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Role of ERCC1 Expression in Predicting the Outcome of Platinum-based Chemotherapy in Patients with End-stage Non-small-cell Lung Cancer
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摘要:目的 探讨肺癌组织ERCC1(excision repair cross-complementation group1)表达水平对晚期非小细胞肺癌含铂化疗疗效及生存期的预测价值。方法 采用免疫组织化学方法对39例非小细胞肺癌患者的石蜡包埋肿瘤标本进行ERCC1检测, 分析其与化疗反应率及生存期间的关系。结果 56.4%(22/39)的肿瘤组织呈ERCC1高表达。ERCC1表达与患者性别、年龄、病理类型、肿瘤分化程度、吸烟史及吸烟指数均无相关性; ERCC1低表达患者对含铂一线化疗的反应率优于ERCC1高表达者, P < 0.05。但ERCC1表达水平对患者总生存(overall survival, OS)和疾病进展(time to progression, TTP)时间没有明显影响。结论 ERCC1在肺癌组织的表达水平可能成为预测晚期非小细胞肺癌患者一线含铂化疗方案疗效的因素之一。Abstract:Objective To explore the role of expression of excision repair cross-complementation group 1 (ERCC1) in predicting the outcomes of platinum-based chemotherapy in patients with end-stage non-small-cell lung cancer.Methods The expression of ERCC1 was detected with immunohistochemical methods in paraffin-embeded tumor specimens obtained from 39 patients with chemo-naive non-small-cell lung cancer. The relationship between ERCC1 expression and the response rate of platinum-based chemotherapy as well as its possible values in predicting overall survival (OS) and time to progression (TTP) were analyzed.Results ERCC1 was highly expressed in 39 tumors (56.4%). The expression of ERCC1 showed no association with gender, age, pathologic type, grade of differentiation, smoking history, and smoking index. The response rate of platinum-based chemotherapy was significantly higher in patients with low ERCC1 expression (P < 0.05). Furthermore, ERCC1 expression had no notable influence on OS and TTP.Conclusion The expression of ERCC1 in lung tumor may be useful in predicting the effectiveness of platinum-based chemotherapy for end-stage non-small-cell lung cancer.
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肺癌是目前世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。含铂两药化疗方案是晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者常用的治疗方法, 该化疗方案可导致肿瘤细胞DNA损伤, 但细胞内存在DNA修复系统, 一旦DNA发生变化就会启动DNA修复系统。在这些修复系统中, 核苷酸切除修复系统(nucleotide excision repair, NER)是一种主要的DNA修复系统, 其中发挥关键作用的是ERCC1 (excision repair cross-complementation group1)。本研究对NSCLC患者肿瘤组织中ERCC1蛋白表达水平进行分析, 并探讨将其作为化疗反应及生存预测因素的可能性。
对象和方法
对象
选取本院2004年1月至2007年12月IIIB和IV期初治NSCLC患者39例, 其中男性25例(35 ~ 78岁), 女性14例(32 ~ 70岁); 所有患者均经病理证实, 以往未接受过手术、放疗或者其他局部治疗, 化疗均采用含铂两药方案。
方法
一般资料:通过对住院和门诊病案的回顾, 收集NSCLC患者的人口学资料、病理类型、分化程度及治疗相关资料。采用美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer, AJCC)第6版肺癌TNM分期标准对肿瘤进行分期, 采用RECIST标准进行化疗疗效判定, 通过电话随访完善生存情况调查。
ERCC 1检测:采用免疫组织化学方法。NSCLC肿瘤石蜡包埋组织切片厚4 μm, 经脱蜡、梯度酒精再水化, 加入10 mmol/L柠檬酸钠缓冲液, 微波炉加热95℃ 15 min修复。用0. 3%过氧化氢酶处理10 min, 以阻断内源性过氧化物酶的活性。组织切片与1: 50兔抗人ERCC 1抗体(Thermo Fisher)在室温下孵育30 min, 根据说明书按照标准免疫组织化学技术进行操作, 以二氨基联苯胺为色源物、苏木素为复染剂。取扁桃体组织作为阳性对照。分析侵袭性肿瘤组织细胞核的免疫染色情况, 根据核膜和胞浆染色不同进行评分:0、+、2 +或3 +, 2 +及以上定义为高表达, +定义为低表达。所有切片由两位病理科医生独立评分。
统计学处理
采用秩和检验对分类变量进行分析。采用Kaplan-Meier生存分析对生存和疾病进展的影响因素进行分析。P < 0. 05表示差异具有统计学意义。
结果
患者基本情况
39例NSCLC患者的平均年龄为(56. 0 ±11. 4)岁, < 50岁、50 ~ 65岁及>65岁的患者分别为28. 2%、48. 7%和23. 1%;男、女性分别为64. 1%和35. 9%。病理类型:腺癌53. 8%、鳞癌30. 8%、其他类型15. 4%;高、中分化占51. 3%, 中低和分化差占48. 7%。不吸烟、轻中度、重度吸烟分别为54. 6%、23. 1%和20. 5% (吸烟指数=每日吸烟只数×吸烟年数, 吸烟指数小于200为从不吸烟, 200 ~400为中度吸烟, 大于400为重度吸烟)。
一线化疗方案及疗效
39例NSCLC患者一线化疗方案中含顺铂方案18例(其中培美曲赛+顺铂1例、吉西他滨+顺铂8例、长春瑞滨+顺铂6例、紫杉醇+顺铂2例、多西紫杉醇+顺铂1例), 含卡铂方案21例(鬼臼乙甙+卡铂1例、吉西他滨+卡铂5例、长春瑞宾+卡铂3例、紫杉醇+卡铂12例), 含顺铂和卡铂化疗方案的患者分别为46. 2%和53. 8%。疾病控制率(disease control, DC)为84. 6%, 其中完全缓解(complete response, CR) 0%, 部分缓解(partial response, PR) 38. 5%, 疾病稳定(stable disease, SD) 46. 2%, 疾病进展(progessive disease, PD) 15. 4% [DC=CR+PR+SD, 总缓解率(overall response rate, ORR) =CR+PR]。
ERCC 1的表达
ERCC 1在肿瘤细胞胞核呈阳性表达, 表现为细胞核棕黄色颗粒沉着(图 1)。39例患者中肿瘤组织ERCC1高表达22例(56. 4%), ERCC1低表达17例(43. 6 %)。
ERCC1表达与NSCLC患者临床特征及治疗疗效的关系
ERCC 1表达与NSCLC患者性别、年龄、肿瘤病理学亚型、肿瘤组织分化程度、是否吸烟及吸烟指数均无明显相关性; ERCC1低表达患者对含铂一线化疗的反应优于ERCC1高表达者, P < 0. 05 (表 1)。
表 1 ERCC1表达与晚期非小细胞肺癌患者临床特征的关系
ERCC1表达与酪氨酸激酶抑制剂疗效的关系
9例NSCLC患者(23. 1%)二线化疗选择酪氨酸激酶抑制剂(吉非替尼或厄罗替尼)治疗, 其中3例疾病进展、3例疾病稳定、3例部分缓解。秩和检验显示酪氨酸激酶抑制剂疗效与ERCC 1表达无相关性。
ERCC 1表达与NSCLC患者总生存期的关系
Kaplan-Meier生存分析显示, ERCC 1表达水平对晚期NSCLC患者的总生存期无影响(图 2)。
ERCC 1表达与疾病进展时间的关系
ERCC 1高和低表达患者一线化疗后的疾病进展时间分别为(10. 7 ±1. 9)和(8. 8 ±1. 5)月, 两者比较差异无统计学意义(P>0. 05) (图 3)。
讨论
目前, 以铂类为基础的化疗仍是晚期NSCLC一线治疗的首选[1]。含铂一线化疗方案的有效率为30%~ 40%, 本组含铂一线化疗的总缓解率(overall response rate, ORR)为38. 5%, 与国内外报道一致, 提示铂类耐药是非常普遍的现象。参与铂类耐药的机制很多, 有NER、错配修复(mismatch repair, MMR)、碱基切除修复(basal excision repair, BER)、同源重组修复(homologous recombination repair, HRR)等。NER系统主要参与链内交联的修复:损伤识别蛋白(如XPA)探测到顺铂-DNA复合物, XPG和ERCC1/XPF复合物分别找到受损的DNA节段, 并对受损DNA3'端和5'端进行剪切。ERCC 1基因在NER修复途径中具有关键作用, 天然ERCC 1基因高度保守, 该基因定位于染色体19q 13. 23, 包含10个外显子, 编码含297个氨基酸的蛋白质。作为结构独特的核苷酸内切酶, ERCC 1亦被确认在HRR途径中起作用。
细胞NER系统缺陷可导致细胞对顺铂过度敏感; 反之, 若NER系统异常活跃, 则会导致对顺铂的抵抗或者耐药。Soria [2]在2006年美国肿瘤学年会上首次报道, 肿瘤组织中ERCC 1低表达的NSCLC完全切除患者预后较差, 但可以从含顺铂的辅助化疗中明显获益; 而ERCC 1高表达患者预后较好, 但不能从辅助化疗中受益。此后关于ERCC 1与肺癌疗效及预后关系的研究成为热点, 人们试图在NER系统中寻找能够提示化疗疗效或预后的线索。韩国Hwang等[3]对68例N2 IIIA期NSCLC患者进行含铂化疗联合放疗的新辅助放化疗, 然后再行手术, 结果ERCC 1阴性患者无进展生存期(progression free survival, PFS)明显延长, 总生存期也明显延长。日本学者Azuma等[4]对45例术后复发的NSCLC患者采用紫杉醇联合卡铂的方案进行化疗, 也发现ERCC 1阴性患者PFS明显延长。Chen等[5]荟萃分析显示, ERCC 1无或低表达NSCLC患者的含铂化疗疗效明显优于ERCC 1有或高表达者。本研究表明, ERCC 1低表达患者接受含铂化疗的疗效明显优于ERCC 1高表达者(两组疾病进展患者分别为0%和100%), 提示ERCC 1能够预测化疗疗效。Reynolds等[6]对170例NSCLC患者的前瞻性研究显示, ERCC 1低表达者对含铂化疗反应好, 但该研究采用的化疗是吉西他滨或吉西他滨联合卡铂, 提示ERCC 1不仅可能作为含铂化疗疗效的预测指标, 对非铂化疗的疗效可能也有一定的预测价值。
ERCC 1对晚期NSCLC生存期的影响报道不一。Vilmar等[7]研究显示, ERCC 1低表达和有表达患者的总生存期分别为11. 8和9. 8个月, 两组比较P < 0. 05;Chen等[5]荟萃分析也发现ERCC 1无/低表达者的中位生存期明显延长。一些学者还发现ERCC 1低表达者的疾病进展时间明显延长[8], 本研究并未发现ERCC 1表达与患者总生存期的相关性, 这可能与样本量较小有关。
目前对ERCC 1的意义还存在争议:Shimizu等[9]的体外研究没有发现ERCC 1 mRNA表达与肺癌细胞株对含铂化疗敏感性的关系; Booton等[10]对66例患者石蜡包埋组织标本的ERCC 1 mRNA进行检测, 发现其对患者的总生存期没有预测意义, 该作者指出ERCC 1基因的多态性及mRNA表达的解读都可能是影响其结果的因素。Lee等[11]研究则得出相反的结论, 即ERCC 1阳性患者生存期比阴性患者明显延长, 而且该研究显示鳞癌和吸烟患者的ERCC 1表达更明显。关于吸烟与否对ERCC 1表达的影响各家报道不一, Planchard等[8]研究显示ERCC 1在从不吸烟患者中的表达明显高于曾经吸过烟者, 本研究未发现ERCC 1表达与吸烟或病例类型之间的相关关系。
目前, 有关ERCC 1的研究正在深入, Su等[12]对ERCC 1 mRNA表达的研究显示mRNA低表达者对含铂化疗的疗效较高表达者有优势, 而且低表达者的总生存期也明显延长。ERCC 1基因多态性研究也是近期的一个研究热点[13], 很多学者已发现ERCC 1基因多态性与化疗反应或生存的关系[14]。随着个体化治疗时代的到来, 努力寻找对不同患者进行个体化治疗的线索是临床医师努力的方向。
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其他类型引用(2)
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