韦格纳肉芽肿(Wegener's granulomatosis, WG)属于自身免疫性疾病, 病变主要累及小动脉、静脉及毛细血管, 偶尔累及大动脉, 其病理以血管壁炎症为特征, 主要侵犯上、下呼吸道和肾脏, 韦格纳肉芽肿通常以鼻黏膜和肺组织的局灶性肉芽肿性炎症开始, 继而进展为血管弥漫性坏死性肉芽肿性炎症。临床表现主要是鼻和副鼻窦炎、肺病变和进行性肾功能衰竭, 还可累及关节、眼、皮肤, 亦可侵及眼、心脏、神经系统和耳等。韦格纳肉芽肿与肺结核在临床表现、影像学检查等方面均有相似之处, 但治疗方面则大相径庭, 一旦误诊, 后果严重, 预后差。本文回顾性分析本院8例韦格纳肉芽肿合并肺结核患者的临床资料, 旨在探讨此类疾病的临床特征, 以为临床早期诊断、早期治疗及改善预后提供依据。

对象和方法

对象

回顾性分析北京协和医院1990年5月至2010年5月收治的8例韦格纳肉芽肿合并肺结核病例的临床资料。

诊断标准

根据美国风湿病协会提出的标准(1990年):(1)鼻或口腔炎、痛或无痛性口腔溃疡, 脓性或血性鼻分泌物; (2)胸片示结节、固定性浸润或空洞; (3)尿沉渣示显微镜血尿(>5红细胞/HP), 或红细胞管型; (4)活检见动脉壁、动脉周围、或血管外部位有肉芽肿性炎症。有以上两项阳性, 即可诊断为韦格纳肉芽肿。

统计学处理

采用SPSS13. 0统计分析软件对数据进行统计学分析, 计数资料以平均值±标准差表示。

结果

患者一般特征

8例患者中男性5例, 女性3例, 男女发病率之比为5:3。发病年龄最小19岁, 最大70岁, 平均年龄52. 7岁; 小于30岁1例, 占12. 5%;30 ~ 50岁4例, 占50%;大于50岁3例, 占37. 5%。

疾病诊断次序

首先诊断韦格纳肉芽肿, 并在激素应用过程中诊断肺结核5例, 从开始足量激素治疗至诊断肺结核最短6个月, 最长5年, 平均2. 5年; 同时诊断韦格纳肉芽肿合并肺结核2例; 首先诊断肺结核, 之后逐渐出现其他系统受累并最终诊断韦格纳肉芽肿1例。

临床表现

肺部临床表现:最常见的肺部临床表现为咯血(5例, 占62. 5%), 其次为咳嗽、咳痰(2例, 占25. 0%), 另1例无明显咳嗽、咳痰症状, 所有病例均未发生呼吸困难或急性呼吸窘迫综合征。

其他临床表现:肾脏受累6例(占75. 0%), 全部表现为异型红细胞尿, 肌酐均在正常范围, 无急性肾功能衰竭的病例; 耳鼻喉受累6例(占75. 0%), 其中流脓涕3例, 听力受损4例(其中1例既有流脓涕, 又存在听力受损); 结膜炎3例(占37. 5%); 周围神经损伤2例(占25. 0%); 皮肤血管炎1例(占12. 5%); 多关节疼痛3例(占37. 5%)。

影像学表现

表现为多发结节7例(占87. 5%), 其中伴空洞形成6例(75. 0%), 这6例中合并存在胸腔积液2例(占25. 0%); 影像学仅表现为纤维条索影1例(占12. 5%); 无表现为播散性肺结核病例。

病理活检

8例患者中5例曾行肺部病理活检, 其中1例同时行鼻咽部及肺部病理活检。肺部病理组织示典型肉芽肿改变2例(占活检病例的40. 0%); 无病理组织涂片抗酸染色阳性诊断结核病例。

辅助检查

炎症指标:7例患者血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)升高, 平均58 mm/h, 最高达140 mm/h; 6例患者C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)升高, 平均25. 6 mg /L, 最高达79. 4mg /L。

结核菌素(purified protein derivative, PPD)检查:仅2例患者行PPD检查, 结果分别为+及++++。

抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophilic cytoplasmic antibody, ANCA)检测:所有患者均行ANCA检查, 阳性率100%, 其中c -ANCA阳性5例(80 ~200 RU/ml, 占62. 5%); p -ANCA阳性3例(56 ~ 80 RU/ml, 占37. 5%)。

治疗

首先诊断韦格纳肉芽肿的5例患者均为痰涂片抗酸杆菌阳性患者, 遂转结核病专科医院诊治(抗结核具体方案不详)。在这5例患者中, 3例维持原激素及免疫抑制剂用量(大多为环磷酰胺0. 2 g, 隔日口服), 并加用抗结核治疗, 效果较好; 1例初始误将病情判断为韦格纳肉芽肿活动期, 加用大剂量激素冲击治疗, 一度病情相对较重, 后经痰涂片证实为结核感染, 调整激素用量并加用抗结核药物治疗后病情好转; 另1例在诊断结核感染后逐渐将激素减量并加用抗结核治疗但病情进展, 后增加激素用量至原剂量病情稳定。

同时诊断韦格纳肉芽肿合并肺结核2例患者及首先诊断肺结核, 最终诊断合并韦格纳肉芽肿1例患者的治疗均采用足量激素(泼尼松1 mg /kg)、环磷酰胺0. 2 g隔日口服及三联或四联抗结核治疗, 随诊病情稳定。

讨论

韦格纳肉芽肿合并肺结核以激素治疗后最为常见。本院8例患者中5例以多系统疾病发病为首发表现, 在激素治疗过程中诊断为肺结核, 考虑与激素治疗患者免疫力下降引起继发感染有关。韦格纳肉芽肿合并肺结核男女均可发病, 男性略多于女性; 各年龄段均可发病, 但以30 ~ 50岁发病率最高, 与韦格纳肉芽肿发病规律一致^[1-2]。值得注意的是这5例患者均为痰涂片抗酸杆菌阳性患者, 其中4例否认既往结核病史及结核接触史, 提示在我国这个结核病高发国家, 无论任何时候都不能放松对结核病的警惕。

韦格纳肉芽肿合并肺结核最常见的肺部临床表现为咯血, 其次为咳嗽、咳痰, 其他器官受累包括肾脏(异型红细胞尿), 耳鼻喉(流脓涕、听力受损), 与韦格纳肉芽肿的临床表现一致。影像学检查发现, 8例患者中7例表现为肺部多发结节, 6例伴有空洞形成, 无播散性肺结核影像学改变病例, 这可能是因为在韦格纳肉芽肿形成肺部结节的基础上应用大剂量激素及免疫抑制剂造成结核继发感染所致。辅助检查表明炎症指标, 如ESR、CRP明显升高; 所有患者ANCA检查阳性率为100%, 其中c -ANCA阳性5例, p-ANCA阳性3例, 与文献报道c -ANCA对诊断韦格纳肉芽肿敏感性60% ~ 90%, 特异性95%有一定差异^[3]。此外, 有文献报道ANCA检查阳性亦可出现在结核感染中^[4-6]。因此不能仅依靠ANCA阳性与否及ANCA滴度作为排除患者合并结核感染的证据。8例患者中5例曾行肺部病理活检, 但无1例通过肺部组织病理涂片抗酸染色阳性诊断结核的病例, 考虑可能是肺部取活检时尚为疾病早期, 结核感染尚未播散。另外, 痰涂片找抗酸杆菌的阳性率不容忽视, 5例初始诊断为韦格纳肉芽肿未应用抗结核治疗的患者痰涂片均为阳性, 且其中4例患者否认有肺结核病史及接触史, 提示临床应重视痰液检查, 并应多次送检。

治疗方面, 韦格纳肉芽肿的经典治疗方案为激素联合免疫抑制剂, 近期有报道利妥昔单抗(rituximab, 美罗华)对韦格纳肉芽肿有一定疗效^[7]。本组患者中首先诊断为韦格纳肉芽肿从开始足量激素治疗至诊断肺结核最短6个月, 最长5年, 而这些患者是否在治疗初始阶段加用预防性抗结核治疗能够阻碍或推迟结核发病尚不清楚。首先诊断韦格纳肉芽肿患者, 维持原激素及免疫抑制剂用量(大多为环磷酰胺)并加用抗结核治疗的效果较好; 而加用大剂量激素冲击治疗的1例患者及将激素减量的另1例患者均导致病情加重, 虽然病例较少, 但仍提示对诊断为韦格纳肉芽肿合并结核感染的患者, 一定要在足量激素治疗的基础上加强抗结核治疗, 才能确保肺结核及韦格纳肉芽肿均得到良好的控制。此外, 有文献报道韦格纳肉芽肿对抗结核治疗有反应^[8], 本组病例则均未见到类似现象。