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摘要: 手术切除是目前胆道系统肿瘤唯一的根治方法,但早期手术切除后复发率高,且患者诊断时大多为中晚期,已失去手术机会,预后较差。荟萃分析认为,术后辅助治疗能改善患者预后,BILCAP研究中卡培他滨辅助化疗虽未在意向治疗患者中达到研究终点,但在协定治疗患者中显示存在生存获益。吉西他滨联合顺铂(GC方案)仍是晚期一线标准化疗方案,吉西他滨联合替吉奥(GS方案)和吉西他滨、替吉奥联合顺铂(GCS方案)亦是一线治疗可选择的方案。IDH1、FGFR2作为肝内胆管癌的两种主要驱动基因已成为靶向治疗的研究热点,免疫检查点抑制剂单药或联合治疗研究亦逐步开展。本文旨在回顾胆道系统肿瘤的药物治疗进程,展望其治疗前景。Abstract: Curative resection remains the most effective and the only potentially curative therapy for biliary tract cancer(BTC). Most of the patients with BTC present with an advanced (inoperable or metastatic) disease, and the relapse rate is high in those undergoing curative resection. In Meta-analysis, compared with surgery only, there was a significant improvement in overall survival with any adjuvant therapy after surgery. Although the BILCAP study failed to meet its primary endpoint by intention to treat analysis, a survival benefit was seen in a preplanned sensitivity analysis. Gemcitabine combined with cisplatin is still the first-line chemotherapy for patients with advanced disease. Gemcitabine with TS-1, or gemcitabine with cisplatin and TS-1 become an alternative to the first-line chemotherapy. IDH1 mutations and FGFR2 fusions have been positioned as the two main driving alterations in intrahepatic cholangiocarcinoma, and are the hot spots for targeted therapies. Immunotherapy alone or combined with other therapy is still on the way in the treatment of advanced BTC. This review discussed the past, present and exciting future of the medical treatments of cholangiocarcinoma.
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Keywords:
- biliary tract cancer /
- medical treatment /
- chemotherapy /
- targeted therapy /
- immunotherapy
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胆道系统肿瘤(biliary tract cancer，BTC)是由胆道系统上皮细胞引起的恶性肿瘤，组织学主要为腺癌，根据起源部位不同分为：肝内胆管癌(intrahe-patic cholangiocarcinoma，ICC)、肝门周围胆管癌(perhilar/hilar cholangiocarcinoma，PCC)、肝外胆管癌(extrahepaticcholangiocarcinoma，ECC)和胆囊癌(gallbladder cancer，GBC)。BTC在所有恶性肿瘤中占比不到1%，在消化道恶性肿瘤中占3%，属于罕见肿瘤[1]。2015年美国有11 000例新发病例和3700例死亡病例[2]。BTC的全球发病率存在差异，发病率最高的是美洲土著以及东南亚国家人群[3-4]。GBC女性发病比例高，而ECC更多见于男性[5]。ICC发病率呈上升趋势，ECC呈下降趋势[6]。手术切除是目前唯一根治性的治疗方法，但仅10% 的患者可行根治性切除，术后5年生存率为8%～40%[7]，不可切除或术后复发转移的BTC预后较差。 2010年UK ABC-02研究结果奠定了吉西他滨联合顺铂(GC方案)作为BTC一线化疗的重要地位，也拉开了BTC药物治疗的序幕。起源不同部位的BTC具有不同的发病机制和预后，除EGFR-MAPK-PI3K 通路突变最常见外，ICC常见FGFR、IDH突变，ECC常见HER-2、PI3KCA突变，GBC常见TP53、HER-2突变[8]。针对驱动基因突变采取相应靶向治疗成为近年来研究的热点，在治疗上取得了突破，本文对BTC化疗、靶向治疗、免疫治疗等药物治疗进展作一综述。
1. 化疗
由于BTC起病隐匿，早期无特异性症状，诊断时大多为中晚期，已失去手术机会，术后易复发转移，超过80%的患者在确诊后1年内死亡，晚期5年生存率仅为2%～5%[9]。
1.1 新辅助化疗
研究表明，与无法进行手术切除患者相比，接受根治性切除的患者生存获益显著[10-12]，因此通过新辅助化疗提高手术R0切除率、将不可手术转化为可手术，能显著改善BTC预后。Chaudhari等[13]报告T3-4N1的GBC患者新辅助化疗的有效率、临床获益率分别为52.5%和70%，41.2%的患者手术切除，生存时间较非手术患者明显提高(49个月比 7个月，P=0.001)。Le Roy等[14]的单中心回顾性研究中，74例初次手术不能切除的ICC患者采用新辅助化疗6个周期后，39例(53%)进行了二次切除。对照组为单纯手术患者，新辅助化疗组患者年龄较轻，但淋巴结转移和血管侵犯比例更高。两组中位总生存期(overall survival, OS)相仿(24.1 个月比25.7个月，P=0.391)。Hakeem等[15]荟萃分析了GBC新辅助治疗的8项研究数据，其中6项为回顾性研究，2项为前瞻性研究。474例患者中，398例(84.0%)接受了新辅助化疗，76例(16.0%)接受了新辅助放化疗，化疗采用GC方案，191例根治性切除。因仅有1/3患者通过新辅助治疗后获得根治性切除，尚不能常规推荐所有患者进行新辅助化疗或放化疗。Gangopadhyay等[16]也得到了相似结果，该回顾性研究中121例局部晚期GBC患者采用GC新辅助化疗方案，3个周期后手术切除率为48.7% (59/121)，R0切除率为43.0% (52/121)。关于新辅助化疗和辅助化疗孰优孰劣问题，Yadav等[17]收集了2006至2014年1450例Ⅰ～Ⅲ期胆管癌患者，比较了新辅助和辅助化疗对患者生存期的影响，采用1∶3的比例进行倾向性配对，将新辅助组278例与辅助组700例进行一一配对后，新辅助组的中位OS更长(40.3 个月比32.8个月，P =0.01)，新辅助组1年和5年总生存率分别为85.8%和42.5%，而辅助组为84.6%和31.7%。
关于哪种方案更适合新辅助治疗，KHBO1401研究对比了吉西他滨、替吉奥联合顺铂(GCS方案)与GC方案，并在2019年欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology，ESMO)作了报告。根据化疗100 d后肿瘤缓解情况，该研究将患者分为4种类型：A类，肿瘤缩小超过30%；B类，肿瘤缩小30%及以下；C类，肿瘤增大0～20%；D类，肿瘤增大超过20%。GCS组与GC组相比，A类和B类更多( 67% 比36%，P＜0.0001)。A类GCS组达到最大肿瘤缩小需要(165±76)d，而GC组需要(225±190)d。因此三药化疗起效快，病情缓解更明显，可能是更好的新辅助化疗方案。
目前新辅助治疗已取得一定疗效，但多为小样本回顾性研究，化疗方案并不一致，尚需大样本随机对照研究以证实新辅助化疗的有效性。
1.2 术后辅助化疗
由于BTC根治性手术后局部复发及远处转移居高不下，故有必要进行术后辅助治疗。2002年发表的日本一项3期随机临床研究[18]，对比了丝裂霉素联合5-氟尿嘧啶的术后辅助化疗疗效，结果显示GBC辅助化疗组的5年生存率(26%比14.4%，P=0.0367)和无病生存率(20.3%比11.6%，P=0.0210)均高于单纯手术组，但胆管癌组却无明显差异。一项系统回顾和荟萃分析研究[19]纳入从1960至2010年的20项研究共6712例BTC患者，总体辅助治疗相比单纯手术，患者总生存率改善不显著(OR=0.74，P=0.06)，亚组分析发现术后辅助化疗(OR=0.39，P＜0.01)、辅助放化疗(OR=0.61，P=0.049)获益，单纯辅助放疗不获益(OR=0.98，P=0.9)。切缘阳性(OR=0.49，P=0.004)和淋巴结阳性(OR=0.36，P=0.002)的患者从辅助治疗中获益最多，即该研究支持BTC患者术后辅助化疗。2019年一项更大规模的荟萃分析，纳入35项临床研究共42 917例患者，结果显示与单纯手术治疗相比，术后辅助化疗或放化疗均可显著提高患者的总生存率(HR=0.74，P＜ 0.001)，此研究在提示BTC患者术后辅助化疗可获益的同时，建议开展前瞻性研究以确定辅助化疗的最佳方案和时机[20]。2017年美国临床肿瘤学会 (American Society of Clinical Oncology，ASCO)报告的英国3期BILCAP研究[21]比较了BTC根治性术后卡培他滨辅助化疗和单纯手术疗效，采用卡培他滨1250 mg/m2×2次/d，连续口服14 d休息7d，重复8个周期，与单纯手术组相比，虽然在倾向性治疗的患者(447例)中，卡培他滨组的OS无显著性差异，但在协定治疗的患者(430例)中，卡培他滨辅助化疗组的OS显著延长(53个月比36个月，HR=0.75，P=0.028)，化疗组无复发生存期为25.9个月，单纯手术组为17.4个月(HR=0.70，P=0.0093)。亚组分析显示，辅助化疗可提高R0切除患者生存率(HR=0.73)，R1切除患者获益较低 (HR=0.90)，男性(HR=0.70)、肿瘤分化差(HR= 0.60)的患者获益更多。因此，卡培他滨可能会成为BTC辅助化疗的标准方案。2019年发表的法国PRODIGE 12-ACCORD 18研究[22]是一项随机对照3期临床研究，纳入196例R0或R1切除术后的BTC患者，其中1/3患者有淋巴结转移，13%患者R1切除，随机分为吉西他滨联合奥沙利铂(GEMOX方案)化疗组和单纯手术组。中位随访46个月，两组无复发生存期无明显差异(30.4 个月比18.5个月，HR=0.88，P=0.48)，OS也无明显差异(75.8个月比 50.8个月，HR=1.08，P=0.74)，因此不推荐GEMOX方案。日本BCAT研究[23]纳入225例ECC和PCC患者，对比术后辅助吉西他滨化疗组和单纯手术组疗效，OS无显著差异(62.3个月比 63.8个月，HR=1.01，P=0.964)，无复发生存期亦无显著差别(36.0个月比 39.9个月，HR=0.93，P=0.693)，淋巴结阳性和切缘阳性的亚组分析亦未发现显著差异，故不推荐吉西他滨辅助化疗。SWOG0809研究[24]是术后辅助同步放化疗的2期临床研究，纳入126例pT2-4或N+或R1切除的高危ECC和GBC患者，采用吉西他滨联合卡培他滨化疗后卡培他滨同步放疗，吉西他滨(1000 mg/m2×1次/d，d1 和d8)+卡培他滨(750 mg/m2×2次/d，d1～d14)每隔3周一个疗程，随后卡培他滨(665 mg/m2×2次/d)同步放疗(淋巴结引流区45 Gy，瘤区54～59.4 Gy)，患者耐受良好，2年生存率(65%)超过预期(45%)。
荟萃分析显示，BTC术后以卡培他滨为代表的辅助化疗表现出不错的疗效，但选择单药还是联合化疗方案仍需进一步前瞻性随机对照研究加以验证。日本正在开展替吉奥对比观察的3期JCOG1202临床研究[25]，德国也正开展GC方案术后辅助化疗的3期ACTICCA-1临床研究[26]，结果令人期待。
1.3 晚期化疗
1.3.1 晚期一线化疗
晚期BTC的标准一线化疗仍以GC方案为代表，但吉西他滨联合哪种化疗药物才是最佳方案仍然未知。具有代表性的研究有如下4项：第1项是 ABC-02研究[27]，这项3期临床研究中，410例患者被随机分配至GC组和吉西他滨单药组，联合组比单药组中位OS更长(11.7个月比8.1个月，P＜0.001)，中位无进展生存期(progression-free survival，PFS)亦更长(8个月比5个月，P＜0.001)，疾病控制率(disease control rate，DCR)更好(81.4%比71.8%，P=0.049)。第2项是亚洲随机3期临床非劣效研究[28]，比较GC与吉西他滨联合替吉奥(GS方案)的疗效，入组354例患者，GC与GS的中位OS分别为13.4个月和15.1个月(HR=0.95，P=0.046)，达到了非劣效结果；与GC相比，GS的胃肠毒性少、不需要水化，故GS成为亚洲晚期BTC一线化疗方案之一。第3项是2018年ESMO报告的KHBO1401研究，这项3期临床研究旨在证实GCS在治疗不可切除或复发BTC患者生存方面优于GC，共纳入246例患者。GCS组的中位OS和1年总生存率分别为13.5个月和59.4%，GC组为12.6个月和53.7% (>HR=0.79，P=0.046)。GCS组PFS更长(7.4个月比5.5个月，HR=0.75，P=0.0015)，客观缓解率(objec-tive response rate，ORR)更高(41.5%比15.0%，P0.001)。除与替吉奥相关的不良事件外，其他不良事件在两组间无显著差异。这是三药联合方案在BTC一线治疗3期临床研究中首次取得阳性结果。第4项为2期临床研究[29]，白蛋白紫杉醇联合吉西他滨方案一线治疗BTC，74例患者进行6个周期化疗，随诊10.2个月，缓解率为30%，DCR为66%，6个月无进展生存率为61%，中位PFS为7.7个月，中位OS为12.4个月。其他2期临床研究还包括奥沙利铂、伊立替康联合替吉奥(OIS)方案[30]、肝动脉灌注奥沙利铂联合氟尿嘧啶治疗PCC[31]等。目前BTC一线化疗仍然推荐GC方案，GS和GCS为可选择的方案。
1.3.2 晚期二线化疗
相比晚期一线化疗众多的临床研究，二线化疗3期大样本临床研究仍较少。ABC-06临床研究在2019年ASCO公布了最新数据，对比积极的症状控制(active symptom control，ASC)与ASC联合奥沙利铂/ 5-氟尿嘧啶(ASC+mFOLFOX)二线治疗既往GC化疗进展的晚期BTC，此项3期临床研究入组162例患者(每组81例)，结果显示ASC＋mFOLFOX组中位OS获益 (6.2个月比5.3个月，HR=0.69，P=0.031)；亚组分析显示，铂类耐药/难治、白蛋白水平低、远处转移等预后较差的亚组从ASC＋mFOLFOX的治疗中获益最大，患者中位PFS达4个月，这是首项前瞻性3期临床研究证实晚期BTC患者可从二线化疗中获益。 2018年浙江大学第一附属医院报告了一项2期随机对照研究[32]，入组60例GC方案进展后的BTC患者，对比伊立替康单药与伊立替康联合卡培他滨二线化疗疗效，联合组对比单药组中位PFS(3.7个月比2.4个月，P=0.036)和9个月生存率均更优(60.9%比32.0%，P=0.045)，但两组间中位OS无显著差异。Schweitzer等[33]总结了2000至2015年315例BTC患者，一线化疗后144例患者接受了二线化疗，3个月有效率和DCR分别为9.7%和33.6%。全组患者的中位OS为9.34个月，接受二线化疗患者的中位OS为16.67个月。癌胚抗原水平＞3 μg/L、胆碱酯酶水平＜ 5 ku/L和白细胞增多为预后不良因素。一线化疗进展的BTC患者，尤其是年轻、生存质量好的患者在二线化疗中明显获益。
2. 靶向治疗
目前，与BTC相关的基因改变及晚期BTC靶向药物治疗的研究越来越受到关注，近期一项纳入153例BTC患者(包括70例ICC、57例ECC和26例 GBC)的研究[34]显示，采用二代测序和免疫组化技术进行56个基因突变检测，77%的患者至少有一个突变基因，最常见的基因突变为KRAS(28%)、TP53(18%)、ARID1A(12%)、IDH1/2(9%)、PBRM1(9%)、BAP1(7%)和PIK3CA(7%)。 IDH1/2 (P=0.0005)和BAP1 (P=0.0097)突变在ICC中更常见，而KRAS (P=0.0019)和TP53 (P=0.0019)突变在ECC和GBC中更常见。多变量分析发现，肿瘤分期和TP53突变是生存的独立预测因素，BRAF突变与RAS突变往往相互排斥出现，KRAS野生型的BTC患者中，上述基因改变与BTC发生相关。IDH突变和FGFR2融合正在成为靶向治疗的热点。
2.1 EGFR/HER-2
作用于EGFR的靶向药物包括西妥昔单克隆抗体、帕尼单克隆抗体以及吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂；作用于HER-2的靶向药物包括曲妥珠单克隆抗体、varlitinib、拉帕替尼等。EGFR和HER-2均是ErbB家族成员。ErbB通路是GBC标本中基因突变最广泛的通路，发生率约为36.8%，其突变提示患者预后较差[35]，通过抑制EGFR 或HER-2 基因的过表达，可降低细胞增殖活性，延长BTC患者的生存。一项多中心、开放标签、随机3期研究采用GEMOX联合或不联合厄洛替尼一线治疗晚期BTC[36]，化疗组133例，化疗加厄洛替尼联合组135例，联合组的客观反应患者更多(40例比21例，P=0.005)，但两组中位OS和PFS并无显著差异。Ⅱ期随机BINGO研究[37]对KRAS野生型的BTC患者采取GEMOX±西妥昔单克隆抗体治疗，两组中位OS和PFS亦无显著差异。一项2期单臂ACTIC研究[38]采用GC方案+帕尼单克隆抗体治疗KRAS野生型BTC患者，46%完全缓解或部分缓解，中位PFS为8个月，中位OS为11.9个月。但随机Ⅱ期Vecti-BIL研究[39]将KRAS野生型的BTC患者随机分为GEMOX组和GEMOX联合帕尼单克隆抗体组，两组中位OS和PFS均无统计学差异。另一项研究显示，阿法替尼在晚期BTC中亦无临床获益[40]。众多抗EGFR药物的研究结果令人失望，均未证实在化疗中添加抗EGFR药物可增强疗效。
HER-2扩增是乳腺癌和胃癌的治疗靶点，在BTC中HER-2扩增患者的比例约为5%～15%。作用于HER-2靶点的拉帕替尼用于治疗GBC的2期研究[41]原计划入组25例患者，由于入组9例患者后判断可能无效而提前终止了研究。varlitinib是EGFR、HER-2 和HER-4的可逆性酪氨酸激酶抑制剂，在BTC动物模型中显示出有效性。2019年ASCO-胃肠道肿瘤研讨会(gastrointestinal，GI)汇报了varlitinib联合GC方案治疗晚期BTC的初步结果，19例使用varlitinib超过一个月的患者中，7例出现部分缓解，10例病情稳定(均＞12周)，ORR为37%，DCR为89%。200 mg组的中位PFS为248 d，最常见的3级不良事件是中性粒细胞减少(48%)、血小板减少(33%)和贫血(19%)。一项回顾性研究曾报告14例BTC患者使用HER-2单克隆抗体类药物，推测对HER-2扩增的晚期GBC可能有一定疗效[42]。
2.2 VEGF受体
VEGF是目前已知作用最强的促血管生长因子，能够刺激血管内皮增生参与新生血管、淋巴管的形成，与肿瘤生长、侵袭及转移密切相关[43]。作用于VEGF受体的靶向治疗药物可阻断肿瘤新生血管生成，抑制肿瘤转移，包括贝伐珠单克隆抗体、ramucirumab，cediranib、vandetanib、帕唑帕尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂以及索拉非尼、舒尼替尼等多靶点药物。一项2期临床研究[44]将贝伐珠单克隆抗体加入吉西他滨联合卡培他滨化疗方案，但患者OS并未改善。贝伐珠单克隆抗体与卡培他滨+伊立替康+吉西他滨联合方案二线治疗BTC研究[45]的中位PFS为3.6个月，中位OS为6.4个月，ORR为6%，临床获益很小。2018年的ASCO会议报告了ramucirumab治疗晚期和经治后的BTC，中位PFS为2.73个月，中位OS为6.31个月，13%的患者中位PFS超过24周。与毒性更强的化疗方案相比，ramucirumab安全性具有一定优势，但需大样本研究以证实其疗效。一项随机2期ABC-03试验[46]对比了GC与GC+cediranib的疗效，结果显示加入cediranib并未改善患者中位PFS，且高血压、腹泻和骨髓毒性比例更高。其他抗血管生成抑制剂，包括索拉非尼、舒尼替尼和vandetanib均未获得阳性结果[47-50]
2.3 MEK1/2
作用于MEK1/2的靶向治疗药物包括曲美替尼、selumetinib、binimetinib等。口服MEK抑制剂selumetinib可作用于RAS/RAF/MEK/ERK信号通路。2018年ASCO报告了两项2期试验，一项对比了selumetinib联合GC与GC的疗效，共纳入57例患者(ICC 22例、ECC 16例、GBC 19例)，两组肿瘤大小变化无显著性差异。 另一项评估了曲美替尼联合以吉西他滨化疗为基础的晚期难治性BTC，第12周疾病无进展率为10%，中位PFS为10.6周。第三项研究是在2019年 ASCO-GI 报告的帕唑帕尼和曲美替尼联合治疗晚期胆管癌的单臂试验，口服帕唑帕尼 800 mg/d和曲美替尼2 mg/d，中位PFS为3.6个月，中位OS为6.4个月，ORR为5%，DCR为75%；不良反应可接受，但PFS未达到预设的研究终点。在晚期BTC患者采用binimetinib联合吉西他滨Ⅰb期临床试验中[51]，28例患者纳入研究，1例完全缓解、1例部分缓解、12例患者疾病稳定。
2.4 IDH1/2
作用于IDH1/2的靶向治疗药物包括ivosidenib、达沙替尼、BAY1436032。IDH突变在胆管癌的发生率为20%，也是预后不良的指标[52]，针对IDH1/2突变的多项研究正在进行中。2019年ESMO报告了ClarIDHy研究结果，这是一项全球随机3期双盲研究，口服ivosidenib 500 mg/d对比安慰剂治疗吉西他滨或氟尿嘧啶治疗失败后且有IDH1突变的185例ICC患者，以2∶1比例随机分组，试验组PFS显著改善(2.7个月比1.4个月，HR=0.37，P＜0.001)，无进展生存率6个月为32%，12个月为22%，DCR为53%，当采用RPSFT法(假设安慰剂患者进展后从未交叉到ivosidenib)调整后，OS显著优于安慰剂组(HR=0.46，P＜0.001)，此为首个BTC靶向治疗取得阳性结果的3期临床研究。研究表明，在对17例ICC患者进行的高通量药物筛选试验中，达沙替尼在含有IDH1/2突变的肿瘤中具有活性[53]，此外，其在IDH突变的晚期ICC患者中的2期试验正在进行中 (clinical trial information:NCT02428855)。第3种IDH1突变靶向药BAY1436032 目前正在开展1期试验，入组IDH1突变的实体肿瘤患者，包括胆管癌队列(NCT02746081)。
2.5 FGFR
FGFR2融合/易位也是胆管癌治疗的有效靶点。在西方，ICC的FGFR融合/易位发生率为13%～ 17%，infigratinib(BGJ398)是一种口服的、选择性的泛FGFR激酶抑制剂，对FGFR改变的肿瘤显示出一定临床活性。infigratinib治疗有FGFR2改变的晚期ICC2期临床研究[54]结果显示，ORR为14.8%，DCR为75.4%，其中FGFR2融合患者疗效更高(ORR为18.8%，DCR为83.3%)。不良事件包括高磷血症(72.1%)、疲劳(36.1%)、口腔炎(29.5%)和脱发(26.2%)。因此infigratinib对FGFR2融合的难治性胆管癌具有显著临床活性。derazantinib (ARQ 087)也是泛FGFR 抑制剂，治疗BTC的ORR为20.7%，DCR为82.7%，中位PFS为5.7 月[55]。另一种针对FGFR的药物TAS-120在2期临床研究中纳入28 例有FGFR基因融合的难治性ICC患者，ORR为25%，DCR为78.6%[56]。pemigatinib是一种选择性FGFR1、FGFR2和FGFR3抑制剂，2019年ESMO汇报了FIGHT-202的2期研究结果，采用pemigatinib治疗146例经治的局部晚期或转移性胆管癌患者，107例有FGFR2 融合或重排的患者ORR为35.5%，中位PFS为6.9个月，其他类型FGFR2改变的患者治疗无效。2019年ASCO报告了在亚洲人群的开放标签、多中心2a期临床研究，12例携带FGFR改变的晚期胆管癌患者中，6例部分缓解，4例疾病稳定，ORR为 50.0%，DCR为83.3%，中位PFS为5.59个月；10例FGFR2 基因融合的患者有效率更高(ORR为60.0%，DCR为100%，中位PFS为12.35个月)。目前pemigatinib对比GC一线治疗FGFR2重排的胆管癌患者的3期试验正在进行中(NCT03656536)。其他FGFR抑制剂，如ARQ-087 (NCT01752920)、derazantinib (NCT03230318)也在进行1期和2期临床试验[57]。
2.6 BRAFV600E
2019 ASCO-GI 会议报告了ROAR 篮子试验中一组队列(35例)为BRAF V600E突变的BTC患者，使用BRAF抑制剂达沙非尼联合MEK抑制剂曲美替尼治疗后，其疗效可与一线GC相媲美，研究者评估的ORR为42%，中位PFS为9.2个月，中位OS为11.7个月，因此BRAFV600E突变的BTC患者推荐达沙非尼联合曲美替尼的靶向治疗。
2.7 DNA损伤修复突变
大约25%的BTC患者中存在DNA损伤修复(DNA damage repair，DDR)突变，DDR突变导致的DNA修复功能不良，与肿瘤发生及发展密切相关。DDR突变后的肿瘤具有更高的肿瘤突变负荷，高肿瘤突变负荷是免疫治疗的优势人群。最常见的DDR突变包括：BRCA1/2、BAP1、PALB2、ATM、dMMR等，DDR突变提示BTC对含铂(顺铂、奥沙利铂)方案的化疗疗效好[57]。BRCA1/2的突变率为1%～7%，其中GBC的BRCA2突变率更常见。BRCA1/2突变的BTC患者采用PARP抑制剂治疗后PFS获得延长[58-59]，另外ARID1A 突变也可能是PARP抑制剂的有效预测因子[60]。dMMR突变患者对免疫检查点抑制剂治疗的疗效非常显著，2017年美国食品药品监督管理局批准PD-1单克隆抗体可瑞达用于存在dMMR突变的患者。
3. 免疫治疗
由于BTC与慢性炎症有关，可能是免疫治疗的潜在有效人群，高突变负荷和高表达CTLA-4及PD-L1的BTC预后最差[61]。DNA错配修复缺失(dMMR)/微 卫星不稳定性高(microsatellite instability-high，MSI-H) 的患者为免疫治疗的优势人群，MSI-H在BTC的发生率为3%，Le等[62]报道4例MSI-H的胆管癌患者，PD-1单克隆抗体治疗后1例完全缓解、3例部分缓解。美国国立综合癌症网络指南推荐MSI-H的BTC患者使用PD-1单克隆抗体。2019年ESMO报告的KEYNOTE028-多队列Ib期研究中，采用pembrolizumab (PD-1单克隆抗体)治疗一线治疗后进展的PD-L1阳性的晚期BTC，42%(37/89)的患者PD-L1表达为阳性(≥ 1%)，23例进行疗效评价的患者中4例部分缓解，ORR为17%(4/23)，4例疾病稳定，显示出胆管癌免疫疗法的有效率与其他实体肿瘤类似，接近平均值，具有较好的耐受性。2019年ASCO报告了KEYNOTE-158研究，此为一项评价pembrolizumab对晚期胆管癌抗肿瘤活性和安全性的2期研究，共纳入104例患者，6 例部分缓解，ORR为5.8%，中位PFS为2个月、中位OS为9.1个月，无论PD-L1联合阳性评分高低，pembrolizumab在晚期BTC患者中均显示出一定的抗肿瘤活性且毒性可控。JVDF研究是ramucirumab联合pembrolizumab 在经治的晚期BTC患者中安全性和有效性的1期临床研究[63]，结果显示联合用药与治疗相关的3～4级不良事件(高血压和中性粒细胞减少症)很少发生，但疗效有限，ORR仅为4%，中位PFS为1.6个月，中位OS为6.4个月。仑伐替尼联合PD-1单克隆抗体(pembrolizumab或nivolumab)的单中心2期研究入组14例ICC患者，发现TBM-H患者有效率更高[64]。5-氟尿嘧啶和奥沙利铂(FOLFOX-6方案) 化疗联合pembrolizumab在BTC患者中的一期研究正在进行中(NCT02268825)。
2019年ASCO报告了nivolumab治疗晚期难治性BTC患者的2期研究，晚期至少经过一线但不超过三线的系统治疗后采用nivolumab治疗，45例患者的ORR为22%、DCR为60%，中位PFS为3.98个月，中位OS为14.22个月，10例有效的患者均为微卫星稳定型患者，PD-L1阳性者中位PFS更长(10.5个月)，最常见的治疗相关不良事件是碱性磷酸酶升高(24.5％)，常见的3～4级不良反应是低钠血症(3例)和碱性磷酸酶升高(2例)。在nivolumab单药或联合GC治疗不可切除或复发胆管癌的1期研究[65]中，单药组和联合组分别入组30例患者，联合组ORR(36.7%比3.3%)和中位OS(15.4个月比5.2个月)均优于单药组；亚组分析显示，单药组PD-L1≥1%患者的中位OS优于PD-L1＜1%患者，而联合组PD-L1表达与OS关系不明，两组的安全性均可控。一项nivolumab联合entinostat(一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂)的1期试验正在进行中，旨在探索对晚期BTC的抗肿瘤活性(NCT03250273)。
4. 小结与展望
BTC的治疗具有很大挑战性，根治性手术仍是唯一可能治愈的方法，以卡培他滨为代表的辅助化疗初步证明能够改善术后患者的生存，GC方案仍是标准的一线治疗方案，也可选择GS或GCS方案。二线治疗可推荐mFOLFOX方案，但是随着对肿瘤发生过程及其分子机制认识的不断加深，以IDH1突变、FGFR2融合为代表的靶向治疗取得显著进展，因此鼓励更多晚期BTC患者进行肿瘤分子病理检测，参加新药临床研究。目前仅dMMR作为预测免疫治疗的生物标志物远远不够，期待未来能够识别出更多可靠的生物标志物，为患者提供最佳的治疗方案。
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