系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)是发病机制复杂的自身免疫性疾病的代表，T/B细胞免疫耐受失衡、B细胞产生大量自身抗体攻击自身组织、T细胞活化并产生大量细胞因子均在免疫失衡中发挥重要作用。目前少数生物制剂用于治疗SLE适应证的获批，以及不断涌现的令人振奋的转化研究结果，均提示生物靶向治疗在SLE中具有广阔的临床应用前景。本文关注SLE发病机制中的关键靶点，论述生物靶向治疗在SLE中的临床研究进展及未来挑战。

1.   临床应用现状

1.1   贝利木单克隆抗体

对于难治性或复发性SLE患者，使用生物制剂可显著增加患者的临床缓解率，降低疾病活动度/复发率并减少激素用量。贝利木单克隆抗体(belimumab)是人源化IgG1γ单克隆抗体，可特异性结合可溶性肿瘤坏死因子家族B细胞活化因子(B-cell activating factor of the tumor necrosis factor family，BAFF)，阻止BAFF与B细胞结合，促进B细胞凋亡，实现治疗SLE的目的。贝利木单克隆抗体在2011年获得美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准，成为50年来首个用于治疗SLE的生物靶向药物，2016年在英国也获批用于治疗SLE。2018年东北亚研究提示，在中国、日本和韩国入组的677例SLE患者中，SLE标准治疗基础上联合使用贝利木单克隆抗体的应达率为53.8%，显著高于对照组^[1]。2019年贝利木单克隆抗体获得中国FDA批准，适用于在常规治疗基础上仍有高疾病活动[如抗双链DNA抗体阳性、低补体、SLE疾病活动指数(SLE disease activity index，SLEDAI)-2000评分≥8分]的SLE成年患者，也作为唯一推荐的生物制剂写入了“2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南”^[2]。目前，贝利木单克隆抗体临床试验的入组对象多为具有关节炎、皮肤病变和血清学活动的SLE患者，其用于狼疮性肾炎(lupus nephritis，LN)的研究正在进行中。此外，其在SLE其他脏器受累如狼疮脑病、消化道受累中的作用亦需更多研究结果的支持。

1.2   贝利木单克隆抗体

利妥昔单克隆抗体(rituximab)用于治疗SLE的Ⅲ期随机对照试验EXPLORER和LUNAR研究未达到主要研究终点。这两个试验的入组患者除免疫抑制剂外，均接受了大剂量糖皮质激素治疗，这可能掩盖了利妥昔单克隆抗体的好处。然而在非对照观察性研究中，有许多利妥昔单克隆抗体用于难治重症SLE的成功报道。2019年欧洲抗风湿病联盟在SLE治疗中推荐，对标准免疫抑制剂疗效不佳/不耐受/有禁忌的脏器受累患者，可考虑采用利妥昔单克隆抗体治疗^[3]。

2.   正在研发和有希望的生物治疗靶点

2.1   靶向B细胞

2.1.1   抗CD20单克隆抗体

抗CD20单克隆抗体可发挥靶向B细胞清除作用，目前可用的抗CD20单克隆抗体包括Ⅰ型和Ⅱ型，二者具有不同的生物学功能。利妥昔单克隆抗体是最先被考虑用于SLE治疗的Ⅰ型抗CD20单克隆抗体，但因在Ⅲ期临床试验(非肾病轻症SLE和LN)中均未达到主要研究终点而宣告失败。Ocrelizumab是另一种Ⅰ型抗CD20单克隆抗体，治疗LN的Ⅲ期临床研究由于其与吗替麦考酚酯联合治疗后重症感染高发而提前终止。obinutuzumab(Ⅱ型抗CD20单克隆抗体)与利妥昔单克隆抗体相比，具有更强的B细胞清除作用，其用于LN的Ⅱ期临床研究正在招募中^[4]。

2.1.2   抗CD20单克隆抗体与抗BAFF单克隆抗体联用

联合应用抗CD20单克隆抗体和抗BAFF单克隆抗体治疗的理论基础是B细胞清除后BAFF可能会促进自身反应性B细胞活化，因此在抗CD20单克隆抗体之后使用贝利木单克隆抗体靶向清除BAFF可能有助于SLE疾病缓解。

目前已有多项联合治疗方案用于SLE的临床试验，CALIBRATE试验用于评价利妥昔单克隆抗体联合环磷酰胺冲击后，予每月一次贝利木单克隆抗体对活动性LN的疗效，结果未提示有显著性差异^[5]。SYNBIOSE研究是一项开放标签的概念验证研究，结果提示难治性SLE联用利妥昔单克隆抗体和贝利木单克隆抗体临床治疗有效，这一结果需后续Ⅲ期临床试验加以验证。BEAT-lupus研究是评价贝利木单克隆抗体在利妥昔单克隆抗体治疗后使用4~8周有效性和安全性的Ⅲ期临床试验^[6]，结果尚未公布。综上，评估联合抗CD20和抗BAFF治疗在SLE中疗效的临床研究正陆续开展，其应用前景值得期待。

2.1.3   抗BAFF和增值诱导配体

BAFF和增值诱导配体(a proliferation inducing ligand，APRIL)是B细胞分化成熟的关键因子，该因子的过度表达参与SLE的发病，联合抑制BAFF和APRIL可有效降低机体免疫反应，达到治疗目的。

泰它西普(telitacicept)是国内研发的同时抑制BAFF和APRIL双靶向生物新药，在中国进行的Ⅱ b期临床研究数据提示，SLE治疗组在48周时的应答率为79 2%，明显高于对照组(32 0%)，达到了临床试验主要终点。该药在2019年9月已启动全球Ⅲ期临床试验，其在治疗SLE领域的有效性和安全性数据尚需更多证据支持^[7]。阿塞西普(atacicept)也是同时抑制BAFF和APRIL的重组融合蛋白，遗憾的是，其在SLE Ⅱ/Ⅲ期的临床试验均因存在重症感染死亡而提前终止或未达到主要研究终点。

2.1.4   抗CD19单克隆抗体

obexelimab是新研发的抗CD19单克隆抗体，具有对FcγRⅡb(抑制性IgG受体)的高亲和性。obexelimab用于治疗SLE的Ⅱ期临床试验设计方案为以肌肉注射复方倍他米松(得宝松)为背景治疗后使用obexelimab控制SLE疾病活动，结果显示治疗组和对照组之间具有显著性差异^[8]。基于该结果，后续可开展Ⅲ期临床试验进一步验证。

2.2   靶向布鲁顿酪氨酸激酶

布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase, BTK)在一些免疫细胞如巨噬细胞、单核细胞和B细胞中均有表达。在SLE中，BTK参与调控B细胞受体如Fc受体、孤儿核样受体的下游信号通路的激活。狼疮小鼠模型中过表达细胞内的BTK可使小鼠出现狼疮样表现，如抗双链DNA升高，而BTK活性下降可减弱狼疮样表现。

目前在研的BTK抑制剂包括ibrutinib和GDC-0853。ibrutinib是不可逆的BTK选择性抑制剂，通过与BTK结合诱导活化的B细胞凋亡。动物实验结果提示其能有效降低小鼠中抗核小体抗体和抗组蛋白抗体的产生，缓解狼疮小鼠的肾病表现^[9]。GDC-0853是另一种BTK抑制剂，正在进行的Ⅱ期临床试验用以评估SLEDAI-2000评分＞6分的SLE患者治疗的有效性和安全性，主要研究终点为48周时系统性红斑狼疮反应者指数(SLE responder index, SRI) ^[10]。与其他药物类似，高质量的试验结果才能用以支持BTK靶向治疗转化应用于临床。

2.3   靶向CD40及其配体

CD40与其配体(CD40 ligand, CD40L)相互作用参与SLE的重要发病机制，也是SLE转化研究关注的重要干预靶点。CD40L作为肿瘤坏死因子家族的重要成员，可与B细胞表面表达CD40受体结合，参与B细胞的分化、抗原类别转换和生发中心的形成。在SLE患者中，CD4⁺和CD8⁺T细胞均过表达CD40L。在NZB/W狼疮小鼠中，使用抗CD40L单克隆抗体能有效延迟小鼠发病、降低尿蛋白和提高小鼠存活率。

ruplizumab(人源化的抗CD40L单克隆抗体)在一项早期开放标签的临床试验中提示对部分LN患者有效，但因该药使用后出现了严重合并症(血栓)而导致试验提前终止。另一种全人源化的抗CD40L单克隆抗体是toralizumab，Ⅱ期临床试验结果显示其在治疗组和对照组之间无显著差异。无独有偶，在toralizumab治疗克罗恩病的临床试验中也出现了严重血栓事件，可能与这两种抗体的Fc段介导了免疫复合物沉积，引起血小板聚集和活化，进而形成血栓有关。达必洛珠单克隆抗体(dapirolizumab pegol)是一种聚乙二醇结合的抗CD40L Fab片段单克隆抗体，临床前研究显示未增加血栓风险，目前正处于Ⅱ期临床试验中^[11]，其对SLE治疗的有效性和安全性亦需更多临床试验结果支持。

2.4   靶向可诱导共刺激分子及其配体

可诱导共刺激分子(inducible co-stimulator, ICOS)及其配体(ICOS ligand, ICOSL)分别是CD28家族与B7家族的成员。ICOS-ICOSL共刺激信号对细胞免疫和体液免疫起调节作用，可增强CD28/B7-1/B7-2的共刺激信号的效应功能，诱导辅助性T细胞(helper T cell，Th)1和Th2细胞因子的产生，并在T细胞依赖的B细胞的活化中起重要作用。SLE患者中表达ICOS的T细胞上调而表达ICOSL的B细胞下调，提示调控ICOS-ICOSL共刺激通路可望成为免疫治疗的一种新途径。2016年的一项临床研究证实了AMG557(抗ICOSL单克隆抗体)在SLE治疗中的安全性^[12]，其有效性研究尚需更多临床试验加以明确。

2.5   靶向免疫复合物

免疫复合物IgG的Fc段被B细胞和树突细胞表面的跨膜蛋白FcR识别后能激活一系列细胞内信号通路导致免疫应答。与大多数FcR不同，FcγRⅡB是重要的抑制性受体，被激活后可调控B细胞活化，导致SLE患者中FcγRⅡB表达下调。

SM101是竞争性受体，通过与免疫复合物的竞争性结合阻止FcγR调控的胞内信号通路的激活。SM101在SLE中的Ⅱ期研究结果令人鼓舞，安全性数据显示未观察到严重的药物不良反应，且狼疮活动度评分明显下降，肾病临床缓解^[13]。这一结果促使了该药用于Ⅲ期临床研究。

2.6   rigerimod

rigerimod是源于小核糖核蛋白U170K区域的21个氨基酸构成的多肽，通过凋亡清除活化的T细胞，但不会影响T细胞和B细胞对于抗原的免疫应答，因此rigerimod主要发挥免疫调节而非免疫抑制作用。

在狼疮小鼠模型中，rgerimod能够降低狼疮疾病活动度，尤其是血管炎、蛋白尿和皮疹以及抗双链DNA抗体滴度。rigermod的Ⅱ期临床试验获得了较好结果，在标准治疗的基础上加用rigerimod能使SLE病情明显缓解，且与贝利木单克隆抗体类似，在皮肤和关节受累为主的SLE患者中更有效。但rigerimod Ⅲ期临床试验的初步结果却与Ⅱ期临床试验并不一致^[14]，故rigerimod用于SLE的治疗还有很长的路要走。

2.7   靶向Ⅰ型干扰素信号通路

SLE患者外周血细胞中Ⅰ型干扰素(interferon，IFN)调控基因的表达上调，在天然免疫和适应性免疫中均发挥重要作用。研究显示，SLE的发病与Ⅰ型IFN相关基因有关，且接受Ⅰ型IFNα治疗可能会诱发药物相关SLE。以上证据提示阻断Ⅰ型IFN通路可能对SLE有治疗作用。Ⅰ型IFN家族包括13个成员，除IFNα外，INFβ、IFNκ、IFNε和IFNω等与Ⅰ型IFN受体结合发挥作用。

目前关于Ⅰ型IFN通路抑制剂的研究结果不一。rontalizumab和sifalimumab是IFNa的单克隆抗体。在SLE的Ⅱ期临床试验中，sifalimumab虽然达到了主要研究终点，但与对照组相比仅轻度获益；rontalizumab未达到研究终点。anifrolumab是抗INFα受体的全人源化单克隆抗体。2017年的Ⅱb研究入组了轻至重症SLE患者，主要研究终点是24周时SRI-4响应率，结果发现在SLE常规治疗的基础上加用anifrolumab在试验组和对照组具有显著性差异，且在基线IFN基因明显表达的SLE患者中治疗响应率更高，这提示IFN通路相关基因明显表达的患者使用anifrolumab治疗获益更大。安全性方面，其主要不良反应是增加病毒尤其是疱疹病毒的感染风险。然而，anifrolumab用于治疗皮肤黏膜和骨骼肌肉受累SLE患者的Ⅲ期临床试验未能达到主要研究终点。另一项评估anifrolumab在活动增值性LN患者有效性的研究正在进行中^[15]。

2.8   靶向JAK-STAT信号通路

JAK-STAT信号通路是众多细胞因子信号转导的重要途径, 是1型和2型细胞因子受体下游最主要的细胞内信号通路。JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2 4名成员，通过不同组合进行细胞因子信号传导。JAK1与JAK3结合发挥免疫细胞的发育、增殖、分化，维持T细胞稳态；而JAK2与JAK2结合则发挥促红细胞、促血小板生成相关的生理功能。SLE患者中编码JAK和STAT蛋白的基因多态性增加，提示SLE的发病可能有该信号通路的参与。

JAK-STAT通路抑制剂也获批用于治疗多种自身免疫性疾病如类风湿关节炎，银屑病关节炎。托法替布(tofacitinib, JAK1和JAK3抑制剂)在动物实验中显示能够缓解狼疮小鼠的肾脏受累，降低致病性抗体滴度。其用于治疗SLE安全性和耐受性的Ⅲ期临床研究已经完成，结果待发表^[16]。巴瑞替尼(baricitinib, JAK1和JAK2抑制剂)Ⅱ期临床试验纳入皮肤和关节受累的活动SLE患者，研究结果显示治疗剂量4 mg/d能够降低患者SLEDAI-2000疾病活动度评分，减轻患者关节症状；而2 mg/d组无明确获益。Ⅲ期临床研究(BRAVE190和BRAVE1191)重点评估其有效性，目前处于患者招募中^[17-18]。JAK抑制剂是否能对无内脏受累(尤其是皮肤和关节受累)的SLE患者有效尚无明确定论，需更多临床试验数据的支持。

2.9   靶向IL-12和IL-23

乌司奴单克隆抗体(ustekinumab)是白细胞介素(interleukin, IL)-12和IL-23的拮抗剂，目前获批的适应证为银屑病和银屑病关节炎。2018年乌司奴单克隆抗体的Ⅱ期临床试验用于评估SLEDAI-2000评分≥6和/或两个不列颠群岛狼疮评估小组(British Isles lupus assessment group, BILAG)评分为B的活动性SLE患者SRI-4的应答率，6个月时治疗组应答率为60%，与对照组具有显著性差异；治疗组疾病复燃的风险也显著下降^[19]。乌司奴单克隆抗体治疗皮肤、关节受累SLE的安全性数据与其在关节炎中的结果类似^[20]。这为乌司奴单克隆抗体在SLE中开展Ⅲ期临床试验奠定了基础。

3.   前景与挑战

SLE免疫紊乱发病机制的复杂性和个体的异质性使得SLE临床试验设计尤为重要。靶向治疗SLE的临床试验，包括利妥昔单克隆抗体(抗CD20单克隆抗体)、依帕珠单克隆抗体(抗CD22单克隆抗体)、阿巴西普(抗CD80/86单克隆抗体，阻止抗原呈递细胞活化T细胞)和tabalumab(抗BAFF单克隆抗体)均未获得成功。正在研发的在Ⅱ期临床试验获得阳性结果的诸多药物亦需Ⅲ期临床试验的证实，因此尽管越来越多针对SLE生物靶点的药物正在投入临床试验(表 1)，但多数研究结果仍不确定，真正用于治疗SLE仍需经历诸多挑战。值得庆幸的是，在这些研究中，中国自主研发的药物也开始进入国际前沿领域。

表  1  系统性红斑狼疮有希望的治疗靶点及其临床试验

靶点	药物	临床试验分期	入组人数(n)	主要研究终点	参考文献
CD20	obinutuzumab	Ⅱ	127	52周肾病完全缓解百分比	[4]
CD20&BAFF	rituximab+belimumab	Ⅱ	200	SLEDAI-2000＜2分患者百分比	[5]
		Ⅱ	50	52周抗双链DNA滴度下降	[6]
BAFF&APRIL	telitacicept	Ⅲ	318	52周SRI-4应答率	[7]
BTK	GDC 0853	Ⅱ	240	48周SRI-4应答率	[10]
CD40L	dapirolizumab pegol	Ⅱ	182	24周BICLA应答率	[11]
IFNAR	anifrolumab	Ⅱ	150	尿蛋白肌酐比变化	[15]
JAK1&JAK2	baricitinib	Ⅲ	750	52周SRI-4应答率	[17-18]
JAK1&JAK2	baricitinib	Ⅲ	750	52周SRI-4应答率	[17-18]
JAK1 & JAK3	tofacitinib	Ⅱ	34	轻至中度活动患者的安全性	[16]
IL-12 & IL-23	ustekinumab	Ⅲ	500	52周SRI-4应答率	[20]
BAFF：B细胞刺激因子; APRIL：增殖诱导配体; BTK：布鲁顿酪氨酸激酶; CD40L：CD40配体; IFNAR：Ⅰ型干扰素受体; IL:白细胞介素；SLEDAI：系统性红斑狼疮疾病活动度评分; SRI：系统性红斑狼疮反应者指数；BICLA：基于不列颠群岛狼疮评估小组的综合狼疮评估

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SLE临床试验结果与诸多因素相关，主要包括：(1)疾病活动性：评估SLE疾病活动、鉴别合并症和评价疾病损伤在研究中均非常重要。SLE的临床试验主要分为针对LN和非LN进行。针对LN的研究终点较为精确，例如蛋白质-肌酐比值，血肌酐浓度和肾小球滤过率等。而非LN的SLE试验除需使用医师综合评估(physicians global assessment, PGA)外，还需使用复合终点，例如SRI和基于BILAG的综合狼疮评估。理想情况下，参加国际临床试验的临床医生应接受有关使用这些疾病活动性评估的培训，还应增设独立审查小组定期审查来自不同中心的数据。(2)药物不良反应：生物制剂最主要的严重不良反应是感染，例如atacicept(BAFF和APRIL抑制剂)的研究因早期出现2例重症感染而叫停，ocrelizumab(抗CD20单克隆抗体)因与吗替麦考酚酯的联用增加感染不良事件而终止。未来的临床试验设计中，应充分考虑患者免疫抑制背景，减少重症感染发生风险。(3)糖皮质激素的应用：糖皮质激素及免疫抑制剂用于SLE的治疗不可避免，因此在设计试验时考虑糖皮质激素剂量对于结果的影响非常重要。例如一项tabalumab治疗SLE的试验中，定义任何剂量激素的改变均提示无效，这意味着即使因病情缓解所致的激素减量亦为无效，这将极大影响试验结果。

4.   小结

生物制剂在SLE治疗中的应用目前稍落后于其他风湿性疾病如类风湿关节炎，但SLE发病机制中的部分分子信号和靶标却是未来治疗的希望。SLE的临床试验应注重减少背景治疗，尤其是糖皮质激素的使用。使用单个器官或系统的结局指标，而非仅仅依靠综合指标，将有助于推进靶向新药的评估和应用。总之，生物靶向治疗SLE仍面临很大挑战，未来仍需临床专家和转化医学专家共同努力，为SLE患者带来曙光！