胎盘部位滋养细胞肿瘤(placental site tropho-blastic tumor, PSTT)和上皮样滋养细胞肿瘤(epithelioid trophoblastic tumor, ETT)合称为中间型滋养细胞肿瘤(intermediate trophoblastic tumors, ITTs), 均属罕见的滋养细胞肿瘤类型^[1-4]。虽然ITTs在临床上一般呈良性经过, 但仍有10% ~ 15%的病例会出现复发和转移^[3-5]。与其他滋养细胞肿瘤不同, ITTs对化疗药物敏感度不高, 全子宫切除术常是首选的治疗方法, 然而ITTs绝大部分发生于生育年龄的妇女, 患者往往有保留生育功能的愿望。ITTs发病罕见, 目前国内外仅有几例个案报道^[6-11], 且尚未见前瞻性研究。本文对本院6例ITTS患者保留生育功能治疗的方法及安全性进行分析与讨论。

对象和方法

对象

1999年1月至2010年3月北京协和医院收治的ITTs34例, 其中行保留生育功能治疗者6例, 占17.65%, 这6例患者的临床特点见表 1。

表  1  6例保留生育功能中间型滋养细胞肿瘤患者的临床特点

下载: 导出CSV 

| 显示表格

诊断

根据病史、临床表现、血β-hCG水平、病理检查、B超、胸片、CT等影像学检查结果诊断为中间型滋养细胞肿瘤, 并评价有无转移。根据术前B超、术中所见以及术后病理综合判断肿瘤大体病理类型。

治疗

6例患者均采取综合治疗(表 2), 治疗过程中动态评估患者对各种治疗的反应和疾病进展情况, 随时调整治疗方案。治疗结束后严密监测, 终生随访。

表  2  6例保留生育功能中间型滋养细胞肿瘤患者的治疗方案及结局

下载: 导出CSV 

| 显示表格

保留生育功能的手术方式: (1)诊刮术:5例行诊刮术, 占83.33%, 其中2例行宫腔镜检查+诊刮。(2)开腹子宫病灶切除术:3例行此手术, 占50%。

联合化疗:(1)选择性子宫动脉插管灌注化疗: 5例行此化疗, 占83.33%; (2)联合化疗:6例患者均给予不同疗程的联合化疗, 化疗方案包括长春新碱(vincristine, VCR) +氟尿脱氧核苷(floxuridine, FUDR) +更生霉素(actinomycin D, KSM)、VCR+FUDR+KSM+足叶乙甙(etoposide, VP-16)及VP-16 +甲氨蝶呤(Methotrexate, MTX) +KSM/环磷酰胺(cyclophosphamide, CT X) + VCR (即EMA/CO)方案。

综合治疗方案:3例行诊刮术+联合化疗; 1例行开腹子宫病灶切除术+术后联合化疗; 2例行诊刮术+联合化疗+开腹子宫病灶切除术。

结果

保留生育功能ITTs患者的病理结果

病理诊断:3例诊刮病理提示为PSTT; 子宫病灶切除术后病理提示2例为PSTT, 1例为ETT。

病理特点:根据术前B超检查结果、术中所见以及术后病理综合判断肿瘤大体病理类型。3例行子宫病灶切除术者均为肿块型, 子宫肌层浸润均> 1/2, 肿瘤最大直径分别为3、4和5 cm。3例行诊刮+联合化疗者为结节息肉型, 子宫肌层浸润均 < 1/2, 肿瘤最大直径4.3 cm, 最小1.8 cm。6例均为非弥漫浸润型, 均无子宫浆膜层浸润, 无高核分裂像, 无血管侵袭, 无胞浆透明细胞, 手术切缘均无残留病灶, 无广泛出血坏死, 子宫无弥漫多发病灶(表 3)。

表  3  6例保留生育功能中间型滋养细胞肿瘤患者的病理特点

下载: 导出CSV 

| 显示表格

保留生育功能ITTs患者的治疗效果

诊刮术:共5例行诊刮术, 其中1例结节息肉型和1例肿块型ITTs患者诊刮效果明显, 分别在诊刮2次和1次后血β-hCG分别降至1.9和3 U/L, 但有2例结节息肉型和1例肿块型行诊刮无效, 诊刮术后血β-hCG未降至正常。

联合化疗:6例均行联合化疗。2例结节息肉型对化疗敏感, 尽管其最高血β-hCG>5000 U/L, 诊刮无效, 但均在联合化疗2个疗程后血β-hCG迅速降为0 U/L(其中1例F I GOⅢ期者化疗4个疗程后肺内转移灶消失)。1例肿块型对化疗耐药, 先后使用VCR+FUDR+KSM和VCR+FUDR+KSM+VP-16方案均无效, 最后改用E MA/C O方案共化疗9个疗程后血β-hCG才降为9.2 U/L。其余3例为术后化疗, 化疗效果无法判断, 其中2例肿块型分别先行子宫病灶切除术和诊刮术+子宫病灶切除术, 术后血β-hCG降为正常行化疗; 1例结节息肉型先行诊刮术, 术后血β-hCG降为正常时行化疗。

子宫病灶切除术:3例肿块型ITTs患者分别在术后第2、5和7天血β-hCG降至正常。

综合治疗效果评价: (1) 3例结节息肉型ITTs患者行诊刮+联合化疗有效, 均为诊刮有效或对化疗敏感, 结节息肉型化疗效果明显; (2) 3例肿块型ITTs患者行开腹子宫病灶切除术+联合化疗±诊刮有效, 肿块型行子宫病灶切除术效果明显(表 2)。

保留生育功能ITTs患者的随诊和结局

6例保留生育功能ITTs患者平均随诊35个月, 随访最长87个月, 最短17个月, 均获得C R, 且月经恢复正常, 至今无复发; 均未妊娠, 其中3例既往曾分别足月生产一次, 未再妊娠, 另3例未生产者至今尚未妊娠, 正在做不孕的相关检查和治疗(表 2)。

讨论

ITTs主要发生于生育年龄妇女, 因此行保留生育功能治疗具有重要的临床意义。但目前有关PSTT保守治疗成功的病例很少^[6-11], ETT行保留生育功能成功的病例尚未见报道, 且缺乏关于影响患者长期生存和复发等不利预后因素的可靠资料^{[8, 11-12]}。有研究认为PSTT存在下列不良因素者预后较差:F I-GO分期较高, 发病年龄超过35岁, 前次妊娠为足月妊娠, 肿瘤浸润子宫肌层>1/2, 肿瘤存在广泛的出血坏死, 核分裂相超过5个/10个高倍视野, 细胞出现透明胞浆, 病程中血β-hCG最大值>1000 U/L, 前次妊娠距发病时间>2年或>4年^{[2, 4]}。因此, ITTS保留生育功能的治疗是否可行, 如何把握治疗的指征, 治疗的方法及选择, 存在的利弊以及注意事项均是本研究探讨的问题。

Ajithkumar等^[13]认为, 病变局限于子宫、强烈要求保留生育功能、无不良预后因素, 可以考虑行保留生育功能的治疗, 但需谨慎。本院6例ITTs行保留生育功能治疗均获得CR, 月经均恢复正常, 随访至今均无复发; 其中3例因既往有足月生产史未再妊娠, 另外3例未生产者至今尚未妊娠, 正在做不孕的相关检查和治疗。

6例行保留生育功能治疗的患者病理类型均不是弥漫浸润型, 也非子宫多发病灶, 均无子宫浆膜层浸润、高核分裂像、血管侵袭及胞浆透明细胞, 无广泛出血坏死, 手术切缘均无残留病灶且每例患者不良预后因素之和不超过3个。本研究发现病理大体类型为非弥漫浸润型、非子宫多发病灶者对保守性治疗反应良好。笔者认为ITTs患者年龄 < 35岁、有要求保留生育功能的强烈愿望、病变局限于子宫、病理大体类型为非弥漫浸润型、不存在子宫多发病灶、对化疗敏感或对诊刮反应良好、不良预后因素之和≤3个者可试行保留生育功能治疗, 但术前应行细致的评估, 慎重选择。

目前保守性手术包括诊刮术、开腹或宫腔镜子宫病灶切除术及子宫重建术^{[6-8, 10-11]}。药物治疗采用联合化疗, 有研究认为PSTT有效化疗方案为E MA/CO 或EM A/EP(即VP-16 + MT X+KSM/VP-16 +顺铂) ^{[5, 13]}, 对化疗敏感者药物治疗有一定作用^[9]。子宫病灶切除术可用于对化疗耐药者^[5]。一般对此类患者采用综合治疗, 临床上应根据具体病情以及治疗效果选择。

部分子宫切除术或子宫病灶切除术标本切缘有病变累及, 组织病理学检查显示存在潜在不良预后因素或为多发病灶时应再次手术^{[8, 11]}。如术中或术后病理发现子宫大体病理类型为弥漫浸润型, 术后血hCG浓度下降后再次升高或始终高于正常值, 即使反复的影像学检查均未发现宫内或宫外明显病灶, 亦应警惕疾病复发或进展的可能, 应考虑行全子宫切除术或肿瘤细胞减灭术^[11]。具体处理措施应根据术中所见、对治疗的反应和手术病理结果综合评定。

本院6例保留生育功能ITTs患者的治疗均采取综合治疗模式。3例结节息肉型ITTs患者由于行诊刮有效或对化疗敏感, 仅行诊刮+联合化疗即获得CR, 其中2例尽管最高血β-hCG>5000 U/L, 行诊刮无效, 但均在联合化疗(VCR+FUDR+KSM + VP-16) 2个疗程后血β-hCG降为0 U/L(其中1例FIGOⅢ期患者化疗4个疗程后肺内转移灶消失); 另外3例肿块型病灶直径较大, 但无子宫多发病灶, 虽然子宫肌层浸润>1/2, 通过子宫病灶切除术+联合化疗±诊刮也获得C R。本组6例ITTs患者中5例在术前或术后行子宫动脉插管灌注化疗, 仅1例肿块型患者对化疗不敏感, 最后使用EMA/CO方案共化疗9个疗程才使血β-hCG下降至9.2 U/L。提示VCR+FUDR+KSM+VP-16是有效的化疗方案, 对化疗不敏感者改用EMA/CO亦可获得好的治疗效果, 对于诊刮有效或化疗敏感的结节息肉型ITTs可行诊刮术+联合化疗; 对肿块型病灶直径较大、无子宫多发病灶或诊刮无效、化疗不敏感ITTs可采用诊刮术+子宫病灶切除术+联合化疗。诊刮用于明确诊断, 但有时也有治疗作用。

Pfeffer等^[11]报道了PSTT患者保留生育功能治疗失败的病例, 认为PSTT并不总是局限于子宫的单发病灶, 如为多发病灶, 且病灶微小位于子宫隐蔽位置, 子宫病灶切除术就会失败。疾病多发病灶的性质通过影像学检查, 如B超、MRI、CT和PET检查, 也会漏诊; 仅行诊刮+化疗亦无法了解子宫病灶情况, 局部子宫病灶切除术亦会遗漏一些转移性病变。鉴于目前诊断子宫多发病灶尚存在困难, 因此需谨慎选用保守治疗。

对拟行保守治疗者应慎重告知其可能存在的风险。由于可能存在潜在子宫多发病灶、疾病复发或进展, 需再次行子宫切除术或肿瘤细胞减灭术的风险; 存在化疗的毒副作用及可能引起卵巢功能紊乱或早衰等风险, 因此应让患者权衡利弊、慎重作出选择。治疗过程中应动态评估患者对各种治疗的反应和疾病的进展情况, 随时调整治疗方案。治疗结束后应严密监测, 终生随访; 对未生育者应鼓励妊娠, 对其基本生育功能进行评估, 必要时可行助孕治疗。

ITTs的临床生物学行为难以预测, 虽然采取高强度的多重治疗模式但仍难使患者获得较长的生存期^[14], 为此应谨慎采取保留生育功能的治疗, 且需要大样本的前瞻性研究进行深入探讨。