人乳头瘤病毒(human papilloma virus, HPV)是一种小双链DNA病毒，可以感染皮肤、结膜以及生殖器、口鼻、咽喉黏膜。HPV有超过120种基因型，根据其与宫颈癌的关系，分为高危型HPV(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59型等)和低危型HPV(6、11型等)。前者与女性常见肿瘤宫颈癌的发生密切相关，尤其是HPV 16、18型，70%的宫颈癌、50%的高度上皮内病变、30%~ 50%的低度上皮内病变与此两型HPV有关，目前的HPV疫苗也主要针对此两型HPV。后者常引起尖锐湿疣等良性病变，其中HPV 6、11型与90%的尖锐湿疣有关。大多数HPV感染无症状，感染后1~2年可被清除, 但在一些免疫功能受损的个体中，HPV感染可持续存在并导致尖锐湿疣、巴氏涂片异常、宫颈上皮内病变和宫颈癌。系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)患者HPV感染较普通人群概率更高且多种HPV亚型感染常见，同时异常巴氏涂片、高度宫颈上皮内病变的风险亦显著增加。本文就SLE与HPV感染及相关疫苗问题展开讨论。

1.   系统性红斑狼疮与人乳头瘤病毒感染

SLE是一种原因不明的自身免疫性疾病，育龄期女性高发。由于固有免疫异常和应用免疫抑制剂治疗，SLE患者出现感染的风险较普通人群增加。SLE中HPV的患病率为12%~30%，10.6%的SLE患者感染至少一种高危型HPV，且多重感染(4.7%)较常见^[1]。SLE本身是HPV感染的独立预测因素，且是高危型HPV的危险因素^[2]。巴西的Klumb等^[3]报道，尽管SLE患者病毒暴露的风险因素较低，其HPV感染的患病率仍较普通人群高3倍，主要基因型为53、58、45、66、6、84、83、61。来自巴西Amaral等^[4]的研究报道显示，SLE女性宫颈HPV的患病率为22.8%，在18~25岁的年轻女性中可高达75%，未生育女性中达50%，最常见的两个亚型是HPV58(37.5%)和HPV31(31.3%)。Lyrio等^[5]对88例SLE女性的研究显示，SLE女性宫颈HPV感染的患病率较健康对照组增高，且这种相关性即使在调整了混淆因素(包括早期性行为、性伴侣数、产科史)后仍具有统计学差异(OR=7.2, 95% CI：2.9~ 17.8, P=0.0001)。2019年García-Carrasco等^[6]对9篇文献共751例SLE女性患者HPV感染的荟萃分析发现，SLE宫颈HPV感染的合并患病率为34.15%，显著高于健康对照组(15.3%)。

此外，HPV增加的患病率与宫颈不典型增生及宫颈癌的发展有关^[7]。SLE患者较健康女性出现高度宫颈上皮内病变的总风险亦增加了7~8倍^[8]。Tam等^[1]报道了一项85例SLE患者参与的横断面研究，SLE患者中异常巴氏涂片发生率显著高于对照组(16.5%比5.7%)，鳞状上皮内病变的发生率(11.8%)较对照组增加了6倍，SLE是异常巴氏涂片的独立危险因素(OR=3.5, 95% CI：1.8~6.9)。Zard等^[8]对7项研究进行的荟萃分析亦证实SLE患者宫颈癌前病变风险较健康女性增加了9倍(合并OR=8.66，95% CI: 3.75~20.00)。

免疫抑制药物对SLE患者HPV感染的作用目前并不明确，多数研究未发现其与HPV感染及其引起的宫颈异常有关^{[1, 5-6, 9]}，但也有证据显示静脉给予环磷酰胺以及长期免疫抑制治疗与持续HPV感染及其并发症有关^{[3, 10]}。中国香港的研究显示，激素和Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)拮抗剂(羟氯喹)可下调SLE患者中TLR7和TLR9的蛋白水平，减少针对HPV感染的固有免疫应答，从而导致患者易出现感染^[11]。美国Feldman等^[12]比较了使用免疫抑制药物和单独使用羟氯喹的SLE患者出现高度宫颈不典型增生和宫颈癌的风险，结果显示免疫抑制药物的风险更高但未达到统计学差异(合并HR=1.40，95% CI：0.92~2.12)。虽然多项研究提示SLE患者中HPV感染和宫颈不典型增生风险增加，但宫颈癌风险并未发现显著增加^[13]。

SLE易继发感染，另一方面，感染在自身免疫性疾病的发病和加重方面亦扮演了重要角色。中国台湾一项基于人群的回顾性队列研究结果发现与无HPV感染的个体相比，HPV感染个体发生SLE的发病率比值为1.52(95% CI：1.09~2.12)；在调整年龄、性别和并发症后，HPV感染个体出现SLE的风险明显升高(校正HR=1.48, 95% CI: 1.06~2.06)^[14]。感染诱发SLE的机制包括分子模拟、表位扩展和旁观者效应等，前者通过与人自身抗原结构相似的微生物肽导致交叉反应从而活化自身免疫应答。一项计算研究使用HPV16作为模型，关注HPV蛋白和SLE相关人蛋白之间的交叉反应，结果发现两者存在82个蛋白重叠，其中包括几种在不同重要生物过程中起关键作用的蛋白(比如狼疮Ku自身抗原蛋白p86和p70，狼疮脑抗原1同系物，在神经元和肌肉水平表达的狼疮抗原，补体成分如C4-A、C4-B、CD19以及NK-IgG样细胞受体)。结合几项其他研究，支持HPV感染后出现免疫交叉反应的可能性，为HPV感染诱导SLE发病提供了可能的病因因素^[15-17]。

综上可见，SLE与HPV感染及其并发症(异常巴氏涂片和宫颈鳞状上皮内病变等)密切相关，如何预防SLE患者出现HPV感染已成为临床医师迫切需要解决的问题之一。

2.   人乳头瘤病毒疫苗

疫苗是预防感染性疾病最有效的工具之一。目前已有3种HPV疫苗获批上市，分别为2价(针对HPV 16、18型)、4价(针对HPV 6、11、16、18型)和9价(针对HPV 6、11、16、18、31、33、45、52、58型)，用以阻止宫颈癌前病变，而4价和9价疫苗同时也可阻止HPV引起的良性疾病，比如尖锐湿疣。9价因为包含另5个HPV高危基因型，将宫颈癌的预防从70%增加至90%，且预防85%~95%的HPV相关的外阴、阴道和肛门癌^[9]。2价和4价疫苗抗原是来自病毒各自血清型L1表面蛋白的病毒样颗粒(virus-like particle，VLP)，因VLP不包含病毒基因组，故无致病性，但可产生针对各自HPV血清型的高水平的血清IgG抗体。目前HPV疫苗已逐渐被各国加入国家免疫计划，世界卫生组织《HPV疫苗的立场文件》建议，HPV疫苗引入应作为预防宫颈癌和其他HPV相关疾病战略的一部分，在首要目标人群(9~14岁女性)和次要目标人群(15岁及以上女性)中开展HPV疫苗接种^[18]。美国免疫实践咨询委员会于2019年更新了HPV疫苗的推荐意见：(1)推荐11或12岁常规接种HPV疫苗；(2)疫苗可在9岁开始接种；(3)≤26岁未充分接种HPV疫苗者推荐补种疫苗；(4)并不推荐所有＞26岁者补种HPV疫苗，27~45岁未充分接种的成人与医生共商是否接种，＞45岁成人HPV疫苗接种并未取得批准^[19]。我国《子宫颈癌综合防控指南》将13~15岁女孩作为HPV疫苗的重点接种对象^[20]。尽管2价和4价HPV疫苗仅上市10年左右，对20个发展中国家研究的荟萃分析显示，接种疫苗的年轻男性和女性的HPV发病率显著减少^[21]。由于HPV感染距离发生肿瘤需要相隔很久，因此目前尚无HPV疫苗和宫颈肿瘤是否相关的研究。

3.   人乳头瘤病毒疫苗与系统性红斑狼疮

疫苗的应用需要考虑其有效性(提供保护)、免疫原性(诱导抗体应答的能力)及安全性。HPV疫苗在普通人群中的作用已被证实，有效率的资料主要来源于健康人群，文献报道随访4.5~10年，2价HPV疫苗预防Ⅲ级宫颈上皮内瘤变的有效率为66%^[22]，尚缺乏SLE患者有效率的相关研究。

SLE患者免疫功能紊乱，因此对疫苗的应答可能受损。多项研究对SLE患者中HPV疫苗的免疫原性进行了检测，证实即使较健康人群可能有所减少，但仍具有特异的免疫应答。2013年香港报道了50例18~35岁病情稳定的SLE患者和50例年龄匹配的健康对照者应用HPV疫苗的免疫原性和安全性。首次接种后12个月，两组抗体转阳率相当(HPV6: 82%比98%, HPV11: 89%比98%, HPV16: 95%比98%, HPV 18: 76%比80%)^[23]。该研究者于2018年又报道了SLE女性患者中接种4价HPV疫苗后5年的免疫原性，发现5年时仍有高比例(84%~96%)的SLE患者维持HPV疫苗的免疫原性，但抗HPV6和HPV16的抗体滴度较对照显著降低^[24]。另几项研究也显示，稳定的SLE患者接种HPV疫苗后HPV血清型的血清阳性率为76%~100%^{[8, 25-26]}。此外，虽然SLE患者接种HPV疫苗后具有较好的免疫原性，仍有多项研究提示SLE患者和应用免疫抑制治疗者抗HPV抗体滴度更低，更易出现抗体转阴^{[23-24, 26]}。需特别注意的是，在各种免疫抑制治疗药物中，利妥昔单克隆抗体(抗CD20抗体)因对B细胞清除而强烈损害对疫苗的体液免疫应答，考虑可能对疫苗的效果产生影响。有个案报道在接种疫苗期间应用利妥昔单克隆抗体，患者未产生HPV抗体^[25]。因此推荐在应用利妥昔单克隆抗体前或至少6个月后再接种疫苗。目前上市的其他针对B细胞的生物制剂，如贝利木单克隆抗体等尚无相应数据，需引起临床医生重视。

此外，对于既往感染过HPV或有异常巴氏涂片史的SLE女性，研究显示其较未暴露于HPV的女性在疫苗接种后有更高的几何平均滴度，然而并无回忆应答的证据^[27]。

普通人群中HPV疫苗的主要副作用是疫苗注射部位反应(包括疼痛、肿胀、红斑)、乏力和肌痛，晕厥的发生也较对照组显著增加，因此建议疫苗接种后15 min要仔细观察，避免由于晕厥摔倒造成损伤。曾有静脉血栓栓塞事件和4价HPV疫苗相关的报道，但一项对997 585名女孩的观察研究并未显示二者之间具有相关性^[28]。

HPV疫苗在SLE中的安全性还包括引起本身疾病加重的风险。疫苗诱发自身免疫性疾病的能力一直以来备受争议，其原因可能为疫苗成分导致分子模拟、对免疫系统的过度刺激、佐剂的致病作用等^[29-30]。美国一项疫苗副作用报告系统(vaccine adverse event reporting system，VAERS)资料库的广泛病例对照流行病学研究对4价HPV与严重自身免疫副作用的相关性进行了分析，结果显示，2006年1月至2014年12月间接种4价HPV疫苗的6~39岁女性，较未接种者更易出现自身免疫性疾病，包括SLE(OR=7.626, 95% CI：3.385~19.366, P=0.0001)等^[31]。也有个案或病例系列报道女性接种HPV疫苗后发生SLE或SLE加重，例如Soybilgic等^[25]报道SLE患者接种HPV疫苗后复发率高达30%。这些病例具有2个共同特点：(1)患者有风湿免疫性疾病的个人史或家族史；(2)部分患者既往接种HPV疫苗时存在轻微的副反应，但仍继续接受了加强剂量的HPV疫苗。由此可见，个体或家族对自身免疫易感性或既往对疫苗产生副反应可能与接种后出现自身免疫反应相关^[32]。然而，以上发现主要来自个案报道、病例系列和病例对照研究，而方法学上更有力、能提供更高级别证据的大型队列研究并未得出相同的结论。Miranda等^[33]对2008至2012年间法国国家数据库中2 252 716名13~16岁女孩进行观察，37%接种了HPV疫苗，平均随访33个月共出现4096例次自身免疫现象，接种后SLE发病率(3.23/100 000人·年)较未接种者(3.42/100 000人·年)并未增加(HR= 0.97，95% CI：0.67~1.39)。Chao等^[34]观察了美国加利福尼亚2006年8月至2008年3月间189 629名接种4价HPV疫苗的女性6个月，亦未发现新发SLE患病率增加。Arnheim-Dahlstrom等^[28]观察了2006年10月至2010年12月间丹麦和瑞典的997 585名10~17岁女性，共计296 826人接受了696 420次4价HPV疫苗接种，接种女孩的SLE发病率为4.78/100 000人·年(95% CI：2.65~8.64)，同样未发现HPV疫苗接种与SLE显著相关。此外，几个上市后的研究和荟萃分析也未发现接受HPV疫苗接种的SLE患者平均SLE疾病活动指数评分增加、疾病复发率增加或诱导自身抗体的产生，但此类研究患者数目均相对较少^{[8, 23, 25, 35-36]}。由此可见，SLE患者中HPV疫苗的免疫原性高，与健康人群类似，安全性好。但需特别注意的是，HPV疫苗接种并不能替代常规宫颈不典型增生的筛查，亦不能治疗HPV感染。目前有关SLE患者中HPV疫苗的有效性、免疫原性和安全性的研究仍然偏少，需要更多研究加以阐明。

4.   人乳头瘤病疫苗在系统性红斑狼疮中的推荐

2016年欧洲抗风湿病联盟(the European League Against Rheumatism，EULAR)发表了系统性红斑狼疮和/或抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome，APS)患者女性健康和家庭计划、辅助生殖、妊娠及绝经管理的推荐。其中最后一条建议SLE和/或APS病情稳定/不活动的女性患者可考虑接种HPV疫苗(证据等级：3；推荐级别：D)^[37]。随着临床证据的不断增加，2019年EULAR推出了成人自身炎症性风湿性疾病(autoimmune inflammatory rheumatic diseases，AIIRD)患者中疫苗应用的更新建议^[38]。该建议提出了应用疫苗的6项整体原则(即在SLE等自身免疫性疾病患者中应用疫苗所需关注的事项)、接种的最佳时机以及疫苗种类的选择，包括：(1)每年应由风湿病学团队评估AIIRD患者的疫苗接种状况和进一步接种疫苗的适应证；(2)风湿病学团队应向患者解释个体化疫苗接种方案，为共同决策提供基础，并由初级保健医师、风湿病学团队和患者共同实施；(3)AIIRD患者的疫苗接种应优选在疾病静止期间进行；(4)疫苗应优选在计划免疫抑制治疗之前接种，特别是B细胞清除疗法；(5)AIIRD患者在应用全身糖皮质激素和其他抗风湿药物治疗时，可接种灭活疫苗；(6)AIIRD患者可慎用减毒活疫苗。此外，在其9项具体推荐意见中还提到，AIIRD患者，特别是SLE患者，应按照一般人群的建议接种HPV疫苗。

5.   小结

多中心研究和荟萃分析均已证实SLE患者较普通人群具有更高的HPV感染率，出现宫颈异常增生(特别是高度鳞状上皮内病变)的风险更高。因此，预防HPV感染非常有必要。前瞻性研究显示HPV疫苗在SLE患者中安全有效，可产生保护性应答，在病情稳定/不活动的SLE年轻女性中应考虑进行接种。需特别注意的是，HPV疫苗接种并不能替代常规宫颈不典型增生的筛查，亦不能治疗HPV感染，SLE患者即使接种了HPV疫苗，也应定期进行筛查。