经典的睡眠呼吸紊乱主要包括阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstuctive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)、中枢性睡眠呼吸暂停综合征(central sleep apnea syndrome，CSAS)、陈-施呼吸(Chey-stokes respiration，CSR)和睡眠低通气综合征(sleep hypoventilation syndrome, SHVS)。其中OSAHS是最常见的睡眠呼吸紊乱，成人的发病率为2%~ 4%，是多种全身疾病的独立危险因素，目前治疗中重度OSAHS最有效的方法是持续正压通气(continuous positive airway pressure, CPAP)。近年来，很多研究发现在使用CPAP治疗OSAHS的过程中，当达到或接近最佳治疗压力点时，阻塞型呼吸事件基本清除后会出现以中枢型呼吸暂停(central sleep apnea，CSA)/陈-施氏呼吸(CSR)为主的呼吸紊乱^[1-3]。Gilmartin等^[1]2005年首次把这一现象称为复杂性睡眠呼吸紊乱。Morgenthaler等^[3]则把这种睡眠呼吸紊乱定义为复杂性睡眠呼吸暂停综合征(complex sleep apnea syndrome, CompSAS)。尽管学者们对这种现象是否能定义为一种独立的疾病仍有争论^[4-5]，但是CompSAS的出现不可避免地影响了CPAP治疗OS- AHS的有效性，越来越多的学者开始关注CompSAS。本文针对CompSAS的流行病学、自然史、发病机制和治疗进行综述。

复杂性睡眠呼吸暂停综合征的流行病学和自然史

目前关于CompSAS发病率的研究主要是回顾性研究。Morgenthaler等^[3]对一个月内进入美国梅奥睡眠中心并证实存在睡眠呼吸紊乱疾病的223例患者进行回顾性研究，发现CompSAS、OSAHS和CSA的发病率分别是15%、84%和0.4%。Dernaika等^[6]报道116例OSA患者CPAP-CSA的发生率是19. 8%。但是以上文献的研究时间大多为1个月，而且都是分夜监测的结果。Javaheri等^[7]回顾性研究1年内的1286例OSAHS患者，并进行整晚的多导睡眠图(polysomnography, PSG)监测，发现第1次CPAP滴定治疗中，6.5%的患者出现CSA，平均每月的CPAP-CSA发病率是3%~10%。而日本的发病率似乎比美国低，Endo等^[8]对1312例日本患者进行整晚的PSG监测，发现CompSAS在睡眠呼吸紊乱中的发病率是5%。国内目前还缺乏CompSAS的流行病学数据。

自Morgethaler等^[3]提出CompSAS的定义以来，有许多学者对此表示质疑，认为CompSAS不是一种独立的疾病。从定义上理解，CompSAS是指OSA经过CPAP滴定治疗后出现CSA为主的睡眠呼吸紊乱，所以对CPAP短期治疗效果不佳。但也有研究显示，经过数月到1年长期的CPAP治疗，大部分CSA可以消失，所以在CPAP治疗OSA中出现的CSA可能是暂时的，自限性的^[6-7]。CSA的出现可能与CPAP初次滴定时造成的睡眠片段化和睡眠分期迁移有关。这种现象可能类似于OSAHS患者气管切开术后出现的CSA, CSA事件随着时间的推移逐渐减少^[9]。但是，这些研究同时也显示还有少数患者的CSA经过长期CPAP治疗仍然不能缓解。这类患者的危险因素主要是严重的OSAHS、初始评估时中枢性呼吸暂停指数(central apnea index, CAI)大于5次/h和服用阿片类药物^[7]。

复杂性睡眠呼吸暂停综合征的临床特点和多导睡眠图特点

CompSAS发病年龄在50~60岁之间，与OSAHS、CSA没有显著性差异^[10]，男性多见，约占81%~ 83%，与OSAHS相比有显著性差异^{[3, 11]}。临床表现与OSAHS相似，主要表现为打鼾、疲劳、白天嗜睡，睡眠质量差，初次PSG检查时表现为OSAHS，在CPAP压力滴定治疗过程中似乎存在一个“折点”，在此点压力水平上增加压力到完全清除阻塞型事件时即诱发出CSA/CSR，减低压力残余的阻塞型呼吸事件更导致呼吸气流受限相关性觉醒，因此无法确定气道正压治疗的最佳压力。经气道正压治疗后临床症状虽有改善但仍有睡眠质量不佳和白天疲劳。

在初次诊断时，CompSAS有着比OSAHS更髙的呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index, AHI)、阻塞性呼吸暂停指数(obstructive apnea index, OAI)和觉醒指数(arousal index, HI)，更髙的CAI; 而且大多数的呼吸暂停事件都发生在平卧位的非快速动眼(nonrapid eye movement，NREM)期^{[1, 3, 10]}Morgenthaler等^[3]对223例睡眠呼吸紊乱患者的PSG进行分析，发现在诊断CompSAS、OSAHS、CSA时其平均AHI分别是32. 3次/h、20. 6次/h和38. 3次/h (P = 0.005);当应用CPAP治疗阻塞性呼吸暂停事件时，CompSAS和CSA残余的AHI仍然很髙，主要是中枢性呼吸暂停事件，CompSAS、OSAHS、CSA的残余平均AHI分别是21. 7次/h、2. 14次/h和32. 9次/h (P = 0.001)，三组的低通气指数没有显著性差异。Lehman等^[10]对初次诊断为OSAHS的99例患者进行统计，其中13例为CompSAS, 46% (6例）的CompSAS患者在基线PSG存在CSA，与非CompSAS患者相比有显著性差异；CompSAS同样有着更髙的AHI (72. 1次/h比52. 7次/h，P=0. 02)，更髙的RI (43.3次/h比29.2次/h，P < 0.01)和更髙的混合性呼吸暂停指数(mixed apnea index, MAI) (6.8次/h比1.3次/h，P = 0.03)。Allam等^[12]观察到63例CompSAS, 平卧位REM期、非平卧位REM期、平卧位NREM期、非平卧位NREM期的平均AHI分别是0、9、68和12次/h。

复杂性睡眠呼吸暂停综合征的发病机制

CompSAS的发病机制不清楚，有关它的研究仍然停留在理论阶段。CompSAS的呼吸暂停可能由动脉血CO₂平衡失调导致^[1]。呼吸暂停决定于以下两个方面：CO₂储备量(正常呼吸的PaCO₂*呼吸暂停阈值的差值）和通气化学反应受体^{[1, 13]}。呼吸暂停阈值随着不同的个体和不同的环境改变，而且在NREM期，CO₂的储备量变化较大。睡眠时，机体的呼吸暂停阈值对低碳酸血症非常敏感，即使是轻微的暂时性的PaCO₂下降，只要低于呼吸暂停阈值，都可能导致呼吸暂停；而且，髙敏感性的通气化学反应受体也可能使正常呼吸的CO₂值接近呼吸暂停阈值。很多学者用髙环路增益(loop gain, LG)引起的通气控制不稳定解释CompSAS的发生^{[1, 4, 14-15]}。Khoo等^[16]用环路增益描述通气控制的稳定性，也就是指机体对低氧和尚碳酸的反应。环路增益是机体对呼吸紊乱的反应(过度通气）和呼吸紊乱(即呼吸暂停或者呼吸减慢）的比值。如果LG小于1，则呼吸功能紊乱所引起的反应小，通气的控制会很快地恢复到稳定状态。如果LG大于1，则通气控制反应过大，引起渐增-渐减的呼吸，导致周期性呼吸。在CompSAS患者中，可以观察到这种周期性呼吸，提示可能存在髙环路增益状态。有研究表明，在OSA和髙环路增益状态的患者中应用成比例辅助通气(proportional assist ventilation，PAV)，出现通气控制不稳定，从而导致周期性呼吸，支持这个推测^[13]。也有人认为CompSAS的这种髙环路增益引起通气控制系统的髙化学反应性与肥胖低通气综合征相反，是OSA进展的另一极端形式^[15]。

也有人认为，OSAHS患者严重的上气道阻塞损害了通气控制系统，两者共同作用导致髙碳酸血症。但应用CPAP解除上气道梗阻后，可能导致CO₂张力低于CPAP设置的任何通气条件。如果PaCO₂低于CO₂呼吸暂停阈值，就可能发生中枢性呼吸暂停。随着CPAP治疗时间的延长，引起呼吸暂停的CO₂阈值逐渐下降，中枢性呼吸暂停就会逐渐消失^[5]。这种现象也许与髙海拔地区和气管切开术后导致的中枢性呼吸暂停和周期性呼吸相似^{[9, 17]}，会随着时间逐渐消失。但是这个理论只能解释那些长期CPAP治疗有效的CompSAS。

还有学者认为，CPAP滴定过度可能导致中枢性呼吸暂停^{[1, 5]}。髙水平的CPAP治疗可能导致肺牵张感受器的激活，从而抑制中枢性呼吸运动；而且如果面罩漏气或者经口呼吸，解剖死腔中CO₂减少，都可能导致中枢性呼吸暂停。另一方面，CPAP治疗会使睡眠质量减低，导致睡眠片段化，使通气控制不稳定，也可能导致中枢性呼吸暂停^[6]。另外，低氧血症虽然可以增加呼吸动力，但是可能放大髙通气导致的呼吸暂停效应^{[1, 18]}。

复杂性睡眠呼吸暂停综合征的诊断和鉴别

CompSAS诊断标准是OSAHS患者经CPAP滴定后，阻塞型呼吸事件清除同时残余的中枢性呼吸暂停指数(CAI) ≥5次/h，或以CSR为主^[3]。CompSAS主要需与OSAHS鉴别。由于CompSAS出现于CPAP治疗中，且对CPAP反应不佳，所以早期识别CompSAS非常重要。男性、心功能不全、缺血性心脏病和基线PSG时存在CSA、较髙的MAI、CAI的OSA患者中，可能存在CompSAS^[10]。而那些长期CPAP治疗效果不佳的CompSAS的危险因素主要是严重的OSA、服用阿片类药物、初始评估时存在CSA^[7]。Thomas等^[19]提出使用心电图为基础的心肺耦合技术鉴别单纯的OSAHS和CompSAS, 但是这种技术尚未广泛应用。

复杂性睡眠呼吸暂停综合征的治疗

治疗CompSAS的目标主要是使AHI减少至正常，恢复正常的睡眠结构，减少白天嗜睡，从而减少相关并发症和改善患者的生活质量。虽然目前还没有针对CompSAS的系统治疗方法，但无创辅助通气仍然是CompSAS最有效和最有前景的治疗方法。其他治疗还包括侧卧位睡眠^[20]、氧疗^{[1, 18]}、吸入CO₂^[21]、增加死腔通气^[22]，以及避免过度CPAP滴定治疗。

如前所述，CompSAS是在CPAP治疗OSA的过程中，当OSA消失或者基本清除时出现的CSA或CSR，这就提示CPAP治疗难以控制CompSAS。Pusalavidyasagar：等^[11]对比了133例OSA和34例CompSAS患者，在CPAP滴定后，两组的AHI分别是(2.1 ± 2.7)次/h和(24. 6 ±21.6)次/h，而且CompSAS比OSA患者随诊时间更短，有更多的不适感(口干、呼吸困难）。所以，CompSAS患者对短期CPAP治疗反应不佳。另外一方面，也有许多研究发现，长期的CPAP治疗对部分CompSAS有效^{[6, 7, 23]}。Dernaika等^[6]观察了21例CompSAS患者，发现在CPAP治疗(9. 4 ±1.4)周后，14例(92%)患者的平均AHI从(20.0 ±14.2)次/h下降到(2.0 ±4.5)次/h (P < 0. 01)，他们平均使用CPAP 5.5 h，并且患者的睡眠结构、睡眠质量都得到明显的改善。但这个研究没有把充血性心力衰竭、COPD等患者纳入其中。Kuzniar等^[23]2008年报道，13例CompSAS患者，在CPAP治疗后平均195 d (49~562 d)随诊PSG，7例患者对CPAP敏感(AHI < 10次/h)。Java- heri等^[7]对U86例OSA患者(包括慢性充血性心力衰竭、服用阿片类药物、冠心病、髙血压等合并症）进行研究，发现6. 5%的患者在CPAP滴定初期出现CSA，但是经过8周CPAP治疗后，只有1.5%的患者仍有CSA，其他患者的CAI减少至5次/h以下。

对于那些长期CPAP治疗效果不佳的CompSAS的患者该如何治疗，目前还没有公认的成熟的治疗方法。近年来，越来越多的研究应用适应性压力支持通气(adaptive servoventilation，ASV)治疗CompSAS^{[12, 24-25]}。ASV是替代常规CPAP的1种新方法，可自动动态调节压力工作范围。它根据通气的变化，实行自动适应性按需调节通气量和必要时的自动发放正压通气，使患者的通气频率和潮气量始终处于平稳的规律状态，从而使睡眠期的间歇性缺氧和血气波动状态消失，因而可能纠正睡眠紊乱。已经有很多研究证明，ASV可以明显改善CSA/CSR合并慢性充血性心力衰竭患者的睡眠质量和心功能^[26-27]。而目前应用ASV治疗CompSAS的研究尚未广泛开展。人以111等^[12]2007年报道，他们比较了CPAP、CPAP加氧疗、BPAP-S/T、ASV对63例CompSAS患者(其中包括充血性心力衰竭、心房颤动、COPD、脑血管意外患者和服用阿片类药物者）的治疗效果：诊断时平均AHI是30次/h，CPAP治疗后阻塞型呼吸事件控制但诱发出中枢型呼吸事件，平均AHI仍然是30次/h; 采用BPAP-S模式治疗，睡眠呼吸事件增多，平均AHI为52次/h; BPAP-S/T模式使平均AHI下降至13次/h; CPAP +氧疗后平均AHI下降至7次/h; ASV-PAP治疗后平均AHI明显减少至4次/h，与基线和CPAP治疗结果比较差异有明显的统计学意义。Morgenthaler等^[24]进行了一项多中心前瞻性随机交叉实验，比较无创正压通气(noninvasive positive pressure ventilation，NPPV)和ASV对CSA/CSR (6例）、混合性呼吸暂停(6例）、CompSAS (9例）的治疗效果。研究中排除了中重度COPD、不稳定充血性心力衰竭的患者。结果显示：诊断时CSA/CSR组和CompSAS组的AHI分别是(46 ± 22.7)次/h和(49.4 ±25.4)次/h; CPAP滴定后CSA/CSR组和CompSAS组的AHI分别为(22. ⁸ ± 18.2)次/h和(41. 9 ±28.1)次/h; 实施ASV治疗后CSA/CSR组所有睡眠呼吸事件全部清除，AHI为0次/h，CompSAS组残余AHI为(1.6 ±3.6)次/h; NPPV治疗后CSA/CSR组和CompSAS组残余AHI分别是(1.5 ±1.5)次/h和(6.8±6.8)次/h。统计学分析表明，NPPV和ASV对CSA/CSR和CompSAS的治疗都优于CPAP，而且ASV比NPPV有着更低的AHI (P < 0.01)。这两个研究表明，ASV对CPAP治疗无反应的CompSAS有很好的疗效，但这仅是数小时或者整晚滴定的实验室结果，缺乏长期ASV治疗的效果和耐受性的研究。2008年一项前瞻性的研究报道了双水平气道正压通气(Bi-level positive airway pressure, BiPAP) autoSV对10例OSA和CSA并存患者的治疗效果，这个研究同样包括了6例心血管病，3例充血性心力衰竭。他们发现：经过6周的随诊，平均AHI从50次/h下降至7次/h，最低血氧浓度和睡眠结构也同时得到改善^[25]。

还有研究表明，气道正压气体调节通气(positive airway pressure gas modulator, PAPGAM)治疗复杂性睡眠呼吸障碍效果显著。Thomas等^[21]观察6例CPAP治疗效果不佳的复杂性睡眠呼吸障碍的患者(其中1例使用CPAP，5例使用BiPAP)，治疗前的AHI是66次/h，CPAP治疗后残余的平均AHI是43次/h，应用传统的气道正压通气并增加0.5%到1%的CO₂后，在不到1 min的时间里，AHI戏剧性地下降至4.5次/h，而且监测整晚的PSG变化不大，患者没有任何不适感。PAPGAM似乎为治疗CompSAS带来了新的选择，但是由于慢性呼吸衰竭、COPD和心力衰竭患者是CO₂治疗的反指征，而且PAPGAM尚未进入临床应用，所以有关其研究还很少^[28]。

结论

无论CompSAS是否是一种独立的疾病，它的出现给临床医师治疗OSAHS带来了很大的挑战。CompSAS的发病机制不清，临床表现与OSAHS相似，但呼吸暂停指数可能更髙，且主要发生在平卧位NREM期。尽管CompSAS对CPAP治疗反应不佳，但是ASV的治疗效果喜人。2008年美国睡眠医学会制定的OSA气道正压滴定指南专家建议，如果CPAP滴定过程中出现中枢性呼吸暂停，可以考虑使用ASV^[29]。然而，目前仍缺乏ASV治疗长期耐受性的循证医学证据，而且ASV价格昂贵，更影响了它的广泛应用。