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摘要: 光声成像作为一种新兴的生物医学成像技术, 以光声效应为成像基础, 兼备光学高对比度、超声高穿透度的优点，同时具有光谱信息获取能力，可进行功能成像，具有良好的临床应用前景。乳腺肿瘤是目前光声成像技术临床应用最广泛的领域，本文综述光声成像技术特点及其在乳腺肿瘤的临床应用现状，并对未来应用前景进行展望。Abstract: Photoacoustic imaging(PAI) based on the photoacoustic effect is a new and promising biomedical imaging technology. It has the advantages of high optical contrast and deep ultrasonic penetration. Furthermore, it has the ability to acquire functional information based on optical imaging with multi-wavelength. The application of PAI in breast tumors has been widely explored. In this article, we reviewed the PAI systems and their clinical application to breast tumors over the past few years and looked into the prospect of the application of PAI in the future.
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Keywords:
- photoacoustic imaging /
- breast tumor /
- diagnosis /
- biomedical application
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我国乳腺癌发病率不断升高, 并呈年轻化趋势[1]。目前，钼靶和超声是临床中应用最广泛的乳腺疾病筛查及诊断方法[2]。二者均具有显著的优点，但钼靶存在电离辐射，且对致密腺体中病变检测的灵敏度有限[3-4]; 超声对疾病检出及诊断的准确度与操作者经验相关，诊断特异度仍有待提高[5-6]。乳腺MRI的诊断能力较好，但成像时需要注射造影剂，成本较高、检查耗时久，尚无法普及应用[7]。近年来，光声成像技术日渐发展并开始临床转化应用，该技术在一定程度上能够弥补传统成像方式的不足，并提供新的诊断信息，具有较好的临床应用前景。目前国内外关于乳腺肿瘤光声成像的临床应用研究报道较多，本文将对光声成像技术特点及其在乳腺肿瘤领域的临床应用现状和前景作一综述。
1. 光声成像技术
光声成像是一种无创、非电离辐射的新型生物医学成像方法。其以光声效应为理论基础[8]，即当生物组织被脉冲激光照射后，组织会吸收入射光，引起局部轻微变热进而产生弹性热膨胀，这种瞬态的组织弹性热膨胀会产生压力波(超声波)，即光声信号。不同组织成分因光吸收力差异而产生不同强度的光声信号，通过超声探头接收并重建组织中的光吸收分布图像，即光声成像[9-12]。20世纪90年代，随着激光光源和声学探测设备的快速发展，光声技术在医学成像中的应用获得了深入探索与研究[13]。1993年，人体光声成像系统(photoacoustic mammography，PAM)被首次报道[14]，近十几年来，光声成像技术在生物医学领域的研究取得了长足进步，显示出了良好的应用潜力[9, 13, 15-16]。
传统生物光学成像可以获得高对比度的图像[17]，但由于组织对光的散射作用，其成像深度受到了限制，通常仅为毫米级，如光学显微成像[18]、光学相干层析成像[19]、多光子显微成像[20]等。与光学散射相比，超声波在生物组织中的散射比其低2~3个数量级，因此超声成像可以实现较高的穿透深度[10, 15-16]，但由于超声成像原理是基于各种组织声特性阻抗和衰减特性的不同，而与组织的生化特性关联并不显著，因此超声成像的对比度较低[17, 21]。光声成像结合了二者的优点，兼备高对比度、高分辨率[9]和高穿透度[22]。另一方面，不同组织成分具有不同的光吸收特性，组织中特定成分(如黑色素、血红蛋白、脂类等)可成为光声成像的内源性造影剂，进一步应用光声光谱成像技术，便可定量地反映上述各种组织成分信息及血氧饱和度等参数，揭示组织内部构成及代谢信息，实现分子水平的结构及功能成像[12, 23-24]。
2. 光声成像技术在乳腺肿瘤诊断中的应用
荷兰特温特大学研究团队研发的光声乳腺镜(twente photoacoustic mammoscope, TPAM)是最早进行临床应用的PAM之一。2004年该团队首次报道了乳腺镜的实验室版及仿体成像试验结果[25]。2005年该团队构建了可用于乳腺肿瘤患者检查的PAM[26]，并证实了对乳腺肿瘤进行成像的技术可行性[27]。基于上述试验，该团队于2010年正式启动了一项应用TPAM的临床试验，并陆续报道系列具有临床意义的研究结果[28-35]。目前，该团队最新的设备配置及成像方法如下：受检者俯卧位于一张带有孔洞的检查床，成像过程中乳房位于孔洞之中，轻柔地压缩在两块平板之间，激光由位于头侧的平板发出(波长1064 nm)，超声信号由位于尾侧的圆形超声探测器阵列(588个元件，中心频率1 MHz)进行接收，该系统的分辨率约为3 mm，扫描深度为15~60 mm，扫描面积为90 mm×85 mm，扫描时间约为10 min[35]。该研究团队最新研究共纳入31例乳腺肿瘤患者，包含33个恶性结节, 其中32个结节具有高光声成像对比度, 与传统成像方式显示的病灶位置、大小吻合良好[35]。
Oraevsky等[36]和Kruger等[37]首先提出了将光声成像应用于乳腺疾病诊断。2001年，Oraevsky团队报道了首例基于激光的光声成像系统(laser-based optoacoustic imaging system, LOIS)的人体成像应用[38]。LOIS被进一步优化为光声层析成像系统LOIS-64[39]，初步临床研究纳入27例乳腺肿瘤患者，共26个恶性病灶及8个良性病灶，LOIS-64能够正确识别出18个恶性病变和4个良性病变[39]。该团队进一步构建了手持式超声/光声多模态成像系统，被称为Imagio(美国Seno Medical Instruments公司，在欧洲已经获得CE认证)。该系统采用双波长激光(1064 nm和755 nm)和手持式商用线性阵列超声探头(128个元件，5 MHz)，分辨率约0.5 mm，最大成像深度约30 mm[40]，已被用于多个临床试验。目前最大规模的研究共纳入2105例乳腺肿瘤患者，与单独应用超声相比，使用Imagio进行成像可增加乳腺肿块评估的特异度[41]。最新研究共纳入209例患者215个乳腺病灶，结果显示47.9%超声诊断为乳腺影像报告和数据系统(breast imaging reporting and data system, BI-RADS)4a类和11.1%超声诊断为BI-RADS 4b类的良性肿块被正确降级为光声/超声诊断的BI-RADS 3类或2类，证明该设备的应用在一定程度上避免了患者不必要的穿刺活检及短期随访[42]。另一些研究还发现，结合乳腺癌内部的光声参数特征(如血红蛋白、血氧饱和度等)、外周血管及灰阶超声特点可帮助鉴别乳腺癌的分子亚型，比如肿瘤周围和边缘血管较多，内部光声信号特征较少，倾向提示为luminal A或B型; 三阴性乳腺癌有显著的内部低氧表现; HER-2过表达型的外周光声信号特征较少，内部低氧表现较多见。这些研究结果可能为无创性区分乳腺癌的分子亚型提供了依据[43-44]。
基于动物光声层析成像系统[45-47]，Kruger等[48]构建了适合人类乳腺检查的PAM，初步研究证实该设备可显示乳腺深度为40 mm的健康志愿者亚毫米级(0.1~1 mm)血管。该团队的设备配置与LOIS-64类似，包括带有圆孔的检查台、半球形的超声探测器(512个元件，中心频率2 MHz)、756 nm的激光器，成像半径范围为24~96 mm，扫描时间为12 s~3.2 min，空间分辨率为0.42 mm[49]。对4名健康志愿者的研究结果显示，该设备能够对整个乳房血管进行成像，空间分辨率达亚毫米级[49]。
京都大学/佳能联合研究中心团队成功研发出了乳腺PAM[50]。目前，该系统已经发展至第三代。与第一代机器(PAM-01)相比，第二代(PAM-02)配备了线性传感器阵列，可进行超声成像[51-52]。第三代(PAM-03)由京都大学团队与美国Optosonics公司共同合作研发而成，以PAM-02为基础，对其操作系统进行了简化处理，扩大了成像视野，提高了对血管三维结构的显示能力。PAM-03的探测器阵列(512个元件，中心频率2 MHz)为半球形，激光器为Q-switched可调激光，波长为755 nm和795 nm，分辨率0.57 mm，最大穿透深度30 mm，数据采集时间约2~4 min。研究者应用PAM-03对22例乳腺恶性肿瘤成像[53]，成功揭示了乳腺癌瘤周血管形态异常的光声特征，包括向心性光声信号和血管信号的破裂或变窄。Yamaga等[54]对22例单侧乳腺癌患者的乳腺皮下浅层血管网进行了成像，比较血管分支点在健侧与患侧的差异，结果显示患侧乳腺(皮下7 mm处)的平均血管分支点计数明显高于对侧健康乳腺，这可能与恶性肿瘤的持续性血管生成相关，提示乳腺皮下血管分支点数量的增加可能是原发性乳腺癌的一种生物学标志物。
来自德国的iThera Medical研究团队构建了一种新型多光谱光声层析成像系统(multispectral optoacoustic tomography, MSOT)，可实现多种波长快速扫描, 包括MSOT inVision、MSOT Acuity、MSOT Acuity Echo 3种机型[55-59]。前者多应用于动物及体外组织研究，后两者多应用于人体临床试验，该成像系统已经获得欧洲的CE认证。目前，最新的系统采用OPO可调脉冲激光器(波长范围为680~980 nm)，光声信号接受装置为半圆弧形的探测器阵列(256个元件，中心频率3 MHz)，分辨率为250 μm，最大成像深度约为30 mm。Diot等[57]应用MSOT对10例乳腺癌患者和3名健康志愿者进行检查，分别计算了组织氧合血红蛋白、脱氧血红蛋白、总血容量、脂质和水分的含量，结果显示前三者在癌组织和对照组织之间存在显著差异，同时，与对照组织相比, 癌组织中的水和脂质层出现了破坏。Becker等[58]对6名健康志愿者、5例浸润性乳腺癌及2例导管内原位癌患者进行成像，分别计算组织的血红蛋白和血氧饱和度，结果显示浸润性癌中血红蛋白的光声信号增强，提示肿瘤和肿瘤微环境的血流灌注增加。Goh等[59]应用MSOT首次对保乳手术中的乳腺肿瘤边缘进行体外评估，通过显示周围增多的血管及受损的脂质层以确定肿瘤边缘，与组织病理学的结果吻合良好。
佛罗里达大学研究团队研发了功能性光声层析成像系统(functional photoacoustic tomography, FPAT)。该系统使用可调脉冲激光(733 nm、775 nm和808 nm)，光声信号由64个传感器组成的环形阵列(每个传感器的尺寸为2.3 mm×30 mm，中心频率2 MHz)收集，分辨率约0.5 mm，最大穿透深度约56 mm[60-62]。应用该成像设备可获得定量的乳腺血红蛋白浓度和血氧饱和度图像，进一步基于二者在肿瘤组织与正常乳腺组织中含量的差异来显示肿瘤病变。目前，最新研究纳入了6例乳腺癌患者及4名健康志愿者，其中6例经病理证实的肿瘤病灶均可明确显示，位置与MRI结果一致，且可获得病灶的血红蛋白浓度及血氧饱和度的定量值[62]。
此外，美国国家工程院院士汪立宏团队研发了单次屏气光声计算层析成像系统(single-breath-hold photoacoustic computed tomography，SBH-PACT)[63]。SBH-PACT应用单波长激光(波长1064 nm)，光声信号由环形超声换能器阵列(512个元件，中心频率2.25 MHz)收集。SBH-PACT具有以下优点：(1)成像平面分辨率为255 μm，最大深度40 mm; (2)单个激光脉冲即可获得完整的二维乳腺图像，或一次屏气(15 s)内进行快速扫描，即可获得整个乳腺三维图像，同时可避免呼吸诱发的运动伪影; (3)全环形512个元件超声换能器阵列使SBH-PACT能够提供高质量的图像; (4)利用优化的激光照射方法和信号放大技术，SBH-PACT在不使用外源性造影剂的情况下，能够显示乳腺肿瘤详细的血管结构。SBH-PACT的临床研究纳入了1名志愿者和7例乳腺癌患者，结果表明SBH-PACT不仅可通过显示肿瘤血管特征清晰地识别肿瘤，其高速成像能力亦使动态光声成像研究成为可能，比如弹性成像，基于肿瘤区域较周围正常乳腺组织硬度大、顺应性差，以此来识别肿瘤病灶[63]。
笔者所在的北京协和医院光声成像技术研究团队与北京大学、迈瑞公司合作研发了国内首个基于高端商用超声成像设备的临床用光声/超声双模态成像系统(图 1)，超声探头(192个元件，中心频率为5.8 MHz)两侧分别固定两条光纤束，激光类型为OPO可调激光，波长分别为750 nm和830 nm(图 2)，该设备的分辨率达亚毫米级，最大穿透深度约30 mm，可进行超声、光声及超声/光声双模态二维或三维成像，并可获得生物组织形态结构及血氧饱和度等功能信息。目前已完成了近百例不同年龄段正常乳腺及多囊卵巢综合征患者乳腺光声数据的收集，逾百例乳腺肿瘤及数十例炎性关节病变、子宫内膜异位灶、瘢痕组织等多种浅表病变的光声成像评估。图 3为不同年龄段正常女性乳腺血管的三维重建图。图 4为1例应用常规灰阶超声及彩色多普勒超声诊断分级较为困难的乳腺恶性肿瘤患者，与常规彩色多普勒超声相比，光声/超声双模态成像显示了更丰富的血管结构，并可提供肿瘤内部低血氧饱和度的功能信息, 从而为该类病例的术前分级提供了更多补充信息，有助于提高诊断准确度。
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图 4 一例乳腺癌患者彩色多普勒超声及光声/超声双模态成像A.彩色多普勒超声; B.光声/超声双模态：血氧饱和度; C.光声/超声双模态：波长750 nm; D.光声/超声双模态：波长830 nm3. 局限性
近年来，虽然乳腺肿瘤光声成像技术的发展已经取得令人瞩目的成绩(表 1)，但该技术仍存在如下局限性：(1)现有PAM的各种临床应用仍处于研发阶段，成像参数配置不尽相同，尚未规范及标准化，难以比较不同系统之间的成像结果; (2)光声成像技术的分辨率及成像深度较过去虽显著提高，但目前临床应用仍局限在浅表器官，对于位置较深、体积较大的病灶，成像依然受限，如何在兼顾安全性的前提下，进一步提高成像的分辨率及成像深度，以实现更广泛的临床应用，是目前光声成像技术面临的巨大挑战[64]。
表 1 乳腺肿瘤光声成像设备及其参数简介研发机构/团队 设备名称 分辨率 最大成像深度 扫描时间 参考文献 荷兰特温特大学 TPAM 3.0 mm 60 mm 10 min [35] Seno Medical Imagio 0.5 mm 30 mm - [42] Kruger团队 PAM 0.42 mm 40 mm 12 s~3.2 min [49] 京都大学/佳能联合研究中心 PAM-03 0.57 mm 30 mm 2~4 min [50] iThera Medical MSOT 250 μm 30 mm - [58] 佛罗里达大学 FPAT 0.5 mm 56 mm - [62] 汪立宏团队 SBH-PACT 255 μm 40 mm 15 s [63] 北京协和医院超声医学科/迈瑞团队 手持式光声/超声设备 0.1~1 mm 30 mm 5~10 min 待发表 TPAM：Twente光声乳腺镜; Imagio：手持式光声/超声多模态成像系统; PAM：光声乳腺成像系统; PAM-03：第三代光声乳腺成像系统; MSOT：多光谱光声层析成像系统; FPAT：功能性光声层析成像系统; SBH-PACT：单次屏气光声计算层析成像系统; -:未报道 4. 展望
综上所述，乳腺光声成像技术兼有光学高对比度和声学高穿透度双重优点, 又可根据不同组织成分的光吸收特性差异进行多波长光谱分析，实现功能成像，为传统的医学成像方法提供了新的诊断信息。随着科学的发展、技术的进步，光声成像技术有望克服现有局限性，为乳腺肿瘤的诊断、治疗和疗效评估提供更有价值的信息。
利益冲突 无 -
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图 4 一例乳腺癌患者彩色多普勒超声及光声/超声双模态成像
A.彩色多普勒超声; B.光声/超声双模态：血氧饱和度; C.光声/超声双模态：波长750 nm; D.光声/超声双模态：波长830 nm
表 1 乳腺肿瘤光声成像设备及其参数简介
研发机构/团队 设备名称 分辨率 最大成像深度 扫描时间 参考文献 荷兰特温特大学 TPAM 3.0 mm 60 mm 10 min [35] Seno Medical Imagio 0.5 mm 30 mm - [42] Kruger团队 PAM 0.42 mm 40 mm 12 s~3.2 min [49] 京都大学/佳能联合研究中心 PAM-03 0.57 mm 30 mm 2~4 min [50] iThera Medical MSOT 250 μm 30 mm - [58] 佛罗里达大学 FPAT 0.5 mm 56 mm - [62] 汪立宏团队 SBH-PACT 255 μm 40 mm 15 s [63] 北京协和医院超声医学科/迈瑞团队 手持式光声/超声设备 0.1~1 mm 30 mm 5~10 min 待发表 TPAM：Twente光声乳腺镜; Imagio：手持式光声/超声多模态成像系统; PAM：光声乳腺成像系统; PAM-03：第三代光声乳腺成像系统; MSOT：多光谱光声层析成像系统; FPAT：功能性光声层析成像系统; SBH-PACT：单次屏气光声计算层析成像系统; -:未报道 
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