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Combined Detection of CK5/6, CK14 and EGFR in Diagnosis of Basal-like Subtype Triple Negative Breast Cancer
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摘要:目的 探讨联合检测CK5/6、CK14和表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)对基底样三阴乳腺癌的诊断价值。方法 北京协和医院2000年1月至2011年12月经组织病理学证实的115例三阴乳腺癌患者, 收集其临床及病理资料。应用免疫组织化学法检测所有石蜡标本中CK5/6, CK14和EGFR的表达, 以此判定是否为基底样三阴乳腺癌。以三者联合检测结果作为金标准, 计算CK5/6, CK14和EGFR单独检测、两两联合检测的敏感性和特异性。进一步分析基底样三阴乳腺癌和非基底样三阴乳腺癌在年龄、肿瘤大小、组织学类型等临床及病理特征方面的差异。结果 115例三阴乳腺癌患者平均患病年龄为(50.7±13.6)岁。免疫组织化学结果显示, 单独检测CK5/6, 基底样三阴乳腺癌阳性率为29.6%(34/115), CK14为21.7%(18/83), EGFR为60.9%(70/115)。CK14, CK5/6和EGFR三者联合检测阳性率为67.8%(78/115)。将三者联合检测的阳性例数作为金标准, 则EGFR与CK5/6联合检测敏感性及特异性分别可达98.7%及100%。基底样三阴乳腺癌与非基底样三阴乳腺癌在组织学类型、分级, 淋巴结转移情况, 死亡率方面差异有统计学意义(P均 < 0.05), 基底样三阴乳腺癌总生存期显著缩短(HR=0.363, 95% CI:0.139~0.947)。结论 CK14、CK5/6和EGFR联合检测能够标识出最多数量的基底样三阴乳腺癌。基底样三阴乳腺癌预后比非基底样三阴乳腺癌预后更差, 病理识别很重要。
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关键词:
- 三阴乳腺癌 /
- 基底样亚型 /
- CK5/6 /
- CK14 /
- 受体, 表皮生长因子
Abstract:Objective To investigate the value of combined detection of CK5/6, CK14 and epidermal growth factor receptor (EGFR) in diagnosing basal-like subtype triple negative breast cancer (TNBC).Methods The clinical and pathological data of 115 patients diagnosed with TNBC were recorded from January 2000 to December 2011. The expression of CK5/6, CK14 and EGFR were detected with immunohistochemical methods using paraffin specimens. Combined detection result of the three markers was used as gold standard, then the sensitivity and specificity of CK5/6, CK14 and EGFR were detected by single marker and two combined assays.The differences between basal-like and non basal-like subtype TNBC in age, tumor size, tumor histological type and other clinicopathological issues were compared.Results The mean age of 115 patients with TNBC was (50.7±13.6) years. Immunhistochemical result showed that single marker positivity was 29.6% (34/115), 21.7% (18/83), and 60.9% (70/115) for CK5/6, CK14, and EGFR, respectively. Combined detection of the three markers, the positive rate was 67.8% (78/115). Taking three markers combination as a golden standard, the sensitivity and specificity of EGFR and CK5/6 combination were 98.7% and 100%. There were significant differences between basal-like and non basal-like subtype TNBC in histological type, tumor grade, lymph node metastasis and mortality(all P < 0.05). Survival analysis showed that the overall survival period of basal-like subtype TNBC was significant shortened(HR=0.363, 95% CI:0.139~0.947).Conclusions Combined detection of CK5/6, CK14 and EGFR could identifiy the largest number of basal-like subtype TNBC. The prognosis of basal-like subtype TNBC is worse than that of non basal-like subtype TNBC, and it is important to identify the subtype.-
Keywords:
- triple-negative breast cancer /
- basal-like subtype /
- CK5/6 /
- CK14 /
- epidermal growth factor receptor
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术后恶心呕吐(postoperative nausea and vomiting，PONV)是围术期常见并发症之一，普通患者的发生率约为30%，而具有高危因素的患者其发生率可达80%[1-2]。患者自控镇痛技术是一种由医护人员根据患者情况，预先设置镇痛药物种类和剂量，再交由患者“自我管理”的疼痛处理技术[3]。其中患者自控静脉镇痛(patient controlled intravenous analgesia，PCIA) 是将镇痛药物通过外周或中心静脉给药，操作简便、并发症少、患者依从性高，因此PCIA在术后疼痛治疗中的应用日益广泛。但目前研究显示，给予阿片类药物的PCIA可使PONV的发生率增加高达50%，从而导致PCIA的早期停用和患者术后疼痛控制不充分，不利于患者术后康复[4]。然而，目前探究PCIA期间发生PONV相关危险因素的临床研究十分有限。因此，本研究旨在分析手术患者接受PCIA期间PONV的发生情况及相关影响因素，以期为临床提供参考。
1. 对象与方法
1.1 研究对象
本研究为回顾性队列研究。研究对象为2023年7月1日—10月31日在北京协和医院接受外科手术且术后接受PCIA的患者。
纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)住院患者。排除标准：(1)术中接受除全身麻醉外的其他麻醉方式；(2)病历资料缺失或无法获得。
根据PCIA期间PONV的发生情况，将患者分为PCIA-PONV组与非PCIA-PONV组；根据PCIA期间术后呕吐(postoperative vomiting，POV)的发生情况，将患者分为PCIA-POV组与非PCIA-POV组。
本研究已通过北京协和医院伦理审查委员会审批(审批号：K-5182)，并豁免患者知情同意。
1.2 围术期管理流程
患者围术期管理流程: (1)术前准备与麻醉访视。择期手术患者术前常规禁食禁饮，麻醉医生于术前1天访视患者，并行麻醉前评估、签署知情同意书；急诊手术患者由麻醉医生术前即时访视。术前患者建立静脉通路，入室后常规监测心率、无创动脉压、血氧饱和度，并给予面罩吸氧。(2)麻醉诱导。使用靶控输注(target-controlled infusion，TCI)模式静脉输注丙泊酚(靶控浓度：4~6 μg/mL)或丙泊酚2 mg/kg静脉缓慢注射+芬太尼(2 μg/kg)或舒芬太尼(0.2 μg/kg)+罗库溴铵(0.6~1.2 mg/kg)。若患者难以耐受术中循环波动，可使用依托咪酯代替丙泊酚行麻醉诱导。(3)麻醉维持。使用丙泊酚全静脉麻醉或七氟醚静吸复合麻醉，以维持脑电双频指数(bispectral index，BIS)处于40~60；术中根据手术及麻醉需要，适时适量追加阿片类药物及肌松药物，同时维持平均动脉压波动范围不超过术前平均动脉压基线值的20%。(4)PCIA与术后随访。术毕连接电子微量泵(CPE-101，250 mL，福尼亚医疗设备有限公司，珠海)行术后镇痛，镇痛泵配方为250 mL生理盐水+150 μg舒芬太尼，电子微量泵参数设置方法为：背景量1.5~3 mL/h，单次给药量3~8 mL/bolus，锁定时间15 min，限量7.5~15 mL/h，高龄或其他特殊情况则根据患者情况进行调整。术后由专人进行镇痛随访，常规于术后每日2次床旁访视，对患者进行疼痛及PONV评估。疼痛程度采用数字评定量表(numerical rating scale，NRS)进行评估，0分表示无疼痛，10分表示难以忍受的疼痛。当疼痛NRS评分≥4分，可给予患者氟比洛芬酯50 mg或曲马多50~100 mg静脉注射，进行补救性治疗。恶心程度同样采用NRS评分进行评估，0分表示无恶心呕吐，10分表示难以忍受最严重的恶心呕吐。当恶心程度NRS评分≥4分或出现呕吐时，给予昂丹司琼4 mg或甲氧氯普胺10 mg静脉注射，进行补救治疗，并根据患者的疼痛情况决定是否减少PCIA背景量。
1.3 数据获取
2023年7月1日，北京协和医院开始正式上线患者术后自控镇痛电子管理系统，患者术后自控镇痛相关信息可从该系统获取，患者其他信息可通过住院患者电子麻醉信息系统获取。
获取资料范围根据PONV管理指南、临床研究结果、临床经验等确定，包括患者年龄、性别、体质量指数(body mass index，BMI)、美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists，ASA)分级、既往史(包括全麻史、吸烟史、饮酒史、高血压史、糖尿病史)；手术种类(择期手术、急诊手术)、手术方式(腹部手术、非腹部手术)、手术时长、术中麻醉维持方式；术中阿片类药物用药情况(收集阿片类镇痛药的种类和剂量，以静脉使用芬太尼为参照，通过不同阿片类药物与静脉使用芬太尼进行等效镇痛剂量换算，瑞芬太尼因主要通过非特异性酯酶水解代谢，停药后代谢快且体内无蓄积而不纳入计算)、术中其他药物使用情况(地塞米松、昂丹司琼、肌松拮抗剂等)；PCIA期间PONV及POV的发生情况、术后疼痛NRS评分、术后胃肠功能恢复情况等。PCIA-PONV定义为患者在接受PCIA期间，出现恶心程度NRS评分≥1分或呕吐；PCIA-POV定义为患者在接受PCIA期间发生呕吐。
1.4 统计学处理
采用SPSS 26.0软件进行统计分析。对患者的一般资料进行统计学描述，正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以频数(百分数)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。根据单因素Logistic回归分析结果，将P＜0.2的变量纳入多因素Logistic回归分析。采用输入法进行多因素Logistic回归分析筛选PCIA-PONV与PONV-POV的危险因素，计算各因素的校正OR值，所有数据检验均为双侧，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 患者基本情况
通过查阅术后自控镇痛电子管理系统，共获取1411例符合纳入标准的患者，其中35例术中接受椎管内麻醉，2例术中接受周围神经阻滞，1例接受监护型麻醉管理，上述38例患者被排除，最终纳入1373例患者。其中，PCIA-PONV组676例，非PCIA-PONV组697例，PCIA-PONV的发生率为49.2%；PCIA-POV组285例，非PCIA-POV组1088例，PCIA-POV的发生率为20.8%。与非PCIA-PONV组相比，PCIA-PONV组的年龄、性别、BMI、吸烟史、饮酒史、高血压史、手术方式、手术时长、术中阿片类药物用量、术中昂丹司琼使用率、术中肌松拮抗剂使用情况差异具有统计学意义(P＜0.05)(表 1)；与非PCIA-POV组相比，PCIA-POV组的年龄、性别、BMI、吸烟史、饮酒史、糖尿病史、手术方式、术中肌松拮抗剂使用情况差异具有统计学意义(P＜0.05)(表 2)。此外，PCIA-PONV组与非PCIA-PONV组、PCIA-POV组与非PCIA-POV组患者在术后第1天的疼痛NRS评分及术后第1天胃肠功能恢复情况差异具有统计学差异(P＜0.05)(表 3、表 4)。
表 1 1373例接受PCIA患者的基线情况(根据PCIA-PONV分组)[n(%)]Table 1. Baseline of 1373 patients receiving PCIA(grouping based on PCIA-PONV) [n(%)]变量 PCIA-PONV
(n=676)非PCIA-PONV
(n=697)P值 年龄(x±s，岁) 51.2±15.1 54.3±15.0 ＜0.001 性别 ＜0.001 男性 132(19.5) 255(36.6) 女性 544(80.5) 442(63.4) BMI(x±s，kg/m2) 23.5±3.6 24.3±3.9 ＜0.001 ASA分级 0.128 Ⅰ~Ⅱ 603(89.2) 603(86.5) ≥Ⅲ 73(10.8) 94(13.5) 吸烟史 0.001 有 35(5.2) 71(10.2) 无 641(94.8) 626(89.8) 饮酒史 0.001 有 22(3.3) 52(7.5) 无 654(96.7) 645(92.5) 高血压史 0.033 有 121(17.9) 157(22.5) 无 555(82.1) 540(77.5) 糖尿病史 0.240 有 52(7.7) 66(9.5) 无 624(92.3) 631(90.5) 全麻史 0.731 有 278(41.1) 293(42.0) 无 398(58.9) 404(58.0) 手术种类 0.267 择期手术 666(98.5) 681(97.7) 急诊手术 10(1.5) 16(2.3) 手术方式 ＜0.001 腹部手术 515(76.2) 417(59.8) 非腹部手术 161(23.8) 280(40.2) 手术时长 0.011 ＜3 h 290(42.9) 347(49.8) ≥3 h 386(57.1) 350(50.2) 术中麻醉维持方式 0.079 全静脉麻醉 150(22.2) 183(26.3) 静吸复合麻醉 526(77.8) 514(73.7) 阿片类药物用量 0.026 ＜400 μg 325(48.1) 377(54.1) ≥400 μg 351(51.9) 520(45.9) 地塞米松 0.711 有 633(93.6) 656(94.1) 无 43(6.4) 41(5.9) 昂丹司琼 0.008 有 456(67.5) 422(60.5) 无 220(32.5) 275(39.5) 肌松拮抗剂 0.014 新斯的明 293(43.3) 335(48.1) 舒更葡糖钠 276(40.8) 228(32.7) 无拮抗 96(14.2) 116(16.6) PCIA(patient controlled intravenous analgesia)：患者自控静脉镇痛；PONV(postoperative nausea and vomiting)：术后恶心呕吐；BMI(body mass index)：体质量指数；ASA(American Society of Anesthesiologists)：美国麻醉医师协会 表 2 1373例接受PCIA患者的基线情况(根据PCIA-POV分组)[n(%)]Table 2. Baseline of 1373 patients receiving PCIA(grouping based on PCIA-POV) [n(%)]变量 PCIA-POV
(n=285)非PCIA-POV
(n=1088)P值 年龄(x±s，岁) 50.6±15.2 53.3±15.1 0.007 性别 ＜0.001 男性 40(14.0) 347(31.9) 女性 245(86.0) 741(68.1) BMI(x±s，kg/m2) 23.4±3.7 24.0±3.7 0.012 ASA分级 0.249 Ⅰ~Ⅱ 256(89.8) 950(87.3) ≥ Ⅲ 29(10.2) 138(12.7) 吸烟史 ＜0.001 有 8(2.8) 98(9.0) 无 277(97.2) 990(91.0) 饮酒史 0.001 有 4(1.4) 70(6.4) 无 281(98.6) 1018(93.6) 高血压史 0.345 有 52(18.2) 226(20.8) 无 233(81.8) 862(79.2) 糖尿病史 0.024 有 15(5.3) 103(9.5) 无 270(94.7) 985(90.5) 全麻史 0.092 有 131(46.0) 440(40.4) 无 154(54.0) 648(59.6) 手术种类 0.495 择期手术 281(98.6) 1066(98.0) 急诊手术 4(1.4) 22(2.0) 手术方式 0.008 腹部手术 212(74.4) 720(66.2) 非腹部手术 73(25.6) 368(33.8) 手术时长 0.614 ＜3 h 136(47.7) 501(46.0) ≥3 h 149(52.3) 587(54.0) 术中麻醉维持方式 0.342 全静脉麻醉 63(22.1) 270(24.8) 静吸复合麻醉 222(77.9) 818(75.2) 阿片类药物用量 0.050 ＜400 μg 131(46.0) 571(52.5) ≥400 μg 154(54.0) 517(47.5) 地塞米松 0.876 有 267(93.7) 1022(93.9) 无 18(6.3) 66(6.1) 昂丹司琼 0.136 有 193(67.5) 685(63.0) 无 92(32.5) 403(37.0) 肌松拮抗剂 0.006 新斯的明 130(45.6) 498(45.8) 舒更葡糖钠 123(43.2) 381(35.0) 无拮抗 27(9.5) 185(17.0) PCIA、BMI、ASA：同表 1；POV(postoperative vomiting)：术后呕吐 表 3 PCIA-PONV与术后疼痛及胃肠道功能的关系[n(%)]Table 3. The relationship between PCIA-PONV and postoperative pain and gastrointestinal function[n(%)]变量 PCIA-PONV
(n=676)非PCIA-PONV
(n=697)P值 术后第1天疼痛NRS评分 ＜0.001 0~3分 269(39.8) 435(62.4) ≥4分 407(60.2) 262(37.6) 术后第1天胃肠功能 ＜0.001 未排气 487(72.0) 348(49.9) 已排气 189(28.0) 349(50.1) PCIA、PONV：同表 1；NRS(numerical rating scale)：数字评定量表 表 4 PCIA-POV与术后疼痛及胃肠道功能的关系[n(%)]Table 4. The relationship between PCIA-POV and postoperative pain and gastrointestinal function[n(%)]2.2 PCIA-PONV危险因素分析
根据单因素分析结果，将年龄、性别、BMI、ASA分级、吸烟史、饮酒史、高血压史、手术方式、手术时长、术中麻醉维持方式、术中阿片类药物用量、术中昂丹司琼使用情况、术中肌松拮抗剂使用情况纳入多因素Logistic回归分析。结果显示，女性(OR=2.134，95% CI：1.590~2.865，P＜0.001)、腹部手术(OR=1.655，95% CI：1.253~2.186，P＜0.001)是手术患者接受PCIA期间发生PONV的危险因素，而年龄增长(OR=0.990，95% CI：0.982~0.998，P=0.019)、BMI增加(OR=0.961，95% CI：0.932~0.991，P=0.012)则是其保护因素，详见表 5和表 6。
表 5 PCIA-PONV单因素Logistic回归分析结果Table 5. PCIA-PONV univariate Logistic regression analysis results变量 OR值 95% CI P值 年龄(连续变量) 0.986 0.980~0.994 ＜0.001 女性(与男性相比) 2.378 1.861~3.037 ＜0.001 BMI(连续变量) 0.942 0.915~0.969 ＜0.001 ASA分级≥Ⅲ(与ASA分级Ⅰ~Ⅱ相比) 0.777 0.561~1.076 0.128 吸烟史(与无吸烟史相比) 0.481 0.316~0.732 ＜0.001 饮酒史(与无饮酒史相比) 0.417 0.251~0.695 ＜0.001 高血压史(与无高血压史相比) 0.750 0.575~0.977 0.033 糖尿病史(与无糖尿病史相比) 0.797 0.545~1.165 0.241 全麻史(与无全麻史相比) 0.963 0.777~1.194 0.731 急诊手术(与择期手术相比) 0.639 0.288~1.418 0.271 腹部手术(与非腹部手术相比) 2.148 1.702~2.711 ＜0.001 手术时长≥3 h(与手术时长＜3 h相比) 1.320 1.067~1.632 0.011 静吸复合麻醉(与全静脉麻醉相比) 1.248 0.975~1.599 0.079 阿片类药物用量≥400 μg(与＜400 μg相比) 1.272 1.029~1.573 0.026 术中使用地塞米松(与未使用相比) 0.920 0.592~1.431 0.711 术中使用昂丹司琼(与未使用相比) 1.351 1.083~1.685 0.008 术中使用舒更葡糖钠(与新斯的明相比) 1.384 1.094~1.751 0.007 术中未使用肌松拮抗剂(与新斯的明相比) 0.946 0.692~1.293 0.729 PCIA、PONV、BMI、ASA：同表 1 表 6 PCIA-PONV多因素Logistic回归分析结果Table 6. PCIA-PONV multivariate Logistic regression analysis results变量 校正OR值 95% CI P值 年龄(连续变量) 0.990 0.982~0.998 0.019 女性(与男性相比) 2.134 1.590~2.865 ＜0.001 BMI(连续变量) 0.961 0.932~0.991 0.012 ASA分级≥Ⅲ(与ASA分级Ⅰ~Ⅱ相比) 0.983 0.689~1.402 0.926 吸烟史(与无吸烟史相比) 1.025 0.585~1.795 0.931 饮酒史(与无饮酒史相比) 0.735 0.381~1.416 0.357 高血压史(与无高血压史相比) 1.105 0.813~1.502 0.523 腹部手术(与非腹部手术相比) 1.655 1.253~2.186 ＜0.001 手术时长≥3 h(与手术时长＜3 h相比) 1.265 0.978~1.636 0.073 静吸复合麻醉(与全静脉麻醉相比) 1.014 0.765~1.343 0.925 阿片类药物用量≥400 μg(与＜400 μg相比) 1.220 0.942~1.581 0.132 术中使用昂丹司琼(与未使用相比) 1.019 0.790~1.314 0.886 术中使用舒更葡糖钠(与新斯的明相比) 1.176 0.899~1.537 0.237 术中未使用肌松拮抗剂(与新斯的明相比) 0.704 0.486~1.020 0.063 PCIA、PONV、BMI、ASA：同表 1 2.3 PCIA-POV危险因素分析
根据单因素分析结果，将年龄、性别、BMI、吸烟史、饮酒史、糖尿病史、全麻史、手术方式、阿片类药物用量、术中昂丹司琼使用情况、术中肌松拮抗剂使用情况纳入多因素Logistic回归分析。结果显示, 女性(OR=2.646，95% CI：1.754~3.992，P＜0.001)、全麻史(OR=1.372，95% CI：1.042~1.806，P=0.024)、术中使用大剂量阿片类药物(OR=1.607，95% CI：1.206~2.142，P=0.001)是手术患者接受PCIA期间发生POV的危险因素，而术中未使用肌松拮抗剂(OR=0.393，95% CI：0.237~0.651，P＜0.001)则是其保护因素，详见表 7和表 8。
表 7 PCIA-POV单因素Logistic回归分析结果Table 7. PCIA-POV univariate Logistic regression analysis results变量 OR值 95% CI P值 年龄(连续变量) 0.988 0.980~0.997 0.007 女性(与男性相比) 2.868 2.006~4.102 ＜0.001 BMI(连续变量) 0.955 0.921~0.990 0.012 ASA分级≥Ⅲ(与ASA分级Ⅰ~Ⅱ相比) 0.780 0.511~1.191 0.250 吸烟史(与无吸烟史相比) 0.292 0.140~0.607 ＜0.001 饮酒史(与无饮酒史相比) 0.207 0.075~0.572 0.002 高血压史(与无高血压史相比) 0.851 0.609~1.189 0.345 糖尿病史(与无糖尿病史相比) 0.531 0.304~0.928 0.026 全麻史(与无全麻史相比) 1.253 0.964~1.629 0.092 急诊手术(与择期手术相比) 0.690 0.236~2.018 0.498 腹部手术(与非腹部手术相比) 1.484 1.106~1.992 0.008 手术时长≥3 h(与手术时长＜3 h相比) 0.935 0.720~1.214 0.615 静吸复合麻醉(与全静脉麻醉相比) 1.163 0.852~1.589 0.342 阿片类药物用量≥400 μg(与＜400 μg相比) 1.298 1.000~1.687 0.050 术中使用地塞米松(与未使用相比) 0.958 0.559~1.641 0.876 术中使用昂丹司琼(与未使用相比) 1.234 0.935~1.628 0.137 术中使用舒更葡糖钠(与新斯的明相比) 1.237 0.934~1.637 0.137 术中未使用肌松拮抗剂(与新斯的明相比) 0.559 0.357~0.875 0.011 PCIA、BMI、ASA：同表 1；POV：同表 2 表 8 PCIA-POV多因素Logistic回归分析结果Table 8. PCIA-POV multivariate Logistic regression analysis results变量 校正OR值 95% CI P值 年龄(连续变量) 0.993 0.984~1.003 0.166 女性(与男性相比) 2.646 1.754~3.992 ＜0.001 BMI(连续变量) 0.966 0.930~1.003 0.073 吸烟史(与无吸烟史相比) 0.815 0.333~1.996 0.655 饮酒史(与无饮酒史相比) 0.475 0.145~1.554 0.218 糖尿病史(与无糖尿病史相比) 0.596 0.331~1.073 0.085 全麻史(与无全麻史相比) 1.372 1.042~1.806 0.024 腹部手术(与非腹部手术相比) 1.145 0.820~1.600 0.426 阿片类药物用量≥400 μg(与＜400 μg相比) 1.607 1.206~2.142 0.001 术中使用昂丹司琼(与未使用相比) 0.830 0.605~1.141 0.252 术中使用舒更葡糖钠(与新斯的明相比) 1.149 0.839~1.574 0.386 术中未使用肌松拮抗剂(与新斯的明相比) 0.393 0.237~0.651 ＜0.001 PCIA、BMI、ASA：同表 1；POV：同表 2 3. 讨论
本研究结果显示，手术患者PCIA-PONV的发生率为49.2%。患者特征方面，年轻、女性患者更易发生PCIA-PONV，而BMI升高与PCIA-PONV的发生率降低相关。既往研究提示，体内卵泡刺激素和雌激素浓度的变化可影响化学受体触发区或呕吐中心的敏感性，年轻女性体内激素水平受月经影响波动较大，故而导致年轻、女性患者更易发生PCIA-PONV[5]。传统观念认为，肥胖患者因麻醉时间长、麻醉药物蓄积、胃食管反流风险高、腹内压高等因素影响，更易发生PONV[6-8]，但本研究显示相悖结果，这种关联的确切机制尚不清楚。与正常体质量患者相比，肥胖患者体内多巴胺受体更少、围术期瘦素水平波动更大、挥发性麻醉药物及苯二氮卓类药物的清除速度更快等，可能为本研究中BMI升高与PCIA-PONV发生率降低相关的潜在机制[9-11]。手术方面，腹部手术是PCIA-PONV的危险因素。目前研究显示，胆囊手术、腹腔镜手术、妇科手术、减重手术等均是患者发生PONV的高危因素[2]，与本研究结果高度一致。可能与腹部手术多涉及消化道部位的操作，患者术后因胃肠道动力发生改变，不能有效传输胃肠道内容物而易出现恶心呕吐相关[12]。
与单纯术后恶心比较，POV可导致水电解质失衡、伤口裂开、颅内压升高及吸入性肺炎等不良后果，对患者术后康复产生更大的负面影响。本研究结果显示，女性及全麻史是PCIA-POV的危险因素。性别与呕吐之间的潜在机制如前文所述。关于全麻史与PCIA-POV之间的联系，目前临床证据十分有限，其机制可能因既往全麻史导致患者对麻醉药物的耐药性增加，需使用更大剂量的麻醉药物以达到相同的麻醉深度及镇痛效果，从而导致PCIA-POV的发生率升高，二者之间的关联仍需更多高级别循证医学证据支持。总之，详细的术前评估对于麻醉医生预测PONV风险及制订相应的预防措施十分重要，除获取患者的晕动史及PONV史外，充分了解其他既往病史也有助于麻醉医生更全面地评估PONV的发生风险。
除此之外，围术期管理策略也影响手术患者接受PCIA期间POV的发生。术中使用大剂量阿片类药物为PCIA-POV的危险因素，而相较于使用新斯的明作为肌松拮抗剂，未使用肌松拮抗剂者PCIA-POV的发生率更低。新斯的明等抗胆碱酯酶药物由于对胃肠道具有胆碱能作用，可通过剂量依赖方式提高PONV的发生率[13-15]，第四版PONV管理指南也强烈推荐使用舒更葡糖钠代替新斯的明拮抗神经肌肉阻滞以降低PONV的基线风险[2]。然而，本研究并未显示出舒更葡糖钠相较于新斯的明在降低PCIA-PONV及PCIA-POV中更具优势，关于舒更葡糖钠能否降低PONV的发生率，目前仍存在较大争议[16]。但可以明确的是，术中使用大剂量阿片类药物与术后呕吐发生率升高相关，从阿片类药物主导型镇痛转变为多模式镇痛，可减少阿片类药物用量及获得完善的镇痛效果，有效减少POV的发生[2]。
此外，根据疼痛NRS评分，可将疼痛分为4个等级：即无疼痛(0分)、轻度疼痛(1~3分)、中度疼痛(4~6分)、重度疼痛(7~10分)[17]。本研究结果显示，PCIA-PONV这一人群术后第1天中重度疼痛的发生率较高，二者的因果关系目前尚不明确，术后早期出现中重度疼痛可能导致患者PCIA药物用量更大及补救性使用阿片类药物，从而使PONV的发生率提高；反之，PONV使手术患者产生焦虑和不适感，并通过使患者腹肌和其他相关肌肉紧张和不自主运动，导致手术部位周围疼痛加剧，进一步导致疼痛与PONV之间的恶性循环，故完善的围术期镇痛措施对于减少患者PONV的发生及改善患者康复质量具有重要意义。本研究结果还显示，术后第1天胃肠道功能的恢复情况可能与PCIA-PONV存在关联，早期下床活动、恢复经口进食、减少阿片类药物使用等策略可促进患者术后胃肠道功能的恢复[18]，有望减少PONV的发生，促进患者术后加速康复。
本研究尚存在一定局限性。(1)为单中心、回顾性研究，样本代表性有限，且无法证实各危险因素与PCIA-PONV之间的因果关系，未来可进一步扩展样本量，开展多中心、前瞻性、随机对照研究。(2)全静脉麻醉及术中给予地塞米松、昂丹司琼等措施并未有效降低PCIA-PONV的发生率，分析可能原因为接受PCIA的患者大部分为PONV高风险患者，常规的双联或三联PONV预防措施对于此类患者仍显不足。针对此类患者，麻醉医生需在常规预防PONV的基础上，合并使用更多预防恶心呕吐的措施，或采用神经阻滞、椎管内麻醉、多模式镇痛等其他方法以降低患者PONV的基线风险，这值得开展更多研究进一步探索。(3)未根据PONV的严重程度进行分层，以进一步探究各危险因素与PONV严重程度之间的关系。(4)目标人群为接受PCIA的患者，下一步可将研究范围扩大，探究不同给药途径以及不同PCIA模式下患者PONV的危险因素。
综上，本研究初步揭示了手术患者接受PCIA期间发生PONV的相关危险因素。麻醉医生可针对上述危险因素，完善术前评估，并采取与风险相匹配的围术期管理策略，以减少PONV的发生，促进患者加速康复，提高患者恢复质量和满意度。
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表 1 CK5/6、CK14和EGFR免疫组织化学染色条件
抗体名称 克隆号 稀释倍数 公司 阳性部位 阳性对照 界值 热抗原修复
[1 mmol/L EDTA溶于10 mmol/
LTris缓冲液(pH=8.5)]孵育温度及时间 CK5/6 小鼠单抗(D5/16 B4) 即用型 Dako 膜或浆阳 间皮瘤 ≥5% 100 ℃30 min 37 ℃16 min CK14 兔单抗(SP44) 即用型 Novus 膜或浆阳 头颈癌 ＞5% 100 ℃60 min 37 ℃16 min EGFR 兔单抗(5B7) 即用型 Ventana 膜或浆阳 皮肤 ＞10% 100 ℃30 min 37 ℃16 min EGFR：表皮生长因子受体 
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表 2 CK5/6、CK14、EGFR分别及联合检测基底样三阴乳腺癌的敏感性及特异性
免疫标记物 阳性例数(n) 阴性例数(n) 敏感性(%) 特异性(%) CK5/6 34 81 43.6 45.7 CK14* 18 65 30.5 37 EGFR 70 45 89.7 82.2 EGFR和/或CK5/6 77 38 98.7 100 EGFR和/或CK14 73 42 93.5 88.1 CK5/6和/或CK14 42 73 53.8 50.7 EGFR和/或CK5/6和/或CK14 78 37 100 100 *因组织标本过少，32例无法获取CK14数据；EGFR：同表表 1
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表 3 基底样三阴乳腺癌与非基底样三阴乳腺癌临床及病理特征比较
临床及病理指标 病例数(n) 三阴乳腺癌(n) 基底样 非基底样 P值 年龄 ＜40岁 26 20 6 0.188 ≥40岁 89 58 31 ＜50岁 62 43 19 0.428 ≥50岁 53 35 18 肿瘤大小* ≤3 cm 77 55 22 0.216 ＞3 cm 37 23 14 P53 阳性 48 36 12 0.116 阴性 67 42 25 Ki-67指数** ＞14% 65 47 18 0.315 ≤14% 16 10 6 组织学类型 浸润性导管癌(非特殊类型) 97 70 27 0.023 其他 18 8 10 浸润性导管与小叶混合性癌 3 1 2 髓样癌 4 3 1 黏液癌 2 2 0 浸润性微乳头状癌 2 0 2 浸润性小叶癌 5 1 4 腺鳞癌 2 1 1 分级 1级 10 2 8 2级 35 21 14 0.001 3级 70 55 15 0.001 淋巴结转移情况 阳性 47 37 10 0.029 阴性 68 41 27 复发 有 55 40 15 0.190 无 60 38 22 生存状况 存活 84 52 32 0.019 死亡 31 26 5 *1例肿瘤大小数据缺失；* *由于组织块局限性，34例无法获取Ki-67数据
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