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摘要: 血栓性疾病是临床上常见的一类疾病, 溶栓药物对于其急性期治疗起到了关键作用。自1933年链激酶被发现以来, 溶栓药物发展迅速。从早期不具有纤维蛋白特异性的第一代溶栓药物, 发展为目前临床上广泛应用的新一代基因重组药物, 溶栓的有效性和安全性得到了巨大提升。临床的不断探索, 使得溶栓药物在急性血栓性疾病治疗中得到越来越广泛的应用, 在降低疾病致残率、病死率中起到了决定性作用。但已有的溶栓药物仍然存在可导致严重出血、再通率有限、半衰期短、有免疫原性及价格昂贵等缺点, 未来仍需不断探索, 寻求新的突破。Abstract: Thrombotic diseases are common in clinical practice, and thrombolytic agents play a key role in the treatment during the acute period. Thrombolytic agents have developed rapidly since the discovery of streptokinase in 1933. The efficacy and safety of thrombolysis have been improved significantly as the agents progressed from the early generation without fibrin specificity to the current generation of gene recombinant drugs. With continuous exploration in clinical practice, thrombolytic agents that are used widely in the treatment during the acute period of thrombotic diseases are the key to reduce disability and mortality. However, current existing thrombolytic agents still have disadvantages such as severe bleeding, limited recanalization, short half-life, immunogenicity, high price, and so on. It still needs to explore new breakthroughs in the future.
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血栓性疾病是临床上一类常见且重要的疾病，静脉血栓性疾病主要包括深静脉血栓形成、肺血栓栓塞等；动脉血栓性疾病主要包括急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)、急性缺血性卒中(acuteischemicstroke，AIS)等，具有患病率、致残率、病死率均高的特点，严重危害人类健康。溶栓药物又称为纤维蛋白溶解剂，在治疗急性期血栓性疾病、恢复组织灌注中起到非常关键的作用。本文旨在回顾溶栓药物的发展历程、阐述其作用机制并对未来发展进行展望。
1. 历史沿革
1933年，Tillett和Garner在处理发热患者的血液标本时偶然发现，血浆中聚集的溶血型链球菌可以降解纤维蛋白，自此“溶栓”的概念诞生[1]。而这种来源于溶血型链球菌的产物后来被命名为链激酶(streptokinase，SK)。1956年，康纳尔大学的Cliffton第一次简单阐述了SK血管内溶栓治疗的有效性，但也发现了随之而来的出血不良事件[2]。1947年Macfarlane和Pilling第一次描述了人的尿液具有溶解纤维蛋白的功能，1952年这种有效成分在尿液中被成功分离，并被命名为尿激酶(urokinase，UK)[3]。McNamara和Fischer第一次证实了使用高剂量UK进行动脉内溶栓治疗的有效性，其血栓完全溶解率为83%[4]。
组织型纤溶酶原激活剂(tissue-type plasminogen activator，t-PA)是产生于人体内皮细胞的天然溶栓药物，1979年Rijken等[5]在黑色素瘤细胞系中成功培养出t-PA，开启了溶栓治疗的新篇章。1987年美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准t-PA用于治疗AMI，随后在1990年批准用于肺栓塞的溶栓治疗。由于t-PA的培养方式极大限制了其生产数量，亟需新技术进行改良。仓鼠卵细胞系基因克隆技术使重组t-PA(recombinant t-PA，rt-PA)得以广泛生产，并被批准用于AMI、大面积肺栓塞及AIS的溶栓治疗[6-7]。随着生物工程技术的成熟，t-PA的结构被不断改进，诞生了半衰期更长、纤维蛋白特异性更高的新一代溶栓药物，如替奈普酶、瑞替普酶等，为溶栓治疗提供了新的选择(图 1)。
2. 溶栓药物的分类及作用机制
正常情况下，血栓的溶解依赖于纤维蛋白溶解(简称纤溶)系统。纤溶酶原在激活物的作用下生成纤溶酶，将纤维蛋白分解为可溶性产物。内源性纤溶酶原激活剂主要有来自血管内皮细胞产生的t-PA和来自肾小管及集合管上皮细胞产生的尿激酶型纤溶酶原激活剂(urokinase-type plasminogen activator，u-PA)。同时体内多种物质可抑制纤溶系统的活性，主要包括纤溶酶原激活剂抑制剂-1(plasminogen activator inhibitor type-1，PAI-1)和α2-抗纤溶酶(α2-antiplasmin，α2-PA)(图 2)。
无论SK、UK，还是t-PA及其衍生物，均不能直接作用使纤维蛋白溶解，而是通常作为辅酶或其他酶激活内源性纤溶系统。理想的溶栓药物应具备以下特点：(1)溶栓高效，提高再通率，降低死亡率。(2)高度选择性，不易引起出血性并发症。血管内血栓由纤维蛋白构成，并由赖氨酸侧链互相连接。溶栓药物溶解血管床上附着的血栓主要通过激活纤溶酶原转化生成纤溶酶，继而在血栓附着处裂解血栓。溶栓药物的特异性主要依赖于对赖氨酸连接结构的识别。纤溶酶原对于赖氨酸侧链具有很强的亲和力，因此在血栓形成处也有大量的纤溶酶原聚集。一旦纤溶酶原转化成纤溶酶，会将纤维蛋白裂解为可溶性产物。因此溶栓药物的一个重要特性即是对于纤维蛋白的特异性，其决定着治疗的安全性。(3)无免疫原性，用后不产生相应抗体，不发生过敏反应。(4)药物的半衰期长，用药次数少。如rt-PA的半衰期为4~8 min左右，这使得在负荷用药后需要持续静脉滴注继续治疗；而去氨普酶的半衰期为138 min左右，单独一次用药即可，使治疗更加方便。(5)减少对PAI-1的再诱导。如UK和rt-PA具有对PAI-1的再诱导作用，与替奈普酶和去氨普酶相比溶栓效率更低。(6)减少对血脑屏障的影响。这对于缺血性卒中急性期溶栓治疗具有更为重要的意义。体外实验证实，rt-PA通过上调血管内皮细胞的金属蛋白酶使得血脑屏障被破坏，破坏血脑屏障使得卒中后水肿以及出血转化的发生率增高，降低了溶栓的安全性。溶栓药物自诞生以来，据其发展历程大致可归结如下(表 1)。
表 1 溶栓药物及其特点药物名称 适应证* 纤维蛋白选择性 PAI-1抑制性 血浆半衰期(min) 抗原性 血脑屏障破坏 第一代 链激酶 AMI等血栓性疾病 低 低 6 阳性 未知 尿激酶 AMI、急性广泛性肺栓塞、
AIS、视网膜动脉栓塞等低 低 15 阴性 未知 第二代 t-PA 无 中 未知 5 未知 未知 第三代 rt-PA AMI、急性广泛性肺栓塞、AIS 高(++) 低 4~5 阴性 中 替奈普酶 AMI 高(+++) 高 1~20 未知 未知 瑞替普酶 AMI 高(+++) 未知 11~16 阴性 未知 其他 去氨普酶 无 高(+++) 未知 138 阳性 低 重组人尿激酶原 AMI 高(+++) 未知 114 阴性 未知 重组葡激酶 AMI 高(+++) 未知 3 阳性 未知 t-PA、rt-PA、AMI、AIS：同图 1；PAI-1：纤溶酶原激活剂抑制剂-1；*适应证均为国内批准 2.1 第一代溶栓药物
第一代溶栓药物无纤维蛋白特异性，典型代表为SK、UK等，但其作用机制并不完全相同。SK不直接激活纤溶酶原，而是通过形成1:1的SK-纤溶酶原复合物，使纤溶酶原转化为纤溶酶。UK具有激酶活性，不仅可直接激活纤溶酶原使之转化为纤溶酶，还能提高血管ADP酶活性，抑制ADP诱导的血小板聚集。但此类药物在溶栓的同时会降低血液中纤维蛋白原及凝血因子的数量，导致出血等严重不良事件的发生。
2.2 第二代溶栓药物
第二代溶栓药物以t-PA为代表，主要特点为具有一定程度的纤维蛋白特异性，但半衰期较短，临床应用时需连续滴注。t-PA通过激活纤溶酶原使之转化为纤溶酶而起效，能高效特异地溶解血栓而不易出现系统性纤溶状态，出血风险较第一代溶栓药低。但t-PA进入血液系统后易与PAI-1结合而迅速失去活性，同时t-PA的半衰期短，治疗所需剂量高。
2.3 第三代溶栓药物
第三代溶栓药物是利用现代分子生物学和生物工程技术对t-PA进行结构改进，在纤维蛋白特异性、半衰期及溶栓效果方面较t-PA均有较大提高的新型溶栓药物。其代表主要有rt-PA、替奈普酶、瑞替普酶等，均可直接激活纤溶酶原。既往有研究将rt-PA归为第二代溶栓药物，考虑到rt-PA是采用基因重组技术对t-PA进行的再生产，本文将rt-PA归为第三代溶栓药物。静脉给药时，溶栓药物在血液中为相对非活性状态，一旦与纤维蛋白结合即被激活，诱导纤溶酶原转化为纤溶酶，导致纤维蛋白栓降解。
2.4 其他
除上述三代溶栓药物外，还有非t-PA来源的基因工程药物。葡激酶的作用机制类似于SK，需要与纤溶酶原形成1:1复合物，激活生成纤溶酶降解纤维蛋白栓，其纤维蛋白选择性高，但容易产生抗体。尿激酶原在体内蛋白酶的作用下可分解成有活性的UK，对纤维蛋白的特异性大于UK。去氨普酶(吸血蝙蝠唾液纤溶酶原激活剂)由哺乳动物培养产生，与t-PA具有85%的同源性，作用机制类似，溶栓能力更强，对纤维蛋白有高度特异性。
随着导管技术的进展，对于直接溶栓药物的探索也是目前溶栓药物研制的方向。纤溶酶是直接溶栓药物的典型代表，在全身系统中，纤溶酶被α2-PA抑制而无溶栓作用，因此出血风险小，且其不依赖于体内纤溶酶原数量的限制，使溶栓有效性提高。导管输送释放纤溶酶，可避免纤溶酶在全身血液循环中被α2-PA抑制，从而溶解纤维蛋白栓。其他纤溶酶衍生物如小纤溶酶、Δ纤溶酶、微小纤溶酶等，均在体外或动物模型中提示能有效结合纤维蛋白并使其降解，为未来寻找新型溶栓药物提供了方向和思路[8-11]。未来直接溶栓药物备受期待，其作用不依赖于纤溶酶原的激活，并可以降低出血风险，为进一步临床评估提供了依据。
3. 溶栓治疗的临床研究
1958年，Fletcher等[12]对AMI患者静脉注入SK，开始了AMI的溶栓治疗。1983年，第一项t-PA治疗AMI的临床试验中，85.7%(6/7)的患者血流再通[13]。1985年，第一篇纳入33项随机对照试验的荟萃分析结果提示，静脉应用SK或UK治疗与安慰剂相比，可降低22%的死亡风险(P＜0.001)[14]。1993年，GUSTO-Ⅰ试验纳入了42 021例AMI患者，90 min内予100 mg rt-PA与60 min内予150万IU SK进行对比，30 d死亡率分别为6.3%和7.3%(P＜0.001)，且rt-PA治疗后60 min和90 min血管再通率均高于SK[15]。GUSTO-Ⅰ试验后rt-PA开始了大规模应用。大型临床试验证明了瑞替普酶治疗AMI的安全性和有效性。1995至1996年在RAPIDⅠ和Ⅱ单盲随机试验中，瑞替普酶的60 min再通率均稍高于t-PA(78%比66%，82%比66%)，差异具有统计学意义，但总再通率瑞替普酶与t-PA相似或稍高，再梗死率二者无显著差别[16-17]。INJECT研究对6010例AMI患者进行瑞替普酶与SK双盲随机平行疗效比较，结果35 d(9%比9.5%)和180 d(11%比12%)死亡率均无显著性差异，但瑞替普酶过敏较少，相比SK不良反应减少[18]。在TIMI 10B试验中，发病12 h内的866例AMI患者分别接受替奈普酶30~50 mg和t-PA给药方案，结果显示给予替奈普酶40 mg治疗组90 min再通率与t-PA相比无显著性差异(62.8%比62.7%)[19]。在29个国家1021个临床单位开展的随机双盲对照试验Ⅲ期临床新溶栓剂安全与疗效评价(ASSENT Ⅱ)中，共纳入16 949例发病6 h内的AMI患者，予替奈普酶和予t-PA进行对比，发现30 d死亡率(6.18%比6.15%)和颅内出血率(0.93%比0.94%)并无显著性差异[20]。尽管目前经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)已成熟开展，但PCI的有效性与时间窗关系密切，溶栓药物对于AMI患者早期尽快恢复灌注仍有不可替代的重要意义。
自20世纪80年代起，在AMI应用溶栓治疗取得显著成绩后，国际上又重新重视溶栓治疗急性脑梗死的积极作用。1995年的随机、双盲NINDS-2试验纳入624例3 h时间窗内的AIS患者，给予rt-PA0.9 mg/kg，与安慰剂组相比，3个月预后显著改善，症状性颅内出血率为6.4%[21]。1996年美国FDA基于NINDS-2试验的结果，批准rt-PA用于治疗AIS。之后在1998至2008年间，ECASSⅠ~Ⅲ、ATLANTIS和EPITHET试验均希望进一步验证rt-PA对于AIS治疗的有效性和安全性，但仅ECASS Ⅲ试验得到了阳性结果[22-27]。ECASS Ⅲ试验是在3~4.5 h的时间窗内进行的一项安慰剂对照双盲试验，共纳入821例AIS患者，rt-PA与安慰剂相比，90 d改良Rankin量表(modified Rankin scale, mRS)评分改善具有显著性差异，为指南推荐3~4.5 h时间窗溶栓治疗提供了基本依据。未来对于溶栓时间窗的进一步探索，可能会让更多的AIS患者获益，但UK仍是我国基层医院常用的溶栓药物。2002年国家“九五”攻关课题“急性脑梗死(6 h内)的静脉溶栓治疗”的二阶段临床研究结果发布，AIS患者发病6 h内给予UK (150万IU和100万IU)治疗较安慰剂组欧洲卒中量表评分显著增高，而出血发生率及死于脑内出血的比例未得出显著性差异[28]。降纤酶是一种高纯度单组分的蛇毒制剂，2000年我国国产降纤酶治疗AIS再评价的第一阶段研究结果提示，降纤酶能有效降低血浆纤维蛋白原水平，治疗后1年卒中复发率明显降低，但患者1个月时的日常生活能力及2周时的神经功能缺损与安慰剂组比较未见显著改善[29]。2005年第二阶段临床研究结果提示，降纤酶能有效改善发病在12 h以内AIS患者的生存状态，但增加了颅内外出血事件的风险[30]。之后由于缺乏大型临床研究支持，降纤酶的有效性及安全性仍有待进一步研究。目前我国急性缺血性卒中诊治指南中推荐对缺血性卒中发病3 h内(Ⅰ级推荐，A级证据)和3~4.5 h(Ⅰ级推荐，B级证据)的患者，应按照适应证、禁忌证和相对禁忌证严格筛选患者，尽快静脉给予rt-PA溶栓治疗，而发病在6 h内，可给予UK静脉溶栓(Ⅱ级推荐，B级证据)[31]。
为AIS患者寻找可替代溶栓药物的研究仍需进一步等待临床试验结果。2010年一项关于替奈普酶治疗AIS的多中心、随机、双盲临床试验宣告提前终止，原因在于2006至2008年间仅有112例患者入组[32]。但根据已有数据分析，替奈普酶与rt-PA对于90 d预后无显著性差异。2017年NOR-TEST试验纳入了1107例发病4.5 h内的AIS患者，结果发现0.4 mg/kg替奈普酶与0.9 mg/kg rt-PA治疗90 d后，mRS评分为0~2分的患者比例分别为64%和51%(P=0.06)，各有1例症状性颅内出血事件发生(P=0.08)，有效性及安全性无显著性差异[33]。但由于纳入的患者大多为轻型卒中(美国国立卫生研究院卒中量表中位评分=4)患者，美国心脏协会/美国卒中协会新版指南仅推荐替奈普酶治疗轻型卒中(Ⅱb级推荐，B级证据)。而我国指南同样推荐对于轻度神经功能缺损且不伴有颅内大血管闭塞的患者，可考虑应用替奈普酶(Ⅱ级推荐，B级证据)[31]。2004年第一项关于瑞替普酶治疗AIS的前瞻性试验发表，结果显示给予动脉瑞替普酶联合静脉阿昔单克隆抗体治疗3~6 h时间窗的AIS患者是安全的[34]。在纳入的20例患者中，13例早期神经功能改善，部分或完全再通率为65%。目前另一项瑞替普酶和阿昔单克隆抗体治疗AIS的试验(ReoPro and Retavase to Treat Acute Stroke，https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00046293?term=00046293)仍在进行中，研究纳入发病3~24 h的AIS患者，进一步探究瑞替普酶联合阿昔单克隆抗体治疗的剂量及安全性。DIAS研究和DEDAS研究结果提示，对于发病9 h内的AIS患者，结合影像学筛选，去氨普酶溶栓治疗可让更多的AIS患者90 d获益[35-36]。随后的DIAS-2试验发现去氨普酶治疗发病3~9 h的AIS患者并未改善90 d临床预后，但结果支持90 μg/kg剂量的安全性十分优异[37]。这些发现为卒中后3~9 h使用去氨普酶治疗的相关研究提供了理论依据，然而DIAS-3研究结果表明去氨普酶与安慰剂安全性相当，无临床获益，这一结果使得进行中的DIAS-4研究提前终止[38]。
4. 小结与展望
自1933年SK被发现以来，关于溶栓药物的研究不断推进，疗效不断提高，大大降低了急性血栓性疾病的致残率和死亡率。但已有的溶栓药物机制类似，治疗所带来的出血事件等不良反应仍是制约溶栓药物应用的关键“瓶颈”。溶栓药物的时间窗限制也是影响治疗的重要短板，未来对于溶栓时间窗的进一步探索，可能会让更多患者获益。
利益冲突 无 -
表 1 溶栓药物及其特点
药物名称 适应证* 纤维蛋白选择性 PAI-1抑制性 血浆半衰期(min) 抗原性 血脑屏障破坏 第一代 链激酶 AMI等血栓性疾病 低 低 6 阳性 未知 尿激酶 AMI、急性广泛性肺栓塞、
AIS、视网膜动脉栓塞等低 低 15 阴性 未知 第二代 t-PA 无 中 未知 5 未知 未知 第三代 rt-PA AMI、急性广泛性肺栓塞、AIS 高(++) 低 4~5 阴性 中 替奈普酶 AMI 高(+++) 高 1~20 未知 未知 瑞替普酶 AMI 高(+++) 未知 11~16 阴性 未知 其他 去氨普酶 无 高(+++) 未知 138 阳性 低 重组人尿激酶原 AMI 高(+++) 未知 114 阴性 未知 重组葡激酶 AMI 高(+++) 未知 3 阳性 未知 t-PA、rt-PA、AMI、AIS：同图 1；PAI-1：纤溶酶原激活剂抑制剂-1；*适应证均为国内批准 
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