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Correlation between Molecular Subtypes and the Prognosis in Elderly Women with Breast Cancer: A Case-control Study
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摘要:目的 通过分析老年乳腺癌分子分型特点, 明确分子分型与老年乳腺癌患者预后的相关性。方法 回顾性收集北京协和医院乳腺外科2010年1月1日至2016年6月30日收治的老年乳腺癌患者的临床资料, 包括基本人口学特征、手术方式、病理信息、辅助治疗信息及预后。应用Kaplan-Meier和Cox比例风险回归模型分析分子分型与患者无病生存期和总生存期的相关性。结果 共502例符合纳入和排除标准的患者入选本研究, 平均年龄(76.65±4.36)岁, 其中腔管型乳腺癌占79.88%(401/502), 人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor 2, Her-2)过表达型乳腺癌占7.77%(39/502), 三阴性乳腺癌占12.35%(62/502)。截至末次随访(2019年4月30日), 8.37%(42/502)的患者出现局部复发和/或远处转移, 50例患者去世, 其中11例死因与乳腺癌相关。生存分析提示, 分子分型与老年女性乳腺癌患者无病生存期(P < 0.001)及总生存期(P=0.040)均显著相关, 腔管B2型(HR=4.306, 95% CI:1.469~12.618, P=0.008)、Her-2过表达型(HR=3.729, 95% CI:1.418~9.809, P=0.008)和三阴性(HR=2.580, 95% CI:1.045~6.367, P=0.040)乳腺癌局部复发和/或远处转移风险均明显高于腔管A型; Her-2过表达型总生存期显著劣于腔管A型(HR=3.219, 95% CI:2.762~3.676, P=0.010)。结论 老年女性乳腺癌患者的分子分型与无病生存期及总生存期显著相关, 腔管B2型、Her-2过表达型和三阴性老年女性乳腺癌局部复发及远处转移风险较高。Abstract:Objective The aim of this retrospective study was to analyze the distribution of molecular subtypes and its impact on the prognosis of elderly women with breast cancer(BC).Methods Elderly women with BC who received an operation between January 1st, 2010 and June 30th, 2016 were reviewed. Information on epidemiological characteristics, operation, pathology, adjuvant therapy, and outcome were collected based on the hospital-based database and routine follow-up. Kaplan-Meier analysis and Cox proportional hazards model were applied to pursue the correlation between molecular subtypes and disease-free survival (DFS)/overallsurvival(OS).Results A total of 502 elderly women with BC who met the inclusive and exclusive criteria were enrolled, with an average age of (76.65±4.36)years old, including 401(79.88%) cases of luminal BC, 39(7.77%) of Her-2 rich BC, and 62(12.35%) of triple-negative BC(TNBC). At a median follow-up of 60 months, 8.37%(42/502) of the patients suffered from local recurrence and/or metastasis, and 11 of 50 deaths were of breast cancer. Survival analysis indicated that the molecular subtype had a significant correlation with DFS(P < 0.001) and OS(P=0.040). Compared with the luminal A subgroup, there were more local recurrence or metastasis in the luminal B2(HR=4.306, 95% CI:1.469-12.618, P=0.008), Her-2 rich(HR=3.729, 95% CI:1.418-9.809, P=0.008), and TNBC(HR=2.580, 95% CI:1.045-6.367, P=0.040) subgroups. Compared with the luminal A subgroup, there were more deaths in the Her-2 rich subgroup (HR=3.219, 95% CI:2.762-3.676, P=0.010).Conclusions The molecular subtype has a significant correlation with DFS and OS in elderly women with BC. Luminal B2, Her-2 rich, and TNBC subgroups indicate high risk of local recurrence and distant metastasis.
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Keywords:
- elderly /
- breast cancer /
- molecular subtype /
- disease-free survival /
- overall survival
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随着年龄增长，女性乳腺癌发病风险逐渐增加[1]。美国SEER数据库统计结果显示，美国女性乳腺癌平均发病年龄为61岁，预计到2030年，≥65岁女性乳腺癌患者将占20%以上，老年女性乳腺癌人数逐年增加[2]。中国女性乳腺癌发病年龄比美国提前，但随着人口寿命的不断延长，平均发病年龄也在向后推迟[3]。近年来≥70岁患者逐渐增多，老年女性乳腺癌的诊断、治疗及预后应得到更多重视。
老年女性乳腺癌患者合并疾病较多，自然年龄相同人群的生物学年龄表现差别很大，65岁以上患者很少被临床研究覆盖，因此缺乏治疗指南[4-5]。普遍认为，老年女性乳腺癌常表现为激素受体阳性和人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor 2, Her-2)阴性，侵袭性低，预后较好[6]。同时老年人多伴发多种疾病，因此往往手术范围小，亦不进行化疗[7-9]。但临床上部分患者分子分型较差，复发转移风险较高，无严重合并疾病时，应用标准综合治疗有望改善预后[10-11]。
基于基因表达分析结果，可将乳腺癌分为腔管A型、腔管B型、Her-2过表达型和三阴性乳腺癌等分子亚型[12]。临床实践中，一般依据病理免疫组化指标雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)、Her-2和增殖指数Ki-67表达情况，分为对应的分子亚型评估预后[13-17]。老年女性乳腺癌分子分型以腔管型为主[18]，腔管型所占比例高于年轻患者。
应用免疫组化指标ER、PR、Her-2和Ki-67表达水平评估老年女性乳腺癌患者预后的报道较少。本研究探讨分子分型与老年女性乳腺癌患者预后的相关性，以期指导老年女性乳腺癌的临床综合治疗，解决过度治疗和治疗不足的临床问题，改善老年女性乳腺癌患者的整体预后。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性收集北京协和医院乳腺外科2010年1月1日至2016年6月30日住院手术的乳腺癌患者临床资料。
纳入标准：根据世界卫生组织2003年版[19]和2012年版[20]病理诊断标准，患者明确诊断为乳腺癌。
排除标准：(1)男性；(2)手术时年龄＜70岁；(3)合并其他恶性肿瘤；(4)病理信息或随访数据不完整。
本研究已获得北京协和医院伦理审查委员会批准(审批号：ZS-1915)。
1.2 各免疫组化指标判定标准
通过HE染色切片阳性细胞百分率判断ER、PR和Ki-67表达水平。对于ER与PR，1%及以上肿瘤细胞核着色定义为阳性[21]；对于Ki-67指数，≥14%定义为高表达，＜14%定义为低表达[16]。通过细胞膜染色范围与强度确定Her-2表达水平，记为0~+++，0~+定义为HER-2阴性，+++定义为阳性，++时应用FISH方法进一步检测确定基因扩增状态[22]。
1.3 乳腺癌分子分型
ER和/或PR阳性，Her-2阴性且Ki-67＜14%定义为腔管A型；ER和/或PR阳性，Her-2阴性且Ki-67≥14%定义为腔管B1型；ER和/或PR阳性，Her-2阳性定义为腔管B2型；ER阴性且PR阴性，Her-2阳性定义为Her-2过表达型；ER阴性、PR阴性且Her-2阴性定义为三阴性。
1.4 随访
采用查阅电子病历系统、门诊随访和电话随访的方式，由科室随访员每隔半年进行统一随访。随访内容包括术后辅助治疗情况、影像学检查、复发和转移以及生存情况等。无病生存期(disease-freesurvival，DFS)指从手术到出现复发转移或末次随访时间。总生存期(overallsurvival，OS)指从手术到死亡或末次随访时间。
1.5 潜在偏倚及消除方法
严格遵循入组标准，核对拟入组患者年龄，确保排除＜70岁女性。截至末次随访日期，电子病历系统无记录且不同时间3次电话随访均失败为失访，尽量减低失访率。
1.6 样本量的确定方法
鉴于乳腺癌诊断标准无较大变化，且考虑≥70岁患者去世后随访困难导致高失访率，本研究回顾2010年1月1日至2016年6月30日6年间的病例资料，以纳入足够多的老年女性乳腺癌患者。
1.7 统计学处理
应用SPSS 22.0和GraphPad Prism 5.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析；非正态分布的计量资料以中位数(四分位数)表示，组间比较采用Kruskal-Wallis检验。计数资料采用频数(百分数)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率检验。应用Kaplan-Meier计算术后2年和5年的局部复发和/或远处转移率以及OS。应用单因素和多因素Cox比例风险回归模型分析临床特点与DFS及OS之间的相关性。应用log-rank检验比较不同分子亚型老年女性乳腺癌患者之间DFS和OS差异。以P＜0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般临床资料
共502例符合纳入和排除标准的患者入选本研究(图 1)，平均年龄(76.65±4.36)岁(71~91岁)。其中333例(66.33%, 333/502)为非特殊型浸润性癌，平均直径(21.45±11.88)mm(2~95mm)，其他病理类型包括导管原位癌(41/502，含局灶浸润)、浸润性小叶癌(35/502)、非特殊型浸润性癌合并浸润性小叶癌(33/502)、黏液癌(26/502)、乳头状癌(24/502，含导管内乳头状癌、实性乳头状癌、包裹性乳头状癌，其中13例无浸润，11例伴浸润)、浸润性筛状癌(3/502)、微乳头状癌(2/502)、髓样癌(1/502)、神经内分泌癌(1/502)、癌肉瘤(1/502)、大汗腺癌(1/502)和Paget's病(1/502)。截至末次随访(2019年4月30日)，502例患者DFS平均为(60.28±23.37)个月(2~111个月)，42例(8.37%，42/502)出现局部复发和/或远处转移，其中局部复发23例、腋窝复发6例、全身多处转移5例、骨转移4例、肝转移2例、肺转移2例；OS平均为(62.83±21.85)个月(5~111个月)，50例(9.96%，50/502)死亡，其中39例(78%, 39/50)死于合并疾病。
2.2 不同分子亚型乳腺癌患者临床特点
腔管A型和B1型是老年女性乳腺癌主要类型(74.30%，373/502)，Her-2过表达型仅有39例(7.77%，39/502)。各亚型发病年龄无显著性差异，但分化程度显著不同(P＜0.0001)，腔管A型低分化比率最低(7.43%)，三阴性低分化比率最高(61.40%)。Ki-67指数在腔管A型(6.82±3.00)中明显低于其他分子亚型(P＜0.0001)(表 1)。应用Kaplan-Meier分析术后2年和5年局部复发和/或远处转移风险，发现腔管A型均最低(表 2)。
表 1 不同分子亚型乳腺癌患者临床特点临床特点 腔管A型
(n=188)腔管B1型
(n=185)腔管B2型
(n=28)Her-2过表达型
(n=39)三阴性
(n=62)P值 年龄(x±s，岁) 76.60±4.34 76.98±4.33 77.04±3.83 75.10±4.29 76.65±4.66 0.183 病理类型[n(%)] ＜0.0001 浸润性导管癌 93(49.47) 136(73.51) 25(89.29) 28(71.79) 51(82.26) 其他类型 95(50.53) 49(26.49) 3(10.71) 11(28.21) 11(17.74) 肿瘤大小(x±s，mm) 19.34±12.56 21.08±10.31 24.39±10.62 26.89±15.43 24.24±10.91 ＜0.0001 分化程度* [n(%)] ＜0.0001 低分化 12(8.11) 39(23.93) 7(25.93) 20(57.14) 35(61.40) 高中分化 136(91.89) 124(76.07) 20(74.07) 15(42.86) 22(38.60) Ki-67(x±s，%) 6.82±3.00 28.05±14.47 32.32±21.02 35.23±21.98 43.39±26.15 ＜0.0001 乳腺手术方式[n(%)] 0.0003 象限切除 141(75.00) 122(65.95) 16(57.14) 15(38.46) 40(64.52) 全乳切除 47(25.00) 63(34.05) 12(42.86) 24(61.54) 22(35.48) 腋窝淋巴结手术方式[n(%)] 0.003 未处理 134(71.28) 113(61.08) 14(50.00) 16(41.03) 38(61.29) 前哨或腋清扫 54(28.72) 72(38.92) 14(50.00) 23(58.97) 24(38.71) 腋窝淋巴结阳性[n(%)] 17(30.48) 29(40.28) 8(57.14) 12(52.17) 13(54.17) 0.158 淋巴血管浸润[n(%)] 4(2.13) 6(3.24) 1(3.57) 2(5.13) 4(6.45) 0.082 *部分患者病理未报告分化程度；Her-2：人表皮生长因子受体-2 表 2 不同分子亚型老年女性乳腺癌局部复发和/或远处转移和死亡风险分析分子分型 局部复发和/或远处转移风险 死亡风险 例数 2年OR(%) 5年OR(%) 例数 2年OR(%) 5年OR(%) 腔管A型(n=188) 5 1.1 2.5 12 2.1 5.8 腔管B1型(n=185) 10 2.7 5.6 16 2.2 10.0 腔管B2型(n=28) 6 17.9 23.3 2 7.1 7.1 Her-2过表达型(n=39) 7 15.4 18.3 8 7.7 11.1 三阴性(n=62) 14 12.9 21.8 12 2.8 16.7 Her-2：同表 1 2.3 手术方式及综合治疗措施
502例老年女性乳腺癌患者中，334例(66.53%，334/502)接受象限切除手术，其中309例(92.51%, 309/334)腋窝淋巴结未作处理。19例接受前哨淋巴结活检，6例接受腋窝清扫。168例老年女性乳腺癌患者接受全乳切除手术，其中151例(89.88%)接受改良根治术(表 1)。
Her-2过表达型老年女性乳腺癌接受全乳切除比例更高(P=0.0003)，肿瘤直径更大(P＜0.0001)。接受象限切除的患者，各分子亚型接受放疗比例无统计学差异(腔管A型占3.55%，腔管B1型占2.46%，腔管B2型占12.5%，Her-2过表达型占13.33%，三阴性占7.5，P=0.114)。ER-α阳性老年女性乳腺癌中各亚型接受内分泌治疗的比例无统计学差异(腔管A型占80.85%，腔管B1型占82.70%，腔管B2型占71.43%, P=0.364)。10例Her-2过表达型和7例三阴性乳腺癌患者也进行了内分泌治疗，其中11例是基于ER-β阳性进行内分泌治疗，6例患者仅仅由于恐惧复发转移自行服用内分泌治疗药物。502例老年女性乳腺癌患者中，103例进行了化疗，其中81例(78.64%)选择口服卡培他滨片。Her-2过表达型和三阴性老年女性乳腺癌接受化疗的比例显著增高，尤其静脉化疗(Her-2过表达型占43.59%，三阴性占58.06%，P＜0.0001)。28例腔管B2型老年女性乳腺癌中，7例接受赫赛汀治疗，39例Her-2过表达型乳腺癌中，7例接受赫赛汀治疗，两组之间差异无统计学意义(P=0.550)。
2.4 无病生存期影响因素分析
象限切除术后老年女性乳腺癌患者局部复发率高于全乳切除患者(HR=1.362, 95%CI：1.174~1.580，P=0.011)，但是两组间远处转移率无显著差异(HR=0.678, 95%CI：0.354~1.300，P=0.193)。Kaplan-Meier生存分析发现，76岁以上老年女性乳腺癌DFS比76岁以下显著缩短(HR=1.084, 95%CI：1.015~1.158，P=0.016)；全乳切除患者DFS优于象限切除老年女性乳腺癌患者(HR=0.455, 95%CI：0.215~0.963，P=0.039)；腋窝清扫患者DFS优于前哨淋巴结活检患者(HR=0.424, 95%CI：0.200~0.898，P=0.025)；淋巴脉管瘤栓阳性患者DFS比阴性患者显著缩短(HR=4.226, 95%CI：1.649~10.829，P=0.003)。乳腺肿物大小、分化程度和Ki-67表达水平与DFS无关(表 3)。
表 3 502例乳腺癌患者无病生存期相关因素分析因素 单因素分析HR(95% CI) P值 多因素分析HR(95% CI) P值 年龄(岁) ＞76比≤76 1.084(1.015~1.158) 0.016 1.063(0.990~1.141) 0.094 肿瘤直径(cm) ＞2比≤2 1.112(0.586~2.110) 0.745 - - 分化程度 低分化比中高分化 1.660(0.648~4.254) 0.291 - - Ki-67(%) 高表达比低表达 1.012(0.998~1.026) 0.091 - - 手术方式 全乳切除比象限切除 0.455(0.215~0.963) 0.039 0.665(0.154~2.865) 0.584 腋窝手术方式 腋窝清扫比前哨淋巴结活检 0.424(0.200~0.898) 0.025 0.467(0.113~1.928) 0.293 脉管瘤栓 阳性比阴性 4.226(1.649~10.829) 0.003 7.168(2.404~21.373) ＜0.001 分子分型(相比腔管A型) 腔管B1型 0.763(0.290~2.007) 0.583 - - 腔管B2型 4.306(1.469~12.618) 0.008 1.493(0.917~2.432) 0.107 Her-2过表达型 3.729(1.418~9.809) 0.008 1.599(1.165~2.194) 0.004 三阴性 2.580(1.045~6.367) 0.040 1.293(1.031~1.622) 0.026 Her-2：同表 1 多因素分析发现，脉管瘤栓阳性老年女性乳腺癌患者DFS比阴性患者显著缩短，Her-2过表达型和三阴性乳腺癌DFS比腔管A型患者显著缩短。年龄和手术类型(全切与象限切除相比；腋窝淋巴结清扫与前哨淋巴结活检相比)并非独立预后因素(表 3)。应用Kaplan-Meier曲线分析不同分子亚型DFS的差异，老年女性乳腺癌患者分子分型与DFS具有显著相关性(P＜0.001)。腔管B2型(HR=4.306, 95%CI：1.469~12.618，P=0.008)、Her-2过表达型(HR=3.729, 95%CI：1.418~9.809，P=0.008)和三阴性(HR=2.580, 95%CI：1.045~6.367，P=0.040)乳腺癌局部复发和/或远处转移风险均明显高于腔管A型，腔管B1型与腔管A型DFS无显著差异(图 2A，表 3)。
2.5 总生存期影响因素分析
单因素分析发现，年龄大于76岁(HR=1.082, 95%CI：1.052~1.112，P=0.01)、肿物直径大于2cm(HR=2.089, 95%CI：1.789~2.389，P=0.014)、Ki-67大于22%(HR=1.015, 95%CI：1.009~1.021，P=0.016)和脉管瘤栓阳性(HR=1.015, 95%CI：1.009~1.021，P=0.016)均增加老年女性乳腺癌患者死亡风险。多因素分析发现，年龄大于76岁(HR=1.142, 95%CI：1.113~1.171，P＜0.001)和脉管瘤栓阳性(HR=3.931, 95% CI：3.477~4.385，P=0.003)OS显著下降(表 4)。
表 4 502例乳腺癌患者总生存期相关因素分析因素 单因素分析HR(95% CI) P值 多因素分析HR(95% CI) P值 年龄(岁) ＞76比≤76 1.082(1.052~1.112) 0.010 1.142(1.113~1.171) ＜0.001 肿瘤直径(cm) ＞2比≤2 2.089(1.789~2.389) 0.014 1.020(0.92~1.120) 0.063 分化程度 低分化比中高分化 1.293(0.881~1.705) 0.534 - - Ki-67(%) 高表达比低表达 1.015(1.009~1.021) 0.016 1.001(0.994~1.008) 0.865 手术方式 全乳切除比象限切除 1.024(0.718~1.330) 0.938 - - 腋窝手术方式 腋窝清扫比前哨淋巴结活检 1.007(0.704~1.310) 0.980 - - 脉管瘤栓 阳性比阴性 1.015(1.009~1.021) 0.016 3.931(3.477~4.385) 0.003 分子分型(相比腔管A型) 腔管B1型 1.339(0.952~1.726) 0.451 - - 腔管B2型 1.227(0.463~1.991) 0.789 - - Her-2过表达型 3.219(2.762~3.676) 0.010 - - 三阴性 0.939(0.367~2.404) 0.895 - - Her-2：同表 1 应用Kaplan-Meier曲线分析不同分子亚型OS的差异，老年女性乳腺癌患者分子分型与OS具有显著相关性(P=0.040)。腔管B1型(HR=1.339, 95%CI：0.952~1.1726，P=0.451)、腔管B2型(HR=1.227, 95%CI：0.463~1.991，P=0.789)和三阴性HR=0.939, 95%CI：0.367~2.404，P=0.895)乳腺癌与腔管A型之间OS无显著差异，Her-2过表达型OS显著劣于腔管A型(HR=3.219, 95%CI：2.762~3.676，P=0.010)(图 2B，表 4)。
3. 讨论
本研究显示，分子分型与老年女性乳腺癌患者PFS(P＜0.001)和OS(P=0.040)显著相关。腔管B2型(HR=4.306, 95%CI：1.469~12.618，P=0.008)、Her-2过表达型(HR=3.729, 95%CI：1.418~9.809，P=0.008)和三阴性(HR=2.580, 95%CI：1.045~6.367，P=0.040)乳腺癌局部复发和/或远处转移风险均明显高于腔管A型；Her-2过表达型OS显著劣于腔管A型(HR=3.219, 95%CI：2.762~3.676，P=0.010)。
自20世纪90年代以来，乳腺癌的死亡率呈现稳定下降的趋势，然而老年女性乳腺癌患者的死亡率并未像年轻乳腺癌一样下降。广泛开展乳腺癌筛查大大提高了早期诊断的比例，显著改善了乳腺癌的预后。然而多数筛查计划纳入和排除标准都有年龄限制，导致老年女性群体缺乏筛查措施，往往以乳腺肿物被发现。同时由于年龄及合并疾病的存在，老年女性乳腺癌患者往往选择副作用较小的辅助治疗手段，从化疗中获益少。早期诊断和规范的综合治疗有望改善老年女性乳腺癌的预后。有研究表明，老年女性乳腺癌能够从乳腺癌综合治疗中获得与年轻乳腺癌相同的益处，因此身体健康条件好的老年女性乳腺癌患者应接受更加标准的综合治疗，以改善预后[23]。身体健康状况好且复发转移风险高的老年女性乳腺癌患者，可通过接受更加规范的治疗改善预后，因此预测老年女性乳腺癌复发转移风险十分重要。
乳腺癌分子分型与预后关系密切，与Her-2过表达型和三阴性乳腺癌相比，腔管型乳腺癌预后更好，与年龄无相关性[11, 24-25]。文献报道，随着年龄增加，腔管型乳腺癌比例逐年增加[26-27]。本研究中，绝大多数老年女性乳腺癌患者属于ER阳性的低危型患者，与文献报道相一致[28-29]。但在老年女性乳腺癌中依然有一定比例的高风险患者，且由于老年女性缺乏乳腺癌筛查措施，因此诊断时肿瘤分期往往较晚[11, 30], 需要更加标准的综合治疗[11]。对于ER阴性高危老年女性乳腺癌患者，能够像年轻人一样从化疗中获益[23, 31-32]。但对于ER阳性的腔管B型老年女性乳腺癌是否能够从化疗中获益，尚无文献报道。
随着年龄增长，老年女性存在合并症的可能性越来越大且越来越严重，因此老年女性初次诊断乳腺癌的年龄与OS密切相关[33-34]。文献报道，70岁以上老年女性乳腺癌患者通常合并3种以上并发症[35]。随着合并疾病数量的增加，老年女性预期生存寿命显著缩短。最常见的合并症包括肾功能衰竭、肝功能不全以及心脑血管疾病等，均会增加老年女性乳腺癌患者的死亡风险[8, 36]。丹麦开展的一项大型观察性队列研究发现，对于50~79岁的老年女性乳腺癌患者，合并存在并发症是独立的预后因素[37, 39]。本研究中应用Cox回归模型分析发现，死亡的50例老年女性乳腺癌患者中，39例(81.25%)死于并发症，说明分子分型并非老年女性乳腺癌患者的独立预后因素。老年女性乳腺癌患者的整体健康状况和是否存在合并症与老年女性乳腺癌患者的OS关系更加密切。
乳腺癌分子分型中，Ki-67与乳腺癌预后具有相关性，常根据Ki-67指数将腔管A型乳腺癌分成腔管A型和腔管B1型[38-39]。本研究发现，Ki-67与老年女性乳腺癌患者DFS无相关性，但Ki-67增高提示OS较差。因此对于老年女性乳腺癌患者有必要基于Ki-67将腔管A型再细分为腔管A型和腔管B1型。文献中尚无报道关注老年女性乳腺癌患者手术方式的选择，关于乳腺和腋窝淋巴结手术范围尚无统一推荐[40-41]。本研究中，手术方式由医师与患者充分沟通后决定，主要根据患者乳腺肿物的大小、是否存在严重的合并症以及预期寿命的长短选择手术方式。老年女性接受治疗需首先关注手术和麻醉的安全性。大多数老年女性倾向于选择象限切除，且随着年龄增加选择象限切除的比率越高。由于年龄影响手术方式的选择，因此单因素分析发现年龄和手术方式与局部复发和/或远处转移相关，但在多因素分析中无相关性。
本研究初步明确了分子分型对于老年女性乳腺癌预后的指导意义，具有一定临床价值。但本研究仍存在以下几方面局限性：(1)这是一项单中心回顾性研究，有必要联合全国范围内不同地域的其他医院进一步开展全国多中心大样本前瞻性研究，评估分子分型对于中国老年女性乳腺癌综合治疗的指导意义，并可基于老年女性乳腺癌患者的健康状况和分子分型进一步改善治疗现状；(2)由于样本量的限制，本研究中腔管B2型老年女性乳腺癌人数较少，分析分子分型与预后的关系效力较低；(3)对于老年女性乳腺癌患者的合并症，缺乏系统全面的综合评估，复发转移后治疗情况各异，且未分析对OS的影响。
综上，分子分型与老年女性乳腺癌患者的DFS和OS均显著相关。与年轻乳腺癌患者相同，腔管B2型、Her-2过表达型和三阴性老年女性乳腺癌局部复发和/或远处转移风险较高，在综合评估合并疾病的基础上，可适当选择更加标准的综合治疗手段。关于老年女性乳腺癌患者的分子分型与治疗策略的选择，需进一步深入研究。
利益冲突 无 -
表 1 不同分子亚型乳腺癌患者临床特点
临床特点 腔管A型
(n=188)腔管B1型
(n=185)腔管B2型
(n=28)Her-2过表达型
(n=39)三阴性
(n=62)P值 年龄(x±s，岁) 76.60±4.34 76.98±4.33 77.04±3.83 75.10±4.29 76.65±4.66 0.183 病理类型[n(%)] ＜0.0001 浸润性导管癌 93(49.47) 136(73.51) 25(89.29) 28(71.79) 51(82.26) 其他类型 95(50.53) 49(26.49) 3(10.71) 11(28.21) 11(17.74) 肿瘤大小(x±s，mm) 19.34±12.56 21.08±10.31 24.39±10.62 26.89±15.43 24.24±10.91 ＜0.0001 分化程度* [n(%)] ＜0.0001 低分化 12(8.11) 39(23.93) 7(25.93) 20(57.14) 35(61.40) 高中分化 136(91.89) 124(76.07) 20(74.07) 15(42.86) 22(38.60) Ki-67(x±s，%) 6.82±3.00 28.05±14.47 32.32±21.02 35.23±21.98 43.39±26.15 ＜0.0001 乳腺手术方式[n(%)] 0.0003 象限切除 141(75.00) 122(65.95) 16(57.14) 15(38.46) 40(64.52) 全乳切除 47(25.00) 63(34.05) 12(42.86) 24(61.54) 22(35.48) 腋窝淋巴结手术方式[n(%)] 0.003 未处理 134(71.28) 113(61.08) 14(50.00) 16(41.03) 38(61.29) 前哨或腋清扫 54(28.72) 72(38.92) 14(50.00) 23(58.97) 24(38.71) 腋窝淋巴结阳性[n(%)] 17(30.48) 29(40.28) 8(57.14) 12(52.17) 13(54.17) 0.158 淋巴血管浸润[n(%)] 4(2.13) 6(3.24) 1(3.57) 2(5.13) 4(6.45) 0.082 *部分患者病理未报告分化程度；Her-2：人表皮生长因子受体-2 
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表 2 不同分子亚型老年女性乳腺癌局部复发和/或远处转移和死亡风险分析
分子分型 局部复发和/或远处转移风险 死亡风险 例数 2年OR(%) 5年OR(%) 例数 2年OR(%) 5年OR(%) 腔管A型(n=188) 5 1.1 2.5 12 2.1 5.8 腔管B1型(n=185) 10 2.7 5.6 16 2.2 10.0 腔管B2型(n=28) 6 17.9 23.3 2 7.1 7.1 Her-2过表达型(n=39) 7 15.4 18.3 8 7.7 11.1 三阴性(n=62) 14 12.9 21.8 12 2.8 16.7 Her-2：同表 1
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表 3 502例乳腺癌患者无病生存期相关因素分析
因素 单因素分析HR(95% CI) P值 多因素分析HR(95% CI) P值 年龄(岁) ＞76比≤76 1.084(1.015~1.158) 0.016 1.063(0.990~1.141) 0.094 肿瘤直径(cm) ＞2比≤2 1.112(0.586~2.110) 0.745 - - 分化程度 低分化比中高分化 1.660(0.648~4.254) 0.291 - - Ki-67(%) 高表达比低表达 1.012(0.998~1.026) 0.091 - - 手术方式 全乳切除比象限切除 0.455(0.215~0.963) 0.039 0.665(0.154~2.865) 0.584 腋窝手术方式 腋窝清扫比前哨淋巴结活检 0.424(0.200~0.898) 0.025 0.467(0.113~1.928) 0.293 脉管瘤栓 阳性比阴性 4.226(1.649~10.829) 0.003 7.168(2.404~21.373) ＜0.001 分子分型(相比腔管A型) 腔管B1型 0.763(0.290~2.007) 0.583 - - 腔管B2型 4.306(1.469~12.618) 0.008 1.493(0.917~2.432) 0.107 Her-2过表达型 3.729(1.418~9.809) 0.008 1.599(1.165~2.194) 0.004 三阴性 2.580(1.045~6.367) 0.040 1.293(1.031~1.622) 0.026 Her-2：同表 1
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表 4 502例乳腺癌患者总生存期相关因素分析
因素 单因素分析HR(95% CI) P值 多因素分析HR(95% CI) P值 年龄(岁) ＞76比≤76 1.082(1.052~1.112) 0.010 1.142(1.113~1.171) ＜0.001 肿瘤直径(cm) ＞2比≤2 2.089(1.789~2.389) 0.014 1.020(0.92~1.120) 0.063 分化程度 低分化比中高分化 1.293(0.881~1.705) 0.534 - - Ki-67(%) 高表达比低表达 1.015(1.009~1.021) 0.016 1.001(0.994~1.008) 0.865 手术方式 全乳切除比象限切除 1.024(0.718~1.330) 0.938 - - 腋窝手术方式 腋窝清扫比前哨淋巴结活检 1.007(0.704~1.310) 0.980 - - 脉管瘤栓 阳性比阴性 1.015(1.009~1.021) 0.016 3.931(3.477~4.385) 0.003 分子分型(相比腔管A型) 腔管B1型 1.339(0.952~1.726) 0.451 - - 腔管B2型 1.227(0.463~1.991) 0.789 - - Her-2过表达型 3.219(2.762~3.676) 0.010 - - 三阴性 0.939(0.367~2.404) 0.895 - - Her-2：同表 1
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