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Relationship between the Mutations of Epidermal Growth Factor Receptor Gene and k-ras Gene and the Clinicopathological Features of Non-small Cell Lung Cancers
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摘要:目的 探讨非小细胞肺癌(non-small cell lung cancers, NSCLC)肿瘤组织中表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因及k-ras基因突变与临床病理特征的关系。方法 应用显微切割技术及蝎形探针扩增阻滞突变系统(scorpions amplification refractory mutation system, Scorpions ARMS)检测170例NSCLC石蜡包埋肿瘤组织中EGFR基因第18、19、20和21外显子突变及k-ras基因12、13密码子突变, 统计分析EGFR及k-ras基因突变与不同组织类型NSCLC临床和病理特征的相关性。结果 Scorpions ARMS检测结果显示, 170例NSCLC肿瘤组织中84例存在EGFR突变, 突变检出率为49.4%, 其中39例为EGFR第19外显子缺失改变, 34例为EGFR第21外显子L858R点突变, 3例为EGFR第21外显子L861Q点突变, 4例为EGFR第20外显子插入突变, 2例为EGFR第20外显子S768I点突变, 另外2例为EGFR第20外显子T790M点突变和第21外显子L858R点突变同时存在。170例NSCLC肿瘤组织标本中检测到14例k-ras基因突变, 检出率为8.2%, 均位于12密码子, 其中8例为12CYS点突变, 3例为12ASP点突变, 3例为12VAL点突变。未发现k-ras基因突变与EGFR基因突变发生在同一NSCLC肿瘤组织标本中。腺癌与非腺癌EG-FR基因突变比较差异具有统计学意义(P < 0.001), 突变更常见于腺癌。此外, 比较EGFR基因突变与NSCLC各临床病理因素的关系, 发现EGFR基因突变更常见于女性、不吸烟、肿瘤较小(≤ 3cm)且分化程度较好的NSCLC患者; 然而, k-ras基因突变与患者年龄、性别、吸烟史、肿瘤大小、组织学类型、肿瘤分化程度、淋巴结转移及pTNM分期等均无显著的相关性(P > 0.05)。结论 中国NSCLC患者的EGFR基因突变检出率明显高于其他国家, 且女性、不吸烟、腺癌患者突变率较高; 而k-ras基因突变的检出率很低, 其突变与性别、年龄等临床病理特征无关; EGFR和k-ras基因突变不会同时存在同一患者中。吉非替尼疗效和耐药与EGFR和k-ras基因突变相关。Scorpions ARMS技术可快速、敏感、准确地检测EGFR与k-ras基因突变, 能为临床治疗及预后提供重要信息。Abstract:Objective To investigate the relationship between the mutations of epidermal growth factor receptor(EGFR)gene, k-ras gene and clinicopathological characteristics in Chinese patients with non-small cell lung cancers (NSCLC).Methods Tumor cells were collected by microdissection from paraffin embedded tumor specimens obtained from 170 patients with NSCLC. The genomic DNA was extracted.Mutations of EGFR gene (exons 18, 19, 20, and 21) and k-ras gene (codons 12 and 13) were detected by scorpions amplification refractory mutation system (Scorpions ARMS).Results Somatic mutations were identified involving the tyrosine kinase domain of the EGFR gene in 84 patients (49.4%), which included in-frame deletions of exon 19 (n=39), point mutation of exon 21L858R (n=34), point mutation of exon 21L861Q (n=3), insertions mutations (n=4) and point mutation in exon 20 (n=2), and co-existence of T790M point mutation in exon 20 and L858R point mutations in exon 21 (n=2). k-ras mutations were identified in 14 patients (8.2%), among whom a single-amino-acid substitution in codon 12 were noted in all of them including 8 for 12CYS, 3 for 12ASP, and 3 for 12VAL. Simultaneously harbored EGFR and k-ras gene mutations were not observed in any single NSCLC specimen. Compared adenocarcinoma with non-adenocarcinoma, EGFR mutation rate was statistically significant (P < 0.001) and the former had higher mutation rate. Also, the relationship between EGFR mutations and various clinicopathological factors suggested that the EGFR mutations usually occurred in the female, non-smokers, smaller tumors (≤ 3 cm), and better differentiation. However, there was no association among age, gender, smoking, tumor size, histological types, differentiation grades, lymph node metastasis, pTNM stages and k-ras mutations (P > 0.05).Conclusions The detection rate of EGFR mutation is remarkably higher in China than other countries, especially in non-smoking female patients with adenocarcinoma. The detection rate of k-ras mutation is very low, which is not associated with the clinical features such as gender and age. The efficacy and drug resistance of gefitinib is associated with the mutations of EGFR and k-ras gene. k-ras mutations does not coexist with EGFR mutations. Scorpions ARMS method is a rapid, sensitive, and accurate technology in detecting the mutations of EGFR gene and k-ras gene and can therefore provide useful information for clinical decision-making.
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Keywords:
- non-small cell lung cancers /
- epidermal growth factor receptor /
- k-ras /
- mutation
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新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)是由新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)感染引起的呼吸系统传染病。重症COVID-19患者多在发病一周后出现呼吸困难或低氧血症，并可快速进展为急性呼吸窘迫综合征、感染性休克及多器官功能衰竭，病死率高[1]。在重症COVID-19患者治疗过程中，常需建立外周动脉导管进行连续血流动力学监测和血气分析采样[2]。传统触诊法留置外周动脉导管通常需多次尝试，在低血压、水肿或血流动力学不稳定的重症患者中更是如此[3]。多次尝试易致患者不适和应激，其引起的动脉痉挛进一步增加了置管难度。在三级防护下，由于防护服较厚重、穿戴多层手套导致触感下降，采用传统触诊法留置外周动脉导管更加困难。随着超声技术的发展，重症超声逐渐应用于血管穿刺中[4]。既往研究显示，由于超声具有可视化的优点，超声引导外周动脉置管可提高首次穿刺成功率，减少不良反应[3, 5]。本研究探讨超声引导技术在重症COVID-19患者外周动脉导管留置中的价值，旨在为重症COVID-19患者的救治提供借鉴。
1. 资料与方法
1.1 研究对象及分组
1.1.1 研究对象
本研究为回顾性病例对照研究。2020年2月至4月北京协和医院援鄂医疗队整建制接管了武汉同济医院中法新城院区ICU病房，收集并分析病房收治的确诊为重症COVID-19[6]且留置动脉导管的所有患者临床资料。排除标准：(1)转入时已留置动脉导管；(2)在桡动脉以外部位留置外周动脉导管的患者。
1.1.2 分组
前期因病房条件所限采用传统触诊法进行外周动脉置管的患者为对照组，后期条件改善后采用超声引导下外周动脉置管的患者为研究组。
由于COVID-19疫情属于突发公共卫生事件，本研究免除伦理审查。
1.2 方法
1.2.1 建立动脉穿刺小组
(1) 成员：动脉穿刺小组由医疗队中重症护理工作经验≥3年的12名护士组成。小组成员均完成超声引导下动脉穿刺技术的规范化培训，且具有≥1年的临床相关经验。穿刺过程由具有重症工作经验的医师进行质量控制。(2)培训：动脉穿刺小组在武汉均通过集体授课与视频学习等形式再次接受常规动脉穿刺与超声引导下动脉穿刺培训，保证操作的一致性。(3)排班：由于COVID-19疫情的特殊性，临床工作中共设7个护理组，采取轮班制按组别顺序循环值班开展工作，每组在污染区工作4 h。每个护理组配备1~2名具有超声工作经验的护士。
1.2.2 动脉穿刺方法
(1) 传统触诊法：患者手心朝上、手腕下部垫高，使手掌与手臂至少成45°角，碘伏消毒。穿刺者左手寻找患者桡动脉搏动最强位置，右手持针，30°角进针，见回血后将动脉针放平，退针芯并将动脉留置针管送入血管，连接密闭式采血套装，回抽见回血且通畅为置管成功。若穿刺不成功，拔除动脉针，按压至穿刺点不再渗血，更换动脉针重新穿刺，穿刺大于3次仍不成功者考虑更换其他部位进行置管。
(2) 超声引导下外周动脉置管：患者姿势同对照组。应用Venue ultrasound system超声仪(美国GE公司)，血管探头(探头频率5~10 MHz)用无菌手套包裹，探头标志点朝向患者右侧。操作者左手用超声探头平面外(短轴)定位桡动脉(图 1A)，右手30°角进针，随着进针深入，逐渐向后移动探头，使针尖持续显示在超声声像中。当超声声像示针尖进入动脉(图 1B)或见回血时，超声探头逆时针旋转90°(图 1C)，探头标志点朝向远心端，左右滑动探头，见平面内(长轴)图像(图 1D)。放平动脉针，观察超声声像，继续送针，超声声像可见动脉针持续向动脉内前行，将针体的2/3完全送入血管内，退针芯并连接密闭式采血套装，回抽见回血且通畅为置管成功。若穿刺不成功，拔除动脉针，按压至穿刺点不再渗血，更换动脉针重新穿刺，穿刺大于3次仍不成功者，考虑更换其他部位进行置管。
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图 1 超声引导下外周动脉置管A.超声探头平面外(短轴)定位桡动脉；B.短轴下超声声像图，蓝色箭头所示为桡动脉，红色箭头所示为动脉针；C.超声探头逆时针旋转90°后平面内(长轴)定位桡动脉；D.长轴下超声声像图，蓝色箭头所示为动脉长轴，红色箭头所示为动脉针1.3 评价指标
首次置管成功率：首次置管成功为第一针穿刺即见回血，送入导管过程顺利，无受阻感，连接密闭式采血装置后回抽见回血且通畅。首次置管成功率=首次置管成功例数/置管总例数×100%。
穿刺次数：穿刺针未触及桡动脉，或退至皮下重新进针即计一次，直至置管成功。记录每例患者穿刺次数。
总穿刺成功率：总穿刺成功率=穿刺成功次数/穿刺总次数×100%。1.3.4并发症：(1)导管留置24 h内是否失用，回抽导管无回血且监护仪无动脉波形即为失用。(2)有无局部血肿、导管阻塞曲折等情况。
1.4 统计学处理
采用SPSS 24.0软件进行统计分析。穿刺次数、总穿刺成功率符合正态分布，以均数±标准差表示，组间比较采用两独立样本t检验；首次置管成功率、并发症发生率的比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。双侧检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般临床资料
共60例符合纳入和排除标准的重症COVID-19患者入选本研究(图 2)。其中研究组30例、对照组30例。两组患者年龄，性别，穿刺前无创血压、心率、水肿情况及基础疾病等情况见表 1。
表 1 两组患者一般资料项目 研究组(n=30) 对照组(n=30) 男性[n(%)] 17(56.7) 19(63.3) 年龄(x±s，岁) 66.47±10.70 66.50±8.66 收缩压(x±s，mm Hg) 110.63±22.35 115.83±22.38 舒张压(x±s，mm Hg) 73.13±11.85 74.27±11.32 心率(x±s，次/min) 78.83±18.48 79.30±18.63 水肿[n(%)] 7(23.3) 5(16.7) 基础疾病[n(%)] 高血压 6(20.0) 12(40.0) 糖尿病 4(13.3) 5(16.7) 冠心病 1(3.3) 1(3.3) 2.2 两组患者外周动脉置管情况比较
研究组外周动脉首次置管成功率、总穿刺成功率高于对照组(P均＜0.05)，穿刺次数少于对照组(P＜0.05)(表 2)。
表 2 两组患者外周动脉置管情况比较组别 首次成功例数
[n(%)]穿刺次数
(x±s, 次)总穿刺成功率
(x±s, %)研究组(n=30) 19(63.3) 1.43±0.56 79.43±25.79 对照组(n=30) 8(26.7) 2.50±1.28 53.07±30.21 P值 0.004 ＜0.001 ＜0.001 2.3 两组患者外周动脉穿刺并发症比较
研究组外周动脉导管留置的24 h失用率及局部血肿、导管阻塞曲折发生率均低于对照组(P均＜0.05)(表 3)。
表 3 两组患者外周动脉置管并发症比较[n(%)]组别 24 h失用 局部血肿 导管阻塞曲折 研究组(n=30) 2(6.7) 3(10.0) 1(3.3) 对照组(n=30) 9(30.0) 11(36.7) 12(40.0) P值 0.020 0.015 0.001 3. 讨论
本研究结果显示，研究组外周动脉首次置管成功率(63.3%比26.7%)、总穿刺成功率[(79.43± 25.79)%比(53.07±30.21)%]均高于对照组(P均＜0.05)，穿刺次数[(1.43±0.56)次比(2.50±1.28)次]、外周动脉导管留置的24 h失用率(6.7%比30.0%)及局部血肿(10.0%比36.7%)、导管阻塞曲折发生率(3.3%比40.0%)均低于对照组(P均＜0.05)。
重症COVID-19患者需进行血常规、血生化、动脉血气、血流动力学等指标的监测[2]。留置外周动脉导管是最常见的操作。在隔离病房中，操作者由于穿戴多层防护，导致动脉穿刺触感下降，加之重症患者循环较差，常规定位和穿刺成功率均受到较大影响。床旁超声使得整个置管过程可视化，不仅可清晰显示血管位置与走形，能更加精准地对动脉血管进行定位[7]，且可动态引导穿刺针进入血管，进而提高首次置管成功率。本研究结果显示，超声动态引导下进行外周动脉置管相比传统的触摸定位法，重症COVID-19患者的首次置管成功率及总穿刺成功率均显著提高，提示三级防护下应用超声动态引导进行动脉穿刺置管具有绝对优势。
本研究显示，应用超声平面外(短轴)联合平面内(长轴)技术进行外周动脉置管可减少总穿刺次数，进而减少对患者的刺激。平面外(短轴)技术可以观察到进针方向与血管之间的位置关系，有助于找到最佳穿刺点，提高进针的准确性[8]；同时平面内(长轴)技术可在超声图像上观察穿刺针与动脉的走向[3]。三级防护下，即使动脉针针尖进入血管，在送入针体时由于佩戴多层手套降低操作者手感仍然可能会导致置管失败。因此两种技术结合可动态观察整个穿刺过程，提高穿刺成功率。
本研究中，研究组外周动脉导管留置的24 h失用率及局部血肿、导管阻塞曲折发生率均降低，与Tang等[5]的Meta分析结果一致，提示超声引导外周动脉置管可降低重症COVID-19患者穿刺并发症。传统触诊法置管可出现仅导管尖端在动脉中，当患者体位变化时易发生导管异位、移出动脉而失用的情况，而超声可视化技术可确认导管完全进入动脉。据报道，桡动脉起始位置或走形存在变异的比率为9.6%~15.4%[9]。虽然传统触诊法留置外周动脉导管通常是安全的，但血肿等并发症仍然不可避免(发生率约5%)[10]。对于重症COVID-19患者，多层防护影响穿刺者操作，可导致穿刺并发症发生率显著增加(本研究约为40%)。超声的可视化优点能充分展示动脉与其他组织的位置关系[5]，有助于减少穿刺过程中不必要的置管并发症[5]，对有解剖变异的患者尤其重要。国际超声引导血管通路操作指南[11]建议将超声引导重症患者进行动静脉置管技术列为常规操作，且初学者练习超声引导桡动脉穿刺置管约14次即可掌握该项操作技能[12]。本研究亦证实了重症医疗工作者掌握该项操作技能的必要性。
本研究存在以下局限性：第一，由于疫情的特殊性，本研究很难进行平行对照设计，对照组为历史对照，可能存在未能平衡的混杂因素。第二，受限于样本量，未对潜在混杂因素进行校正，报告的效应为未校正的粗效应，结果可能存在一定偏倚。
综上，三级防护下，利用超声的可视化特性，采用平面外(短轴)技术联合平面内(长轴)技术对重症COVID-19患者进行外周动脉置管，可提高首次置管成功率，减少穿刺次数，降低穿刺并发症的发生率。
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图 3 高分化腺癌组织(103号标本)EGFR基因第21外显子L858R点突变(曲线M1)及第20外显子T790M点突变(曲线M2)
曲线W:野生型扩增曲线; EGFR:同图 1
表 1 非小细胞肺癌组织EGFR和k-ras基因突变与临床病理特征的关系
临床特征 例数 EGFR基因 k-ras基因 突变例数(%) 无突变例数(%) P值* 突变例数(%) 无突变例数(%) P值* 性别 170 男性 86 33 (39. 3) 53 (61. 6) 0. 004 10 (71. 4) 76 (48. 7) 0. 103 女性 84 51 (60. 7) 33 (38. 4) 4 (28. 6) 80 (51. 3) 年龄 170 ≤60 74 36 (42. 9) 38 (44. 2) 0.861 5 (35. 7) 69 (44. 2) 0.538 >60 96 48 (57. 1) 48 (55. 8) 9 (64. 3) 87 (55. 8) 吸烟史 170 有 105 61 (72. 6) 44 (51. 2) 0. 004 6 (42. 9) 99 (63. 5) 0. 129 无 65 23 (27. 4) 42 (48. 8) 8 (57. 1) 0. 117 肿瘤大小(cm) 170 ≤3 70 42 (50. 0) 28 (32. 6) 0. 021 3 (21. 4) 67 (42. 9) 0. 117 >3 100 42 (50. 0) 58 (67. 4) 11 (78. 6) 89 (57. 1) 组织学类型 170 腺癌 136 82 (97. 6) 54 (62. 8) ＜0. 001 10 (71. 4) 126 (80. 8) 0. 483 非腺癌 34 2 (2. 4) 32 (37. 2) 4 (28. 6) 30 (19. 2) 分化程度 170 高分化 67 46 (54. 8) 21 (24. 4) ＜0. 001 4 (28. 6) 63 (40. 4) 0. 386 中-低分化 103 38 (45. 2) 65 (75. 6) 10 (71. 4) 93 (59. 6) 淋巴结转移 170 无 76 43 (51. 2) 33 (38. 4) 0. 093 8 (57. 1) 68 (43. 6) 0. 329 有 94 41 (48. 8) 53 (61. 6) 6 (42. 9) 88 (56. 4) pTNM分期 170 Ⅰ期 65 34 (40. 5) 31 (36. 0) 0. 552 8 (57. 1) 57 (36. 5) 0. 129 Ⅱ-Ⅳ期 105 50 (59. 5) 55 (64. 0) 6 (42. 9) 99 (63. 5) EGFR:表皮生长因子受体; *P值为有无突变病例间的比较 
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1. 赵明曦，孙建华，罗红波，李尊柱，李欣，井杰，张青，吴欣娟，王小亭. 《重症超声临床操作技术的护理规范》解读. 中华现代护理杂志. 2024(05): 584-588 . 
百度学术
2. 栾诚，郭凡，嵇艳. ICU患者外周动脉导管非计划性拔管风险预测模型的构建及验证. 护理学杂志. 2023(06): 63-67 . 百度学术
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