系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种侵犯全身结缔组织，以多脏器受累为特点的慢性自身免疫性疾病，临床表现具有高度异质性。儿童系统性红斑狼疮(childhood-onset SLE，cSLE)特指在18岁之前发病的SLE^[1]。15%~20%的SLE在儿童期发病。在我国，cSLE的发病率仅次于幼年特发性关节炎，居儿童全身性结缔组织病的第二位。cSLE在遗传背景，临床表现，疾病的发生、发展、转归过程等方面与成人SLE既有相似又有不同之处。与成人SLE相比，cSLE起病更急、病情更重、病程更为迁延，肾脏受累及神经系统受累比成人更常见且更严重^[2]。近年来，随着人类基因组学和分子生物学的迅猛发展，SLE的诊治水平不断进步，死亡率明显下降，15年生存率已达到85%~95%^[3]，而针对cSLE的诊疗建议也在不断推陈出新。本文对近年来cSLE的进展进行梳理，以期更好地认识和管理该疾病，达到改善预后的目的。

1.   流行病学

cSLE的发病率和患病率均低于成人，欧美国家cSLE的年发病率约为(0.3~0.9)/10万，年患病率约为(1.9~34.1)/10万^[4-6]，我国尚无cSLE的确切数据。

cSLE流行病学有其性别特点，但差异不如成人明显，成人SLE女性和男性比例约为(7~15):1，儿童约为(3~5):1^[7]。这一比例差异随年龄增长逐渐突出，5岁之前约为1:1，10岁之前约为4:3，10岁后则约为4:1^[8]。cSLE发病年龄多集中在青春前期，平均为10~12岁，85%在8岁以后发病^[9]。相比成人SLE，cSLE的脏器损伤更重，死亡率更高。英国一项研究表明，cSLE的标准化死亡率为18.3%，而成人仅为3.1%^[10]。cSLE常见的死因为感染及肾脏等重要脏器受累。

2.   病因及发病机制

SLE发病机制较复杂，可能是在基因、环境等多因素作用下，通过固有免疫系统和获得性免疫系统之间复杂的相互作用，导致免疫紊乱而引起的一系列病理综合征。该过程可总结为：(1)机体自身抗原耐受性被打破，产生针对核抗原的自身抗体；(2)致病性自身抗体和免疫复合物引起血管炎症和靶器官损伤^[19]。这种机制如何起作用目前尚未完全阐明，cSLE的研究进展主要体现在基因因素、固有免疫应答、获得性免疫应答、组织损伤机制等方面。

2.1   基因因素

在cSLE尤其是早发型患者中，基因因素可能起重要作用，最强有力的证据是单卵双胎患儿共患cSLE的发生率高达25%~40%，流行病学资料显示患者一级亲属的患病率是正常人群的20倍^[11]。近10年来，全基因组关联研究极大提高了对SLE遗传基础的认识，到目前为止，已发现约100个SLE易感性位点，大部分在欧洲和亚洲人群中，进一步提高了对SLE遗传因素的理解^[12]。最近一项多种族大样本研究对人类白细胞抗原和非人类白细胞抗原基因与狼疮性肾炎(lupus nephritis，LN)的发生风险进行评分，结果表明遗传易感性与儿童LN的发生关联性更强，这一现象在欧洲血统的患者中更为突出^[13]。有学者提出了“单基因狼疮”(“monogenic” SLE-like conditions)的概念，研究发现部分cSLE病例与单基因突变有关。单基因狼疮根据其基因突变影响的功能至少可分为3类：(1)补体缺陷是单基因狼疮的主要类型，补体成分参与了死亡细胞的清除，补体缺陷会导致免疫复合物沉积，cSLE患者中也有细胞外DNASE突变，这也是导致核酸和凋亡体清除缺陷的另一个原因；(2)狼疮综合征与Ⅰ型IFN表达异常有关，可导致全身炎症反应；(3)表达关键免疫调节分子的B和/或T细胞发生遗传突变，可发生耐受性崩溃，导致疾病^[14]。目前报道的相关突变基因有C1Q、C1R、C1S、C2、C3、C4^[15]、DNASE1^[16]、PEPD^[17]、TREX1^[17-18]等，基因突变导致的SLE占所有SLE患者的1%~4%^[19]。这些基因因素的发现有助于深入了解免疫耐受和cSLE发病机制，并为发现新的有效治疗方法奠定了基础，对成人SLE机制的再认识亦有重要启示作用。

2.2   固有免疫应答

目前认为，Ⅰ型干扰素(interferon，IFN)尤其是IFN-α家族参与了SLE的发病机制。一项应用外周血寡核苷酸芯片分析cSLE单核细胞的结果显示，＞95%显示为Ⅰ型IFN信号，而Ⅰ型IFN可激活获得性免疫系统，刺激B细胞产生自身抗体，而血浆中的免疫复合物可诱导浆细胞样树突细胞产生Ⅰ型IFN，因此固有免疫(树突状细胞、单核巨噬细胞)^[20]和获得性免疫作为一个反馈环路共同参与了其发病机制。树突状细胞是主要的抗原呈递细胞，正常情况下，凋亡细胞通过树突状细胞呈递给自身反应的T细胞，导致T细胞失活，产生T细胞耐受。SLE患者体内有大量凋亡物质形成并与自身抗体结合，此时树突状细胞可能对自身产生的核酸产生免疫反应。固有免疫系统参与SLE的发病机制也在动物实验中得到了进一步证实，即核抗原激活Toll样受体，使B细胞最终分化，产生抗核抗体并引起免疫复合物沉积^[21]。

2.3   获得性免疫应答

研究发现，T细胞在SLE的发病中起重要作用，LN患儿在疾病活动时T细胞稳态发生明显变化，效应T细胞和终末分化的CD4⁺ T细胞明显增加，幼稚T细胞减少^[22]。SLE患者白细胞介素(interleukin, IL)-2表达减少，而前炎症因子IL-17A表达增加，由于调节性T细胞的分化依赖于IL-2，因此调节性T细胞和细胞毒CD8⁺T细胞出现失衡，IL-17A表达增加又进一步导致免疫细胞激活和组织炎症浸润^[23]。

B细胞耐受性的丧失是SLE的重要机制，也是新药研发的重点。肿瘤坏死因子家族B细胞活化因子(B-cell activating factor of the tumor necrosis factor family，BAFF)是一种促进B细胞存活的蛋白质，与自身反应性B细胞扩增有关，SLE中血清BAFF水平升高。B细胞除产生自身抗体外，还可通过自身抗原刺激自身反应性T细胞，使其表达促炎细胞因子和趋化因子，这些因子又进一步导致SLE炎症反应加重。另外，Ⅰ型IFN可促进B细胞分化为产生抗体的浆细胞，在SLE的发病机制中起重要作用^[24]。

2.4   组织损伤机制

研究发现，自身抗体或免疫复合物沉积在靶器官尚不足以造成组织损伤，中性粒细胞胞外诱捕网可能参与启动和加重组织损伤机制^[25]。由固有免疫系统和获得性免疫系统产生的细胞因子也参与了促炎症反应和组织损伤，除Ⅰ型IFN外, 信号通路激活细胞因子(包括IFN-γ、IL-6、IL-12、IL-21、IL-23)，通过改变局部组织细胞(包括内皮细胞和基质细胞)的功能激活靶器官中致病性T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突细胞。这些细胞的聚集，协同促进了自身抗体和效应T细胞的产生，导致SLE表型。在此过程中，JAK-STAT信号通路也参与其中，下调IFN受体信号，对促炎反应起重要作用。其他如肾脏系膜细胞可作为抗原呈递细胞，皮肤角质形成细胞在紫外线诱导细胞凋亡时可产生自身抗原物质，这两种情况都可能参与了SLE的组织损伤机制^[26]。

3.   临床表现及病情评估

cSLE临床表现具有自身特点，其中常见的表现诸如口腔溃疡、发热、关节痛、头痛和体重减轻可见于多种疾病，需注意与其他疾病的鉴别诊断。60%~80%的cSLE患者可出现狼疮性肾炎，多达19%的患者可发展为终末期肾衰竭^[27-28]。欧盟资助的欧洲单中心切入点儿童风湿病研究(the European Union-funded Single Hub and Access Point for Paediatric Rheumatology in Europe，SHARE)近年来一直致力于儿童风湿病指南的制定，推荐对于cSLE，若出现蛋白尿，无论是否有肾小球滤过率受损，排除直立型蛋白尿后，需尽快考虑进行肾活检，合并LN的患儿，肾活检的病理类型需按照国际肾脏病学会/肾脏病理学会2003年标准进行分型^[29]。与成人相比，儿童精神神经性狼疮的发病率也很高，表现可从头痛、认知功能障碍到脑血管疾病不等^[30]。虽然目前儿童神经精神性狼疮与成人应用同样的命名标准，但SHARE推荐，需注意儿童神经精神性狼疮与其他可能引起儿童神经精神症状的疾病相鉴别，如感染、高血压、代谢异常或药物不良反应等^[31]。对于神经精神性狼疮所致的认知障碍，推荐应用cSLE认知障碍测试评估，如儿科自动神经心理评估量表(pediatric automated neuropsychological assessment metrics，Ped-ANAM)^[32]。值得注意的是，儿童关节炎、肾脏和神经系统受累的发生率与年龄呈负相关^[33-34]。心脏和肺受累在cSLE中并不少见，病初可仅表现为无症状或劳力不耐受，在儿童中该表现亦需与其他引起类似症状的疾病相鉴别。儿童抗磷脂综合征多继发于SLE，其诊断标准虽然特异性强，但在儿童应用中灵敏度不足，迫切需要制定适合儿童的诊断标准，推荐所有cSLE患者均应进行抗磷脂抗体筛查^[35]。cSLE表现的多样性对其诊断也提出了挑战, 目前仍延用1997年美国风湿病学会对SLE的分类标准，SHARE推荐将系统性红斑狼疮国际临床协助组(Systemic Lupus International Collaborating Clinics，SLICC)标准用于儿童狼疮的诊疗中^[31]。2017年美国风湿病学会和欧洲抗风湿病联盟(the European League Against Rheumatism，EULAR)共同推出的SLE新分类标准尚未在儿童中进行验证^[36]。

4.   治疗

一项对111例儿童期起病SLE患者随访20年的结果表明，cSLE的治疗效果会对远期预后产生深远影响^[37]。cSLE的治疗必须考虑以下目标：(1)控制患者临床症状，并提高患者生活质量；(2)减少疾病活动造成的脏器损害；(3)降低复发率和远期死亡率^[38]。2019年EULAR关于狼疮管理指南推荐更是提出了SLE治疗应以达到疾病完全缓解，或应以全部器官的低疾病活动度为治疗目标^[39]。

4.1   综合管理

国外提倡支持组建cSLE多学科团队^[40]。在cSLE管理中，虽然主要的观察指标与成人相似，但考虑到儿童处于生长发育的特殊时期，SHARE推荐应用SLE疾病活动指数(SLE disease activity index，SLEDAI)-2000或不列颠群岛狼疮评估小组评分(British Isles lupus assessment group, BILAG)-2004对所有cSLE患儿定期进行疾病活动度评估，接受激素治疗的患儿应定期监测身高、发育及眼科不良反应，并做好从儿童期到成人阶段风湿科医生的衔接和连续治疗，这些举措对于改善患儿预后至关重要^[31]。

4.2   传统药物治疗

目前cSLE普遍采用的治疗策略是激素联合免疫抑制剂诱导缓解及长期维持治疗。

4.2.1   糖皮质激素

糖皮质激素是cSLE治疗的主要药物。由于儿童期的治疗效果直接关系到成人期预后，激素治疗的时间和强度均高于成人，故应用时需严格评估疾病严重程度并遵循个体化治疗原则。对于中重度cSLE患儿，起始剂量要足，以迅速控制炎性反应，达到诱导缓解目标，并以小剂量进行维持治疗。对于重要脏器受累如LN、中枢神经系统病变、严重血管炎及危重患儿可用大剂量甲基强的松龙[2 mg/ (kg·d)]或冲击疗法(15~30 mg/kg×1次/d)，最大剂量不超过1 g，根据病情冲击3~5 d，后改为足量强的松口服。美国儿童关节炎和风湿病研究联盟(Children's Arthritis and Rheumatology Research Alliance, CARRA)在LN的治疗推荐中，强调诱导缓解阶段应用大剂量激素冲击治疗，迅速控制炎症，目标是在诱导治疗6个月时激素的剂量能减至10~20 mg/d^[41]。2017年，欧洲SHARE也推荐，严重LN患儿应用静脉冲击或大剂量激素治疗，病情控制后逐渐减量, 而对于Ⅰ、Ⅱ型LN，建议起始应用小剂量激素治疗，＜0.5 mg/ (kg·d)^[31]。对于SLE中长期治疗，2019年EULAR指南提出应将激素减量至强的松≤7.5 mg或相当剂量，最终尽可能逐渐停用激素，早期与免疫抑制剂联用有利于激素减量并最终停用^[39]。由于儿童处于生长发育关键时期，激素的应用可能对其身体形象、骨毒性和生长潜力产生不利影响，长期应用需密切监测不良反应。如何用最小的剂量甚至停用激素控制病情仍需个体化确定^[42]。

4.2.2   羟氯喹

作为SLE的经典药物，羟氯喹可有效控制疾病活动。2017年SHARE推荐所有cSLE患儿应用羟氯喹治疗^[31]。2019 EULAR指南推荐羟氯喹用于除有禁忌证的全部SLE患者^[39]。羟氯喹治疗SLE有利于控制病情、改善LN及神经性狼疮症状，并能减少复发和提高生存率^[43]。对于儿童尤其要监测其眼科不良反应，2016年美国眼科学会建议服用羟氯喹剂量不应超过5.0 mg/ (kg·d)，并监测血药浓度以预警眼科不良反应^[44]。

4.2.3   免疫抑制剂

常用于cSLE治疗的免疫抑制剂包括环磷酰胺、吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)、硫唑嘌呤、甲氨喋呤等，此类药物需早期给予并与激素联用发挥作用，对诱导缓解、维持治疗及减少激素用量具有重要作用。硫唑嘌呤多应用于轻中度SLE患者及维持治疗。EULAR/欧洲肾脏学会-欧洲透析和移植学会(European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association，ERA-EDTA)、全球肾脏病预后组织均推荐硫唑嘌呤可用于LN的诱导缓解和维持治疗; 甲氨喋呤则对有关节症状及皮肤黏膜表现的患者效果更好。MMF可用于轻型LN的初始治疗和维持治疗，也可用于cSLE的维持治疗。美国CARRA提出增生型LN诱导缓解阶段，建议应用MMF结合激素冲击治疗。在加拿大多伦多，一项对172例青少年起病cSLE患儿长达7年的前瞻性研究中发现，与硫唑嘌呤和环磷酰胺相比，MMF更有益于改善/维持患者的远期肾功能^[45]。2017欧洲SHARE推荐对增生型LN患儿应用MMF或环磷酰胺联合大剂量激素进行诱导缓解^[29]，但对于重要脏器受累和/或危及生命需要快速控制病情的情况，如LN(尤其是Ⅲ型和IV型LN)、神经精神性狼疮和重型系统性血管炎患者，则应用环磷酰胺治疗，该方案此后亦被CARRA、EULAR/ERA-EDTA和SHARE推荐^{[31, 41, 44]}。2019年EULAR指南推荐，轻症SLE起始治疗宜基于激素和羟氯喹联合治疗，疗效不佳时，建议联合甲氨蝶呤或硫唑嘌呤或MMF治疗，环磷酰胺用于重要脏器受累危及生命的SLE患者，或作为挽救治疗药物用于其他免疫抑制剂无效的患者^[39]。

4.3   生物物剂

目前对cSLE治疗效果确定的生物制剂主要包括利妥昔单克隆抗体和贝利木单克隆抗体。

4.3.1   利妥昔单克隆抗体

利妥昔单克隆抗体(rituximab)是一种人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体，CD20在B细胞广泛表达，研究发现抗CD20单克隆抗体对难治性SLE如LN、狼疮肺炎、狼疮脑病、狼疮导致的血小板减少及溶血性贫血具有良好效果^[46]。在儿童难治性狼疮中利妥昔单克隆抗体也显示出较好的效果，一项系统综述对7项研究共191例cSLE患儿应用利妥昔单克隆抗体的情况进行了总结，21%~100%的患儿应用利妥昔单克隆抗体后激素可顺利减量，治疗后实验室指标如低补体血症、抗双链DNA抗体滴度等明显改善，血液系统受累的患儿96%血细胞恢复正常，肾脏受累的患儿肾功能得到好转^[47]。2017年SHARE推荐，利妥昔单克隆抗体可用于难治性Ⅲ/Ⅳ型或Ⅴ型LN，精神神经性狼疮及灾难性抗磷脂综合征患者^{[29, 31]}。2019年EULAR推荐，对存在脏器受累的难治性SLE或对标准免疫抑制治疗不耐受或有禁忌的患者，可考虑应用利妥昔单克隆抗体^[39]。

4.3.2   贝利木单克隆抗体

贝利木单克隆抗体(belimumab)是一种针对BAFF的人源特异性单克隆抗体，2011年美国食品药品监督管理局批准贝利木单克隆抗体用于治疗活动期、自身抗体阳性并接受标准治疗的成年SLE患者，是近50年来第1个被正式批准治疗SLE的生物制剂^[48]。新近美国报道显示，贝利木单克隆抗体治疗cSLE并随访52周的SLE反应者指数4 (SLE responder index 4，SRI4)反应率均高于对照组，严重疾病活动风险降低62%，而不良事件发生率与安慰剂组相仿^[49]。在cSLE患儿中进行的药物临床研究也进一步证实了该药的有效性^[50]。该研究纳入93例cSLE患儿，52周时与安慰剂组相比，贝利木单克隆抗体治疗组SRI4反应率(研究主要终点)更高(52.8%比43.6%)，出现严重复发比例更低(22.6%比42.5%)。2019年该药在中国上市，也为国内cSLE带来了福音。

由于种种原因，药物在成人疗效得到证实之前，不太可能在儿童中进行试验，因此很多药物在儿童中尚未得到充分研究，这往往使cSLE患儿更晚才能用到有效的药物。目前已在成人患者中进行临床试验的生物制剂包括巴瑞替尼(baricitinib)、乌司奴单克隆抗体(ustekinumab)和阿塞西普(atacicept)^[51]，这为cSLE的治疗带来了新的希望。

5.   展望

cSLE机制和临床表现复杂多样，疾病的诊断治疗更具挑战性。未来需对cSLE进行发病机制、 临床 表现和疾病预后研究，在发掘现有药物治疗潜能的基础上研发新的药物，给予患儿更精准的诊断和多靶点治疗，同时期待尽快开展针对中国cSLE患儿的系统 研究，制定中国特色的cSLE诊治方案，从而改善我国cSLE的预后和生活质量。