多的证据表明，银屑病与代谢性异常(包括肥胖和糖尿病等)之间存在明确相关性，被认为是心肌梗死的独立危险因素，慢性促炎状态可导致无传统心血管危险因素的银屑病患者，尤其是患有中重度银屑病的年轻患者颈动脉内膜中层厚度异常增加[1]。
脂肪因子是一类多效性分子，可参与一系列与自身免疫和炎症疾病发病机制有关的异常代谢过程。近期研究发现，脂联素(adiponectin，APN)、视黄醇结合蛋白4(retinol binding protein 4，RBP4)、瘦素(leptin，LEP)等脂肪因子在慢性炎症性疾病，如银屑病中参与炎症相关信号的调控，在疾病发生发展中可能起到重要作用，这些因子与其他促炎细胞因子共同作用，形成了错综复杂的代谢-神经内分泌-免疫网络。
肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)是经典的银屑病中表达上调的致病促炎细胞因子，是银屑病治疗的重要靶点。TNF-α持续过度分泌与银屑病患者系统性慢性炎症状态密切相关，可能在银屑病患者代谢-神经内分泌-免疫网络中与脂肪因子存在相互作用。本研究重点分析重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白对银屑病患者上述3种脂肪因子水平的影响。
1. 对象与方法
1.1 研究对象及分组
选取2016年11月至2018年5月在北京协和医院皮肤科门诊就诊的30例中重度斑块型银屑病患者，作为治疗组。
纳入标准：(1)年龄18~65岁；(2)中重度斑块型银屑病患者，银屑病病程≥6个月；(3)皮损面积≥体表面积的10%；(4)银屑病皮损面积和严重程度指数(psoriasis area and severity index，PASI)≥12分。
排除标准：(1)诊断为非斑块型银屑病(点滴型、红皮型、脓疱型、关节病型银屑病)；(2)在用药前6个月内接受过TNF拮抗剂等生物制剂治疗；(3)在用药前4周内接受过光疗或银屑病系统治疗(如甲氨蝶呤、阿维A、环孢素、帕夫林、治疗银屑病相关的中药等)及系统皮质类固醇治疗；(4)吸烟、酗酒；(5)糖尿病、高血压、高脂血症；(6)体质量指数(body mass index，BMI)＞30 kg/m2；(7)合并其他系统性疾病。
同时选取25名在本院健康医学部进行体检的健康人作为健康对照组。
本研究经北京协和医院伦理委员会批准(伦理审批号：HS2014061)，所有患者及健康对照者均自愿签署知情同意书。
1.2 治疗方案及观察指标
对治疗组患者进行详细的病史采集和体格检查，以治疗前后的PASI评分评价临床疗效。给予患者重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(上海赛金生物医药有限公司)50 mg皮下注射治疗，每周1次，共12次。空腹抽取健康对照组和治疗组治疗前(基线)及治疗后12周两个时间点各5 ml外周静脉血。血标本于室温静置30 min后于4 ℃冰箱静置30 min，1000×g离心10 min，取上清液-80 ℃冰箱保存。采用夹心法酶联免疫吸附试验(试剂盒购自美国菲尼克斯制药公司)测定血清脂肪因子(APN、RBP4和LEP)水平。比较治疗组治疗前后及基线期与健康对照组血清脂肪因子水平是否存在差异。
PASI评分包括皮损面积以及皮损严重程度两部分，皮损面积包括下肢、躯干、上肢及头颈部4个部位，在体表中的构成比分别为40%、30%、20%和10%，无皮疹记为0分，皮疹面积＜10%记为1分，10%~29%记为2分，30%~49%记为3分，50%~69%记为4分，70%~89%记为5分，90%~100%记为6分；皮损严重程度按鳞屑、浸润、红斑等特点进行评分，无为0分、轻度为1分、中度为2分、重度为3分、极重度为4分，对躯体各部位两部分分值进行计算并累加。
1.3 统计学处理
采用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析。计数资料使用频数(百分比)表示，两组间比较使用卡方检验。符合正态分布的计量资料用均数±标准差表示，不符合正态分布则使用中位数(四分位间距)表示，采用两独立样本秩和检验分析治疗组治疗前与对照组的差异，配对秩和检验分析治疗组治疗前后的差异，相关性采用Spearman分析。以双侧检验P＜0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般资料
两组在年龄、性别、BMI方面的差异无统计学意义(表 1)。治疗组PASI评分平均值为26.09±10.10，总病程平均为(127.67±75.23)个月。
表 1 治疗组与健康对照组一般资料比较组别 性别
(男/女, n)年龄
[M(Q), 岁]BMI
(x±s, kg/m2)治疗组(n=30) 19/11 36(29, 46) 23.87±1.67 健康对照组(n=25) 16/9 36(27, 48) 24.17±2.46 χ2/Z/t值 0.003 6.242 0.54 P值 0.959 0.793 0.592 BMI：体质量指数 2.2 临床疗效评估
治疗组基线PASI为24.4(17.2, 34.7)分，治疗12周后为3.5(2.0, 7.4)分，差异具有统计学意义(Z=-4.721，P＜0.001)。
2.3 脂肪因子比较
治疗组基线APN水平(P＜0.001)、LEP水平(P=0.002)较健康对照组降低，RBP4较健康对照组高(P=0.024)(表 2)。经过12周重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白注射治疗后，治疗组APN水平(P=0.027)、LEP水平(P＜0.001)较治疗前明显升高，而RBP4水平较治疗前差异无统计学意义(P=0.125)(表 3)。
表 2 治疗前治疗组与健康对照组血清脂肪因子水平比较[M(Q)] 组别 APN(μg/ml) RBP4(μg/ml) LEP(ng/ml) 治疗组(n=30) 9.73(6.69, 12.37) 12.29(10.62, 21.33) 0.42(0.17, 2.60) 健康对照组(n=25) 14.25(10.53, 23.28) 9.13(7.36, 15.78) 3.90(1.38, 7.20) Z值 -3.753 -2.265 -3.026 P值 ＜0.001 0.024 0.002 APN：脂联素；RBP4：视黄醇结合蛋白4；LEP：瘦素 表 3 30例中重度银屑病患者治疗前后血清脂肪因子水平比较[M(Q)] 组别 APN(μg/ml) RBP4(μg/ml) LEP(ng/ml) 治疗前 9.73(6.69, 12.37) 12.29(10.62, 21.33) 0.42(0.17, 2.60) 治疗12周后 11.95(8.12, 15.26) 11.81(9.14, 14.88) 2.84(1.04, 9.34) Z值 -2.211 -1.532 -4.227 P值 0.027 0.125 ＜0.001 APN、RBP4、LEP：同表 2 2.4 脂肪因子水平与PASI的相关性分析
Spearman分析结果显示，治疗组基线APN(r=0.125, P=0.512)、RBP4(r=-0.072, P=0.706)和LEP(r=0.230, P=0.222)3种脂肪因子水平与银屑病PASI均无线性相关(图 1)。
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图 1 30例中重度银屑病患者基线期血清APN(A)、RBP4(B)、LEP(C)水平与PASI的相关性APN、RBP4、LEP：同表 2；PASI：银屑病皮损面积和严重程度指数3. 讨论
本研究显示，除外血压、血糖、血脂、肥胖等代谢异常情况，中重度斑块型银屑病患者血清APN、RBP4、LEP水平与银屑病慢性炎症状态密切相关。
银屑病的病因及发病机制尚不完全清楚，目前观点认为，银屑病是一种慢性系统性炎症性疾病。近年来越来越多的证据表明银屑病与代谢性异常(包括肥胖和糖尿病等)之间存在明确的相关性，银屑病被认为是心肌梗死的独立危险因素，尤其在患有中重度银屑病的年轻患者中[2]。TNF-α是银屑病发病机制中一种重要的促炎性细胞因子，可能作用于脂肪细胞的代谢过程，影响脂肪因子的形成及胰岛素抵抗，而APN、LEP等脂肪因子可能通过调控辅助性T细胞(T helper cell, Th) 17和Th1对机体炎症进行调控，从而形成一个调节炎症反应平衡的相互作用网络[3]。
APN主要由白色脂肪组织分泌，通过诱导脂肪酸氧化和葡萄糖摄取以及抑制肌肉和肝脏的糖异生来提高外周胰岛素敏感性，除在代谢过程中具有调节作用外，还具有抗炎活性[4]。APN通过与其受体AdipoR1和AdipoR2结合，能活化磷酸腺苷活化蛋白激酶，P38丝裂原活化蛋白激酶，氨基末端激酶，过氧化物酶体增殖物激活受体α转录因子和核因子-κB等多种信号途径，在不同炎症性疾病过程中具有不同调节作用[5]。
已有研究对银屑病患者APN的表达水平报道不一，大部分研究结果显示银屑病患者APN水平较正常对照组明显下降，与病情严重程度PASI评分呈负相关[6-8]。Kaur等[9]研究结果显示，银屑病患者的血清APN水平与正常人群相比无任何差异，与PASI也无相关性。而最近的一些研究结果显示，银屑病患者血清APN水平较正常人群增加[10-11]。分析以上研究结果存在差异的原因，可能与研究对象选择不同相关，如研究对象纳入合并关节炎症及代谢异常的银屑病患者，受试者全身炎症状态可能导致脂肪因子表达水平存在差异。本研究中，银屑病患者治疗前血清APN水平较健康对照组显著降低，这与大多数研究结果一致，然而基线期APN与PASI评分未见相关性。TNF-α来源于体内多种细胞，如单核巨噬细胞、角质形成细胞、成纤维细胞等，是细胞因子网络中的关键因子，具有多种生物学活性，过量分泌的TNF-α作为炎症介质可介导多系统免疫损伤，可能通过抑制APN启动子活性降低其在脂肪细胞中的表达。APN能诱导单核细胞和巨噬细胞释放抗炎因子白细胞介素(interleukin，IL)-10和IL-1受体拮抗剂，从而抑制IL-6水平，作用于炎症细胞因子网络；APN还能抑制TNF-α的分泌及其生物活性，APN和TNF-α共享核因子-κB信号通路，两者可能在受体水平存在竞争[5]。本研究结果显示，经12周TNF-α阻滞剂治疗后，PASI评分较治疗前显著降低，APN血清表达水平有明显升高，进一步证明了两者可能存在相互作用。故推测银屑病患者TNF-α水平的升高可能是导致其脂肪组织产生APN减少的原因之一，TNF-α拮抗剂不仅在银屑病治疗方面疗效明显，且可能在改善代谢方面也具有重要意义。
RBP4是疏水小分子结合蛋白家族成员，作用于肌肉和肝脏并可影响胰岛素的敏感性。血清RBP4主要由肝脏分泌，其次是脂肪组织。RBP4将视黄醇从肝脏输送至周围组织，并与甲状腺素运载蛋白结合以增加RBP4-视黄醇的稳定性。糖耐量异常、2型糖尿病患者血清RBP4水平升高，与胰岛素敏感性呈负相关[12]。近年来RBP4在银屑病领域逐渐被关注，已有的数项研究发现，银屑病患者血清中RBP4水平与健康对照组相比有差异，但研究结果不一。Romani等[13]报道银屑病患者RBP4水平高于正常对照组，且RBP4水平与基线期PASI呈显著正相关；而Gerdes等[10]报道银屑病患者RBP4水平低于正常对照组；Karadag等[14]认为银屑病患者血清RBP4浓度与对照组的差异无统计学意义，且与PASI不存在相关性。由此可见，RBP4虽与银屑病具有相关性，然而为何种关联目前尚不明确，RBP4可能在银屑病发生发展的多个环节发挥不同作用，甚至同时发挥双向调节功能，促炎与抗炎之间的平衡可能与患者的基因、生活方式、营养状态、机体本身的炎症状态皆有一定关系。目前已有的研究表明RBP4与TNF-α可能存在相互作用，Moraes-Vieira等[15]的研究发现，RBP4水平升高能激活适应性免疫反应，RBP4可通过JNK信号途径直接活化脂肪组织的抗原呈递细胞，诱导巨噬细胞分泌前炎性细胞因子，活化Th1和Th17淋巴细胞，导致TNF-α分泌增加。Erikstrup等[16]研究证明，脂肪组织RBP4 mRNA水平和血浆、骨骼肌组织中TNF-α mRNA水平呈正相关。本研究结果与多数报道相一致，在排除肥胖等代谢性因素后，银屑病患者血清RBP4水平较健康对照组显著升高，但并未发现与疾病严重程度PASI评分有正相关关系；经抗TNF-α治疗后，血清RBP4水平未见明显降低。故推断RBP4可能在银屑病的发病机制中发挥了一定作用，但RBP4和TNF-α可能存在的相互作用有待进一步研究证实。
LEP大部分由脂肪细胞产生，在其他组织如胎盘、卵巢、骨骼肌、胃、肝脏和脑垂体中也有表达，主要通过抑制食物摄入和刺激能量消耗来调节体重，LEP通过将免疫和炎症过程连接到神经内分泌系统而在细胞因子网络中起作用。LEP水平主要取决于体脂含量，但其合成也受炎症介质如TNF-α的调节。不同代谢性疾病的血液中可溶性LEP受体浓度不同，LEP敏感性也不同。LEP和APN似乎在代谢功能上起着对抗作用，已知肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病等均与可溶性LEP受体水平呈负相关[17]。但目前已有研究对银屑病患者体内可溶性LEP受体水平报道不一，一些研究未能显示银屑病患者与健康对照组之间LEP水平的差异[18]，而在其他研究中，LEP水平的增加已被报告，但并非所有数据均已根据患者的营养状况进行调整，一些研究只能看到在合并代谢综合征的重度银屑病患者中有增加[19-22]，推测不同LEP表达水平差异可能与受试者的选择有关。本研究结果显示，银屑病患者治疗前血清LEP水平较健康对照组降低，经重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗12周后LEP水平明显升高，差异具有统计学意义(P=0.002)，未观察到治疗前LEP水平与PASI存在线性相关。LEP水平与脂肪组织质量有关，在临床研究中评估LEP水平时，应根据营养状况控制LEP水平。本研究中，所有受试者均严格除外了高血压、糖尿病、高脂血症，且要求BMI＜30，旨在消除营养状态及代谢性疾病对银屑病患者脂肪因子的影响。目前大多观点认为血清LEP可能通过Th1反应模式影响银屑病的发病，而LEP与银屑病在免疫及病情发展等方面的相关性，尚需进一步研究证实。
本研究尚存在一定局限性：(1)临床上未合并代谢问题的中重度斑块型银屑病病例较难收集，本研究样本量偏小，后续有待进一步扩大样本量；(2)出于尽量提高患者依从性完成阶段性研究的考虑，本研究选取治疗12周作为随访节点，但考虑到抗TNF-α治疗对银屑病患者脂肪因子水平的影响可能与时间因素相关，后续研究将增加随访节点；(3)缺少APN与银屑病炎症环路细胞因子如TNF-α、IL-17a等的相关性分析，拟在后续研究中分组分析不同营养状态、代谢状态的脂肪因子与炎症细胞因子间的关系。
综上，本研究在除外血压、血糖、血脂、肥胖等代谢异常的情况下，进一步证实了APN、RBP4、LEP几种脂肪因子在中重度斑块型银屑病患者与健康对照者间存在显著性差异，与银屑病慢性炎症状态密切相关，但并未发现几种细胞因子血清水平与疾病严重程度PASI评分之间存在线性相关。经过12周的重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗，APN、LEP水平较治疗前有显著变化，推测长期TNF-α阻滞剂治疗可能对银屑病患者的代谢状态有改善作用。
利益冲突 无 -
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图 1 30例中重度银屑病患者基线期血清APN(A)、RBP4(B)、LEP(C)水平与PASI的相关性
APN、RBP4、LEP：同表 2；PASI：银屑病皮损面积和严重程度指数
表 1 治疗组与健康对照组一般资料比较
组别 性别
(男/女, n)年龄
[M(Q), 岁]BMI
(x±s, kg/m2)治疗组(n=30) 19/11 36(29, 46) 23.87±1.67 健康对照组(n=25) 16/9 36(27, 48) 24.17±2.46 χ2/Z/t值 0.003 6.242 0.54 P值 0.959 0.793 0.592 BMI：体质量指数 
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表 2 治疗前治疗组与健康对照组血清脂肪因子水平比较
[M(Q)] 组别 APN(μg/ml) RBP4(μg/ml) LEP(ng/ml) 治疗组(n=30) 9.73(6.69, 12.37) 12.29(10.62, 21.33) 0.42(0.17, 2.60) 健康对照组(n=25) 14.25(10.53, 23.28) 9.13(7.36, 15.78) 3.90(1.38, 7.20) Z值 -3.753 -2.265 -3.026 P值 ＜0.001 0.024 0.002 APN：脂联素；RBP4：视黄醇结合蛋白4；LEP：瘦素
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