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Correlation of Memory B Cell and B Cell Activation Factor with Clinical Indicators in Primary Sj?gren's Syndrome Patients and Their First-degree Relatives
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摘要:目的 评价干燥综合征患者及一级亲属记忆性B细胞(CD19+CD27+B细胞)及B细胞激活因子(Bcell activation factor, BAFF)的外周表达及其与临床指标的相关性。方法 以北京协和医院确诊的原发性干燥综合征(primary Sjögren’s syndrome, pSS)患者41例、患者一级亲属7名及正常健康献血者27名的外周血为标本, 用流式细胞仪分析记忆性B细胞, 用ELISA法检测血浆B细胞激活因子(BAFF)水平, 结合患者临床资料进行分析。结果 原发性干燥综合征患者记忆性B细胞数目较正常人显著升高(11.10%±5.10% vs.9.24%±6.99%, P=0.0002), BAFF水平亦较正常人显著升高[(1.18±0.72)ng/ml vs.(0.43±0.19)ng/ml, P=0.0005];患者与其一级亲属的记忆性B细胞数目无显著性差异(16.26%±8.30% vs.8.75%±3.82%, P=0.088), 患者的BAFF水平与其一级亲属比较显著升高[(1.29±0.46)ng/ml vs.(0.56±0.11)ng/ml, P=0.015]。结合临床资料分析, 发现记忆性B细胞与5-min未刺激唾液量呈正相关(r=0.345, P=0.027), 与眼科角结膜评分呈负相关(r=-0.321, P=0.041), 与血清IgM、IgA、IgG、补体C3、补体C4无相关关系(P > 0.05)。BAFF与血清IgM、IgA、IgG、补体C3、补体C4、口腔科灶性指数、眼科角结膜评分无相关关系(P>0.05)。结论 记忆性B细胞在患者及其一级亲属高表达, 与临床客观指标评价相反, 提示记忆性B细胞在原发性干燥综合征疾病发生发展过程中可能存在从外周向腺体组织的迁移; 患者BAFF水平明显高于正常人及其一级亲属, 与临床指标不相关, 表明BAFF可能参与原发性干燥综合征发生后的一系列反应而并非直接引起疾病, 并且其水平尚不足以反映疾病的严重程度。Abstract:Objectives To investigate the expression of CD19+CD27+ (memory B cell) and B cell activation factor(BAFF), in the peripheral blood of patients with primary Sjögren's syndrome (pSS) and their relatives and to analyze the correlations of the cells with clinical indicator.Methods Peripheral venous bloodsamples were collected from 41 newly diagnosed pSS patients[females, age 48.7±9.1 years, anti-SSA/SSB (+) 73.2%] from Sjögren's International Collaborative Clinical Alliance(SICCA) and Peking Union Medical College Hospital(PUMCH), and 27 healthy controls (females, age 47.0±3.8 years) and 7 first-degree relatives of the patients (females, age 50.1±5.0 years). The levels of memory B cells in the peripheral blood were measured by flow-cytometric. The level of BAFF in serum was determined with enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Clinical indicators including IgG, IgA, IgM, C3, C4, Focus score, 5-min salivary rate, ocular score, Schirmer test results were tested simultaneously.Results The level of memory B cell in the blood of pSS patients was 11.10%±5.10%, which was significantly higher than that of the healthy controls 9.24%±6.99% (P=0.0002), but was not significant differences between pSS patients and their first-degree relatives (P>0.05). BAFF in pSS was 1.18±0.72 ng/ml, which was significantly higher than that of the healthy controls (0.43±0.19 ng/ml) (P=0.0005) and than that of their first-degree relatives (0.56±0.11 ng/ml) (P=0.015). CD27+ B cell were positively correlated with 5-min salivary rate (r=0.345, P=0.027), negatively correlated with ocular score (r=-0.321, P=0.041); however, it was not correlated with IgG, IgA, IgM, C3, C4, focus score, and Schirmer test results. BAFF was not correlated with IgG, IgA, IgM, C3, C4, focus score, 5-min salivary rate, ocular score, and Schirmer test (P > 0.05).Conclusions The memory B cell is highly expressed in pSS patients and their first-degree relatives and is negatively correlated with clinical indicators, suggesting that memory B cell may migrate from peripheral tissues to the gland tissues during the pathogenesis of pSS. BAFF level is remarkably higher in pSS patients than in their first-degree relatives and in healthy controls, suggesting that BAFF may be involved in the development of pSS but is not parallel with the severity of this disease.
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慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP)是由于胰腺炎症导致胰腺组织不可逆的毁损，终将导致胰腺内、外分泌功能的部分或全部丧失。虽然CP在我国的发病率远低于西方国家，但近年来由于饮酒人群和高蛋白饮食结构人群的增加，CP的发病率在我国呈快速上升趋势。目前我国CP相关的流行病学资料仍然非常有限。本文试图总结北京协和医院25年来CP的流行病学特点、发病病因变迁和临床特点，以增进对本病的认识，为提高CP的诊治水平提供数据基础。
对象和方法
对象
检索北京协和医院1983年1月至2008年12月出院诊断包含CP的病历记录，并由消化内科专科医生参照诊断标准进行筛选。CP诊断标准参照2000年亚太消化疾病周制定的CP诊断共识[1]，符合下列至少一项确诊:(1)胰腺组织病理学检查符合CP；(2)X线、B超或CT发现胰腺钙化或结石；(3)有典型CP的症状体征，外分泌功能检查异常，逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)或磁共振胰胆管成像(magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)显示胰管改变等CP特征，并除外胰腺癌；(4)超声内镜(endoscopic ultrasound，EUS)下有CP的特征性改变。病例排除标准：(1)疑诊病例；(2)确诊时已合并胰腺癌或壶腹癌、胰管内乳头状瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN)、胰岛细胞癌等胰胆系统恶性肿瘤患者。研究最终共纳入346例CP患者。
方法
收集确诊病例的相关资料，包括一般情况、发病时间、临床表现、并发症、辅助检查、随诊情况等。由计算机室专业人员制作录入数据库，由消化内科医生负责记录并录入资料。
统计学处理
按资料类型计算各种临床表现、并发症、诊断方法及治疗措施占全部患者的构成比。应用SPSS13.0统计软件，根据数据情况，统计方法分别采用t检验、方差分析、χ2检验、连续性校正χ2检验、Fisher精确概率法、秩和检验和Kaplan-Meier生存分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。
结果
发病情况
以每5年为时间段，不同时间段内北京协和医院CP患者例数及其占同期总住院患者的比例见图 1。结果显示CP发病例数呈快速增长趋势，其占同时期住院患者的比例也呈现出增长的趋势。
性别和发病年龄
346例CP患者中，男267例，女79例，男:女比例为3.38: 1。初次发病年龄3~85岁，平均(44.34± 15.88)岁(图 2)。自症状出现至确诊病程为1 d~590个月，中位时间39.97个月。
民族和职业
346例CP患者的民族分布中，最多为汉族，占94.80%(328/346)，其次依次为回族(1.45%，5/346)、满族(1.16%，4/346)、蒙古族(0.87%，3/346)，藏族、朝鲜族、白族和壮族各1例(0.29%)，2例民族不详。职业分布中，最多为干部(32.08%，111/346)，其次为工人(18.79%，65/346)，其他职业者63例(18.21%)，无职业者29例(8.38%)，学生9例(2.60%)，农民6例(1.73%)，职业不详者63例(18.16%)。
病因因素
酒精(40.17%)和胆石症(41.04%)是最常见的CP病因因素。其他病因因素包括高甘油三酯血症(3.76%)、自身免疫(3.18%)、胰腺外伤史(2.31%)、胰管先天异常(1.45%)、腹部手术史(1.45%)、遗传因素(0.58%)等。随着年代变化，CP病因类型的排名也呈现波动。总结1983年以来的平均增长速度，酒精性CP的增长趋势高于胆源性CP(108.7%比78.9%)。自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是1995年后逐渐为国际公认的CP亚型。本院自2000年后也逐渐出现AIP患者，且AIP例数逐年增加，成为近年来不可忽视的CP亚型(表 1)。
表 1 慢性胰腺炎不同病因类型随年代的变化病因 年份[例(%)] 总计
[例(%)]平均年增长率
(%)1983—1987 1988—1992 1993—1997 1998—2002 2003—2008 胆源性 6(37.5) 8(42.1) 14(32.6) 28(30.4) 58(33.0) 114(32.95) 78.9 酒精性 4(25.0) 8(42.1) 8(18.6) 29(31.5) 50(28.4) 99(28.61) 108.7 自身免疫 0(0) 0(0) 0(0) 4(4.3) 18(10.2) 22(6.36) 350.0 其他 6(37.5) 3(15.8) 21(48.8) 31(33.7) 50(28.4) 111(32.08) 164.7 总计 16(100) 19(100) 43(100) 92(100) 176(100) 346(100) 87.6 临床症状及首诊原因
腹痛是CP患者最为常见的临床症状，占84.39% (292/346)；其次为体重下降，占56.07%(194/346)；黄疸为第三常见症状，占24.86%(86/346)，均为梗阻性黄疸；19.94%(69/346)的患者有慢性腹泻症状，其中19例(5.49%)患者住院期间大便苏丹三染色异常；19.94%(69/346)的患者有腹胀症状。
初次就诊原因中，腹痛占72.25%(250/346)，其次为黄疸(8.96%，31/346)，无症状而查体发现(4.05%，14/346)。其他依次为腹泻(3.76%，13/346)、腹胀(2.02%，7/346)、脂肪泻(1.45%，5/346)、消化道出血(1.45%，5/346)。其他少见病因包括胸腹水、糖尿病(diabetes mellitus，DM)、乏力、消瘦、腰痛等。
并发症
常见并发症：346例CP患者中出现各种并发症325人次。前3位常见并发症分别是DM(25.14%，87/346)、胰腺钙化及胰管结石(22.83%，79/346)和假性囊肿(19.36%，67/346)。不同程度的胸腹水占6.36%(22/346)、脂肪泻占5.49%(19/346)，区域性门脉高压症占5.49%(19/346)、脾受累占5.20%(18/346)，消化道出血占1.44%(5/346)，糖耐量异常占1.45%(5/346)，幽门梗阻占0.87%(3/346)，十二指肠占位0.29%(1/346)。
DM及脂肪泻出现时间：用生存分析方法，测算出DM和脂肪泻出现的病程中位时间分别在发病后1.00年(95%CI：0~2.05)和280.03个月(95% CI：0~660.83)(图 3)。AIP出现DM早于特发性胰腺炎(P=0.020)，但与酒精性和胆源性CP出现DM的时间差异无统计学意义(图 4)。不同病因出现脂肪泻的时间差异无统计学意义(图 5)。
讨论
1984年马塞和剑桥的专家共识将CP定义为：由于进展性炎症而导致的伴有持续性胰腺结构改变和/或功能损害的胰腺慢性疾病[2-3]。CP临床主要表现为反复腹痛，胰腺内、外分泌功能降低，从而导致脂肪泻、DM。CP病程迁延，临床表现多样，严重影响患者的日常生活，但目前CP的病因、发病机制尚不甚清楚，并且有报道认为是胰腺癌的危险因素之一。因此迫切需要加强CP的基础和临床研究，改善其诊治现状。本研究对北京协和医院的CP数据进行了大范围总结，并建立起临床数据库，具体提供了以下几个方面的数据。
流行病学趋势
CP在国外并非少见病。在欧洲，不同国家间的CP发病率介于1/10万~23/10万之间[4]。日本的发病率更高，并且逐步升高。最近日本一项研究报道CP年发病率为52.4/10万[5]，而2000年为45.4/10万[6]。中国目前尚未见相关可靠的流行病学数据。由于北京协和医院的患者来源往往为全国各地，受地域的限制相对其他医院较小。根据北京协和医院病案室1983年至2008年的统计资料，该时期北京协和医院大约有50.20%的出院患者为外地患者(非北京市户籍)，因此能相对较好地反映出国内流行病学趋势。本研究中CP患者无论是患者总数还是入院人数占同时期住院人数的比例均呈现出增长的趋势，证实在中国自1983年以来CP患者呈现较为快速的增长趋势，和国内以往的报道相一致[7-8]。这种增长可能的原因包括：人们对CP认识和诊断水平的不断提高；人民生活习惯和饮食结构的改变，饮酒、吸烟、高脂肪摄入等因素不断增加。因此可以预期，数年内CP患者仍将在中国快速增长，其病例数将大量增加，亟待中国消化内科医生提高诊治水平以面对这一挑战。
人口学特征
本组数据中，男267例，女79例，男女比例为3.38: 1，发病年龄(44.34±15.88)岁，均和国内外报道一致[9-11]。民族分布汉族占94.80%，基本接近本院同期的汉族患者比例95.70%，符合中国以汉族人群为主的民族分布特点。职业分布上以干部为多(32.08%)，高于本院同期收治干部比例(1.19%)。CP患者中干部人群比例高的可能原因考虑：(1)酒精和胆石症是中国人CP的最常见病因，胆石症常与饮食、肥胖等因素有关[12]。干部人群由于各种原因导致高酒精摄入和高胆固醇摄入者相对较多；(2)CP在中国以往是一种少见病，误诊率较高，而种种因素下该人群能获得更优质完善的医疗资源，有助于提高这类人群中少见疾病的就诊率和确诊率。
病因因素
目前关于CP的确切病因机制在东西方存在差异。国外以长期大量饮酒为CP主要病因[2, 13]，而我国最常见病因是胆道系统疾病[14]，其次为酒精性，部分无明显病因者称为特发性。印度较常见的热带性胰腺炎在我国极少见，可能与我国地理位置有关。
所有相关病因因素中CP患者发现有胆石症者比例达到41.04%，规律饮酒者比例为40.17%，而其他病因因素如胰腺外伤史、自身免疫、遗传因素、高甘油三酯、胰管先天异常、腹部手术史等均占有一定比例，反映了国内CP病因因素的多元性。当然，有胆石症并非等于胆源性CP，少量饮酒也不足以诊断酒精性CP。尤其当长期大量饮酒的患者合并胆石症时，难以界定是胆源性还是酒精性CP。因此，在定义这类患者时，还要根据患者病史中是否存在黄疸、发热、胆管扩张、胆囊炎发作等胆系梗阻症状来判断是否为胆源性CP。虽然本研究中对胆源性的因素给予严格的界定，但CP病因分布与西方国家还有显著不同[15]，有待进一步随诊研究对此进行探讨。
随着年代变化，不同病因类型的CP均有明显的增长，而CP的病因排序也呈现出一定的变化。1998年以前的数据均提示胆源性CP是发病率最高的CP，无论是本院资料还是其他国内资料均显示1998年后酒精成为排名第一的CP病因。尽管如此，若以年度为单位仍会出现胆源性因素再次居首的现象，如2003年后胆源性CP数量再次超过酒精性CP成为第一。随着社会经济状况的改善，长期大量饮酒者不断增加，而胆石症的发病率也在增加，均可导致CP患者的不断增加和病因排序的不确定性。酒精性CP的平均年增幅为108.7%，明显高于胆源性CP的增幅78.9%。因此，酒精性CP今后很可能超过胆源性CP，成为CP的主要类型。
最后，AIP为近20年来新被确定的CP类型，本院近年来收治病例数也在逐渐增加。
临床常见症状
腹痛是CP最常见的症状，多位于左、中上腹，并可放射到腰背部，其疼痛程度、发作频率和持续时间不一。CP引起腹痛的机制尚不明确，可能和胰管梗阻导致压力升高、炎症病变侵及周围神经及疼痛介质增多等因素有关[16-18]。腹痛并非CP所特有，有研究者将CP的疼痛按其特点归纳为2类，A类为间断腹痛发作，B类为慢性持续型腹痛[16-18]；并认为A类腹痛往往可以通过戒酒和保守治疗达到疼痛缓解。本组数据中84.39%患者有腹痛症状，其中A类腹痛占33.50%。消瘦为CP另一常见症状，占56.07%，患者有体重下降，该特点易混淆CP与胰腺癌等恶性疾病的鉴别诊断。此外，梗阻性黄疸(24.86%)、慢性腹泻(19.94%)、腹胀(19.94%)等症状也常见于其他胰腺疾病。
值得注意的是，既往诊断CP传统五联征中的脂肪泻在本组不算多见，经苏丹三染色阳性确诊的脂肪泻仅有19例(5.49%)。考虑其原因是胰腺腺泡组织必须破坏>90%才能产生脂肪泻，而近来研究又发现脂肪泻的患者可能主胰管和分支胰管的破坏较非脂肪泻者更为严重，因此脂肪泻的出现提示胰腺毁损严重，疾病进展到晚期[19-20]。本研究结果和国内其他报道相一致[10]，说明用传统五联征来诊断CP敏感性较低。
初次就诊原因中，最常见为腹痛，占72.25%，其次为黄疸，占8.96%，无症状而查体发现为第三种常见原因，占4.05%。该比例体现了CP的临床特点，可以突发腹痛或黄疸起病，也可以无症状慢性迁延难以觉察。临床表现的多样和不特异性，增大了CP漏诊和误诊的比例。CP和胰腺癌在临床上至今没有特别有效的鉴别点，导致CP的误诊和手术创伤的无谓提高。因此通过生化、影像学检查等手段对两种疾病进行鉴别诊断是近来的研究热点，但目前还没有极具临床应用价值的成果[21-27]。
并发症
胰腺的主要并发症包括：DM、脂肪泻、胰腺假性囊肿、脾静脉栓塞或狭窄、胰源性门脉高压、胰性胸腹水、消化道出血、十二指肠、结肠梗阻等[11, 28-30]。本研究证明DM是CP最常见的并发症。胰腺胰岛细胞80%被破坏时可出现DM。CP导致的DM目前被认为属于3型DM，国外报道40%~70%的CP患者可并发DM，而有钙化的CP患者并发DM的比例可达90%[4]。本研究中DM的比例不及国外报道高，考虑原因包括：DM多在病程中后期胰岛细胞毁损严重时才出现，国内酒精性CP的比例不及国外高，钙化型CP较少。
本研究用生存分析的方法，测算出DM和脂肪泻出现的病程中位时间分别在发病后1.00年和280.03个月。国外报道中DM和脂肪泻出现时间的报道分别介于5~20年之间，但选择标准、入选病例类型和随访时间均有不同，导致结果差异很大且难以比较[11, 16, 31-36]。国内未见相应数据。因此，有必要对这部分患者进行密切随访以得到更为准确的数据。
综上，我国CP的发病人数在快速增长，酒精性CP的增长速度超过胆源性CP。腹痛与消瘦是CP最常见的症状，DM是CP最常见的并发症，AIP出现DM早于特发性胰腺炎。建立CP病例资料库并进行有序随诊将有助于总结CP流行病学规律和提高诊治经验。
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期刊类型引用(1)
1. 张国胜. 原发性胆汁性肝硬化临床特点分析. 中外医疗. 2012(14): 80 . 
百度学术
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