白塞病(Behcet disease，BD)是一种慢性复发性血管炎性疾病，皮肤黏膜损害多见，亦可出现系统受累；肠道受累时表现为腹痛、腹泻、便血等消化道症状，称为肠型BD，约占BD的5%~20%，东亚患者更易发病^[1]。我国肠型BD约占8.8%，以青壮年为主，少数患者仅表现为消化道症状，腹痛最常见，病变主要累及回盲部，以深大溃疡为主要表现^[2]。因该病缺乏特异性症状及实验室检查，故易被误诊^[3]。

BD治疗的目的在于控制急性发作、维持缓解、减轻炎性反应、预防复发、降低手术率、预防脏器损害。肠型BD暂无法根治，以经验性治疗为主，经典药物如氨基水杨酸类、糖皮质激素、免疫抑制剂，对轻中度肠型BD有效，近年发现生物制剂对重症/难治复发性BD患者疗效较好^[4]。英夫利西单克隆抗体(infliximab, IFX)属生物制剂，可抑制肿瘤坏死因子的活性。我国尚缺乏生物制剂治疗肠型BD的大宗报道，本文总结12例联合使用IFX成功治疗重症/难治性肠型BD的临床经验，为肠型BD的有效治疗提供参考。

1.   资料与方法

1.1   研究对象及观察指标

回顾性收集并分析2012年9月至2018年11月期间，在北京协和医院风湿免疫科住院接受IFX治疗的活动性肠型BD患者临床资料，包括联合应用IFX治疗前后的临床表现、内镜及病理、影像学检查、用药情况、治疗反应及预后。

入选标准：(1)符合1990年BD国际研究组诊断标准^[5]或2014年BD国际诊断标准^[6]；(2)经内镜及病理学和/或影像学检查，发现回肠末端存在典型的椭圆形溃疡，或小肠或大肠有溃疡或炎症，排除其他消化道病变，明确诊断为肠型BD^[7-8]；(3)采用肠型BD疾病活动指数(disease activity index for intestinal BD，DAIBD)评估为中度至重度活动的患者：缓解≤19分，轻度20~39分，中度40~74分，重度≥75分^[9]；(4)糖皮质激素或免疫抑制剂治疗疗效不佳者。

排除标准：(1)严重心、肺、肝肾功能不全；(2)活动性结核病；(3)活动性病毒性肝炎；(4)合并细菌或病毒感染未得到有效控制；(5)过去5年内诊断恶性肿瘤；(6)孕妇或哺乳期妇女。

本研究获得北京协和医院伦理委员会批准(伦理审批号：S-443)，患者均自愿签署知情同意书。

1.2   治疗方案

在维持原有糖皮质激素或免疫抑制剂治疗的基础上，加用IFX(Cilag AG，瑞士)治疗，剂量为3~5 mg/kg，第0、2、6周(诱导期)及随后每隔8周(维持期)静脉输注给药，根据病情缓解情况酌情减少激素用量(泼尼松每1~2周减少10%)。

1.3   疗效评估

根据临床症状结合内镜下所见，综合评估IFX疗效^[10]：(1)完全缓解(complete remission, CR)，治疗后无临床症状，内镜下溃疡愈合；(2)显著改善(marked improvement, MI)，症状不影响患者日常生活，溃疡缩小至≤原来1/4；(3)改善，症状轻度影响患者日常生活，溃疡缩小至原来＞1/4~≤1/2；(4)无变化/恶化，症状影响/严重影响患者日常生活，溃疡缩小不足原来的1/2甚至扩大。同时评估IFX治疗前后DAIBD的变化。

1.4   随访及不良反应

每次IFX治疗前均需评估患者临床症状缓解情况，全面查体，检测全血细胞计数、肝肾功能、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)及C反应蛋白(C-reaction protein，CRP)等指标；用药后3~6个月复查内镜，记录不良反应情况，包括输液反应、是否合并活动性感染。

1.5   统计学处理

采用SPSS 25.0软件进行统计分析。计数资料以率(百分比)表示；符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，不符合正态分布的计量资料采用中位数(四分位间距)表示，治疗前后的差值经K-S检验是否符合正态分布, 符合正态分布者均采用配对t检验比较，P＜0.05为差异有统计学意义。

2.   结果

2.1   一般临床资料

共12例肠型BD患者入选本研究，男性10例，女性2例，年龄14~46岁，平均(29.5±10.5)岁，发病年龄为(24.1±9.8)岁，确诊BD到开始IFX治疗的中位时间是27.0(4.3，109.5)个月。

2.2   胃肠道受累情况

12例肠型BD患者均为中重度活动期，DAIBD评分127(65~220)分。临床均表现为腹痛，8例伴腹泻，并发症依次为消化道出血(11例)、肠梗阻(4例)、肠穿孔(3例)。腹部及盆腔CT扫描显示，9例患者表现为节段性肠壁不规则增厚。肠镜检查示患者均存在消化道溃疡，为多发性阿弗他浅溃疡或不规则溃疡，7例为深大或巨大溃疡，其中胃溃疡3例，回盲部溃疡10例，结直肠溃疡7例，6例为多部位溃疡，伴息肉样增生、假息肉形成、回盲瓣变形、黏膜水肿充血糜烂等内镜下表现。黏膜病理活检提示为黏膜急慢性炎症、多发溃疡改变、肉芽组织形成。

2.3   其他系统受累情况

12例患者均存在口腔溃疡，外阴溃疡9例，皮肤损害7例(表现为结节性红斑或假性毛囊炎，针刺反应阳性5例)，关节炎8例，葡萄膜炎5例，血管受累2例(主动脉及冠状动脉瘤1例，双下肢深静脉血栓形成1例)，中枢神经系统受累1例(双颞叶小脑及脑干萎缩、左基底节区病变、中枢性面瘫)。

2.4   使用IFX前用药情况

确诊肠型BD后，1例年轻女性患者发病即表现为回盲部巨大溃疡伴发消化道出血，一般情况差，临床反复腹痛、腹泻、便血，DAIBD达85分，为重度活动，故初始治疗即采用免疫抑制剂联合IFX治疗。其余11例患者初始治疗为大剂量糖皮质激素[相当于泼尼松1 mg/ (kg·d)]，其中1例因合并神经BD曾接受甲基强的松龙500 mg/ (kg·d)×3 d冲击治疗，继以泼尼松1 mg/ (kg·d)治疗；接受联合免疫抑制剂/调节剂治疗10例，其中环磷酰胺9例，沙利度胺6例，硫唑嘌呤3例，甲氨喋呤2例，柳氮磺吡啶2例，他克莫司和环孢素A各1例(表 1)。这11例患者经上述治疗后病情未控制，炎症指标无改善，复查肠镜仍有溃疡病变，综合DAIBD评分仍为中/重度活动，且2例出现病情进展(1例累计大血管，1例出现脑BD)，另有1例出现药物治疗相关肝损伤，遂加用IFX治疗。

表  1  12例肠白塞病联合应用英夫利西单克隆抗体治疗前后的临床及用药特点

序号	性别	年龄 (岁)	既往用药			消化系统病变				联合应用IFX					不良反应	随访时间 (月)
			药物	免疫抑制剂种类(n)		部位	并发症	内镜下表现		剂量 (mg)	疗程 (次)	联合用药	免疫抑制剂种类 (n)	消化道症状
1	女	31	无	0		回盲部	出血	巨大溃疡		200	12	Thd、SSZ	2	症状消失，溃疡愈合	无	18
2	男	46	GC、MTX、Thd、CTX	3		胃、末端回肠、升结肠	出血、梗阻	多发深大溃疡		300	4	GC、CTX、Thd	2	症状消失，溃疡愈合	无	5
3	男	14	GC、IVIG	1		末端回肠、全结肠	出血	多发溃疡		300	6	GC、CsA	1	症状消失，溃疡愈合	无	6
4	男	21	GC、CTX	1		回、盲肠，升、横结肠	出血	多发溃疡		300	5	GC、CTX	1	症状消失，溃疡愈合	无	8
5	男	25	GC、CTX、AZA、Thd、FK-506	4		胃、盲肠、全结肠	出血、梗阻、胃肠穿孔	多发溃疡		300	2	GC、CsA、Thd	2	症状减轻，肠穿孔行小肠部分切除	无	1
6	男	43	GC、Thd、AZA	2		胃、乙状结肠	出血	巨大溃疡		300	3	GC、Thd、AZA	2	症状消失	过敏1次	1
7	男	26	GC、CTX、SSZ、MTX	3		回盲部	梗阻	多发溃疡		200	6	GC、AZA、CTX、MTX	3	症状消失	无	7
8	男	38	GC、CTX、AZA、SSZ、Thd	4		回盲部	出血	深大溃疡		300	9	GC、Thd、CTX、SSZ	3	症状消失，溃疡愈合	无	22
9	男	39	GC、CTX	1		末端回肠	出血	多发溃疡		200	5	GC、AZA、CTX	2	症状消失，溃疡愈合	无	7
10	女	14	GC、CTX、HCQ、CsA	3		末端回肠	出血、肠穿孔	巨大溃疡		200	23	GC、MTX、SSZ、Thd	3	溃疡渐愈合，肉芽形成	无	62
11	男	32	GC、CTX、Thd	2		升结肠	出血、梗阻	巨大溃疡		300	4	AZA、SSZ、Thd	3	溃疡愈合，肠腔狭窄手术后缓解	无	4
12	男	24	GC、CTX、Thd	2		回盲部、直肠	出血	巨大溃疡		300	4	GC、Thd	1	症状消失	无	5
GC：糖皮质激素；MTX：甲氨喋呤；Thd：沙利度胺；CTX：环磷酰胺；HCQ：硫酸羟氯喹；CsA：环孢素A；SSZ：柳氮磺吡啶；FK-506:他克莫司；AZA:硫唑嘌呤；症状消失：无腹痛、腹泻、出血

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2.5   IFX联合治疗疗效

2.5.1   症状改善

所有患者的口腔溃疡、外阴溃疡、关节痛、皮肤损害得到缓解。11例患者腹痛、腹泻好转，黑便消失，大便隐血试验转为阴性，消化道症状缓解时间为(4.4± 3.6)周，部分患者临床症状彻底消失。达到CR及MI者11例，改善1例。复查肠镜，溃疡愈合时间14(6, 36)周，7例患者复查肠镜显示溃疡基本愈合，部分见瘢痕形成，病理提示黏膜慢性炎症为主(表 1)。

4例患者免疫抑制剂种类较IFX治疗前减少，5例患者免疫抑制剂种类不变，2例患者因糖皮质激素减量及停药而增加免疫抑制剂种类。联合使用IFX后，糖皮质激素使用剂量较用药前显著下降[13.8(1.9，16.9)mg/d比40.0(16.3，56.3)mg/d]，差值符合正态分布(P=0.200), 差异有统计学意义(t=4.647, P＜0.01)。

2.5.2   炎症指标

联合使用IFX后，ESR和CRP较用药前显著下降，差值符合正态分布(P=0.200和P=0.144)，差异有统计学意义[ESR，4.0(2.0，6.8)mm/h比28.5 (10.3，52.3)mm/h，t=3.673，P＜0.01；CRP，0.6(0.5，1.7)mg/dl比26.8(9.1, 47.1)mg/dl，t=3.680，P＜0.01]。

2.5.3   肠型BD的疾病活动指数

联合使用IFX后，DAIBD显著下降(37.5±27.3比126.7±49.0)，治疗前后的差值符合正态分布(P= 0.200)，差异有统计学意义(t=10.864，P＜0.01)。

2.5.4   并发症

联合治疗期间，1例患者出现腹膜炎，1例出现肺部感染。1例患者因治疗初期即存在胃肠道大出血和穿孔，先后行急诊胃镜下钛夹夹闭溃疡活动出血点、右半结肠切除+远端回肠造瘘术、小肠部分切除+末端回肠造口术，症状得到控制。1例患者病情缓解后形成结肠狭窄、慢性肠梗阻，择期行右半结肠狭窄肠段切除术，后症状好转。

2.5.5   药物不良反应

1例患者输注IFX时出现一过性过敏反应，减慢滴速，抗过敏、对症处理后好转，之后继续使用未再发生不良反应。所有患者治疗前后血常规及肝肾功能均无明显异常。

2.6   随访

12例患者随访时间为6.25(4.5，15.5)个月，规范使用IFX和/或免疫抑制剂及免疫调节剂，1例初治患者始终未用糖皮质激素，9例患者泼尼松减量至每天1~3片维持，症状均未复发，其余2例截至发表时，由于随访时间尚短(1个月)，仍在服用大剂量糖皮质激素，病情好转并稳定。

3.   讨论

本研究纳入的12例患者均为中/重度肠型BD，临床症状重，内镜显示多发活动性肠道溃疡，同时伴出血、梗阻、穿孔等严重并发症。经大剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂/调节剂规律治疗，消化道系统症状改善不佳，黏膜愈合差，炎症指标持续升高，DAIBD评分仍为中/重度活动，病情迁延或反复，且部分患者有其他系统的新发受累，提示病情进展。排除禁忌证后选择IFX与皮质类固醇和免疫抑制剂联合使用，12例患者病情迅速缓解，表现为消化道症状明显好转，炎症指标下降，肠镜下溃疡逐渐愈合，所有患者在使用IFX后病情均有改善，随访未观察到严重感染或严重不良事件。

BD病因明确，累及多系统，临床表现多样，眼、胃肠、神经和血管受累者病情较重，预后不良。肠型BD患者常见腹痛、腹泻、腹胀等消化道症状，内镜下常表现为回盲部多发溃疡，组织病理活检常提示非坏死性小血管炎^[11]。2018年欧洲抗风湿病联盟更新了BD诊治指南，推荐通过内镜及影像学检查确诊肠型BD，同时须排除炎症性肠病、结核感染、非甾体抗炎药导致的溃疡等^[12]。

肠型BD并发症较多见，如消化道大出血、肠梗阻、穿孔等，患者需反复住院治疗，手术、术后复发、再手术，严重影响生活质量。韩国学者分析276例肠型BD患者临床资料^[13]，显示发病时并发黑便或便血者占25.4%，肠道穿孔占12.7%，瘘管形成7.6%，狭窄7.2%，溃疡脓肿形成3.3%，肛瘘2.5%；BD确诊后1、5、10年的手术率分别为19.8%、31.6%和44.4%，入院率分别为45.3%、59.0%和69.2%；术后1、5和10年的复发率分别为21.5%、51.1%和66.5%，再次手术率分别为12.8%、25.7%和39.7%；该组患者有5例(1.8%，5/276)因合并严重消化道出血或感染而死亡，提示胃肠道受累是BD的严重并发症。

治疗肠型BD的常用药物包括氨基水杨酸类、糖皮质激素、免疫抑制剂，但上述药物对重症/难治性肠型BD的疗效差强人意。随着对BD发病机制研究的深入，尤其是相关炎症因子的发现，靶向治疗逐渐成为研究热点。多项研究显示，肿瘤坏死因子α抑制剂(包括可溶性受体-Fc融合蛋白和单克隆抗体类)可快速治疗难治性肠型BD，并能维持长期缓解，且耐受性良好。与传统治疗方案相比，肿瘤坏死因子可溶性受体融合蛋白依那西普对肠型BD的疗效更佳，不良反应更少^{[1, 14-15]}。亦有证据表明，依那西普对肠型BD疗效不佳，改用IFX后依然有效^[16-17]。

越来越多的证据显示，单克隆抗体类肿瘤坏死因子α拮抗剂，如IFX和阿达木单抗，对系统受累BD的疗效较受体融合蛋白更好、更稳定^[18-19]。肠型BD患者使用IFX可迅速改善症状，降低CRP，实现溃疡愈合、瘢痕形成，且安全性更好^[20-22]。一项使用IFX治疗27例中重度活动性肠型BD的研究显示，IFX对肠型BD诱导缓解和维持治疗安全有效，而早期临床缓解和黏膜溃疡愈合对临床持续缓解有益，较低的CRP则提示临床预后较好^[23]。2013年日本批准阿达木单克隆抗体用于治疗肠型BD。两项非随机、开放、前瞻研究显示，阿达木单克隆抗体治疗肠型BD安全有效^[24]，随访到第100周时，患者临床症状和DAIBD持续改善，不良反应发生率低，显示了该药良好的耐受性^[10]。

基于上述证据，2014年日本发布了第2版肠型BD诊断和管理共识声明，将抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体推荐为肠型BD的标准治疗方案^[8]。2018年欧洲抗风湿病联盟发布的BD诊治指南更新版亦指出，严重/难治性肠型BD的治疗应考虑抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体和/或沙利度胺^[12]。除最常用的IFX和阿达木单克隆抗体，戈利木单克隆抗体、赛妥珠单克隆抗体等相继被证实对难治性肠型BD有效^[1]。除肿瘤坏死因子α抑制剂，其他生物制剂包括干扰素α、白细胞介素-1抑制剂和白细胞介素-6抑制剂亦有成功治疗肠型BD的报道，但多为个案或小样本报道，疗效有待进一步验证^[25-26]。

本研究存在一定局限性。首先，研究为单中心回顾性分析，北京协和医院为国家疑难病诊治中心，收治的患者病情重、受累脏器多，存在病例选择的偏倚；其次，样本量较小，随访时间长短不一，伴随用药不同，不利于评估IFX治疗的短期和长期疗效，存在较多混杂因素，为回顾性分析常见问题^[27]。目前国内外关于IFX治疗肠型BD的研究均局限于回顾性研究，且缺乏大样本资料，本研究为IFX治疗中国人群肠型BD的临床有效性和安全性提供了一定的临床经验。

综上所述，IFX联合皮质类固醇/免疫抑制剂治疗肠型BD起效快，疗效好，不良反应少，可迅速控制消化道症状，降低血清炎症反应物，促进溃疡愈合，改善皮肤黏膜及全身症状。尽早使用IFX等有效生物制剂更利于早期控制肠道炎症，防止严重并发症的发生，令患者受益，但需严格掌握适应证及禁忌证。当出现大出血、穿孔、肠梗阻等严重并发症时，及时实施外科治疗可显著改善预后，但控制肠道炎症仍是治疗的关键。生物制剂治疗BD系统受累的有效性和安全性尚需更多大型临床研究的进一步验证。