嗜铬细胞瘤/副神经节瘤(pheochromocytoma and paranganglioma，PPGL)是罕见的神经内分泌肿瘤，产生于交感神经和副交感神经系统神经嵴来源的细胞，包括肾上腺髓质的嗜铬细胞瘤(80%~85%)和肾上腺外副神经节的副神经节瘤(15 %~20%)^[1]。由于肿瘤细胞阵发或持续性分泌过量的儿茶酚胺及其他激素，可导致血压异常波动及代谢紊乱症候群。患者可因长期高血压致严重的心、脑、肾损害或因突发严重高血压而导致嗜铬细胞瘤危象，危及生命。PPGL在高血压患者中患病率为0.2%~0.6%，在儿童高血压中占1.7%，在肾上腺意外瘤中约占5%^[2-3]。美国统计的PPGL年发病率为(2~8)/100万，每年新增加500~1600例患者^[4]。

1.   嗜铬细胞瘤/副神经节瘤诊治现状

根据起源，嗜铬细胞瘤和大多数胸廓-腹腔-骨盆的副神经节瘤为交感神经来源，常见于胸腹盆脊椎旁，如腹膜后肾上腺和肾周围、嗜铬体(Zuckerkandl器)等，其中85%位于横膈以下，产生儿茶酚胺(肾上腺素、去甲肾上腺素及多巴胺)，其代谢产物为甲氧基肾上腺素(metanephrine，MN)或3-甲氧基酪胺(3- methoxy tyramine，3MT)^[1-2]；头部和颈部的肿瘤为副交感神经来源，通常不产生儿茶酚胺。遗传基因筛查可以识别大约40%的嗜铬细胞瘤和副神经节瘤^[3]。2017年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)的神经内分泌肿瘤分类废除了2004年WHO分类中的“良性PPGL”和“恶性PPGL”，统一命名为PPGL。用“转移性PPGL(定义为在没有嗜铬组织的区域出现转移灶，如骨、肝、肺、淋巴结、脑或其他软组织等)”取代“恶性PPGL”^[4]。

PPGL首选治疗是手术切除。在原发性肿瘤完全切除后，PPGL患者有肿瘤复发转移的风险。术后，建议对所有PPGL患者尽可能进行基因检测，每年检测血浆或尿液儿茶酚胺以筛查局部或转移性复发以及新发肿瘤，对高危(年轻、有遗传性疾病、大体积PPGL)患者应每6个月随访一次，所有接受PPGL治疗的患者应至少随访10年以上。目前对家族性和转移性PPGL的遗传基因变化已有较多了解，除了间碘苄胍(metaiodobenzylguanidine, MIBG)核素治疗和化疗外，基因诊断和靶向药物治疗成为可能。

转移性PPGL占10%~17%，与嗜铬细胞瘤相比，副神经节瘤更容易出现转移(嗜铬细胞瘤：5%~20%；交感性副神经节瘤：15%~35%)。转移性PPGL的发病与编码琥珀酸脱氢酶B亚单位(succ-inate dehydrogenase gene subunit B，SDHB)基因突变有关，43%~71%的成人和70%~82%的儿童转移性PPGL患者存在SDHB基因突变^{[3, 5]}。主动脉旁的转移灶常常易与原发灶混淆，不易鉴别，在诊断时需要注意。

2.   转移性嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的诊断

2.1   PET/CT检查

通过¹⁸F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机体层成像(¹⁸F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography，¹⁸F-FDG PET/CT)可用于筛查转移性PPGL。对于以下3种情况建议术前行PET/CT：(1)患有副神经节瘤的患者；(2)有血浆或尿中3MT升高的嗜铬细胞瘤患者；(3)携带SDHB胚系突变的患者。PPGL肿瘤病灶标准摄取值(standardized uptake value，SUV)较高，中间可有液化坏死区，需与肾上腺皮质癌和肾上腺淋巴瘤鉴别。后二者SUV可更高，但肾上腺皮质癌有高皮质醇血症、高雄激素血症、向心性肥胖、紫纹、毳毛等临床表现；肾上腺淋巴瘤有疼痛、疲劳、厌食、恶心/呕吐、神经系统症状、腹泻、发热，消瘦及肾上腺皮质功能不全(色素沉着)、淋巴结肿大、乳酸脱氢酶升高等表现，穿刺病理可明确诊断。对于SDHDx突变的患者，¹⁸F-FDG PET/CT的作用则更为明显，在原发灶和转移灶的检出率分别为100%和92%(95% CI：87%~97%)^[6]。

2.2   血尿儿茶酚胺及嗜铬素蛋白A测定

血浆或尿液中的肾上腺素/去甲肾上腺素和3MT正常的患者中测定嗜铬素蛋白A(Chromogranin，CgA)水平。CgA的血浆浓度可作为PPGL和术前MN、3MT水平正常患者功能活性的替代标志物。在产生MN或3MT的肿瘤患者中，手术恢复后2~6周出现MN或3MT水平明显升高可能提示存在肿瘤切除不完全、多发、异位病灶或复发。出现这些情况应进行影像学和核素检查以确认残留的儿茶酚胺分泌组织的存在和定位^{[1, 3, 6]}。3MT的测定提高了诊断转移性PPGL的准确性^{[1, 3]}，但尚未广泛应用。现有研究结果显示，儿茶酚胺的分泌水平反映了副神经节细胞的分化程度，可以当作反映预后的标志物。PPGL至少有4种激素分泌类型：肾上腺素能、去甲肾上腺素能、多巴胺能、无功能型。特别是在无功能型PPGL中，CgA是一种重要的标志物，因此，筛查和随访方案应包括肾上腺素、去甲肾上腺素、3MT及CgA 4种标志物。在血清和尿液中定量测定肾上腺素、去甲肾上腺素、3MT是诊断金标准，并应是PPGL患者筛查和随访时的首要指标。肾上腺素和去甲肾上腺素的测定值高于正常参考范围上限的3~4倍时是PPGL的典型特征，其进行纵向比较可反映肿瘤的相对大小^[1]。这些生化指标可以反映PPGL的生物学特征，是PPGL分类的重要依据。

2.3   基因检测

约13%~18%的嗜铬细胞瘤和交感性副神经节瘤是恶性的，尽管转移性频率因遗传背景而不同^{[1, 3, 7]}，PPGL无分子、细胞或组织学标志物可用于确定是否为转移性，这与其他大多数实体肿瘤不同。PPGL转移指在非嗜铬细胞器官中有嗜铬细胞组织，最常见的转移部位是淋巴结、骨骼、肝和肺^[4]。此外，所有PPGL患者应进行基因检测。迄今明确的遗传性致病基因有27个，根据基因突变涉及的细胞内信号传导通路分为两类^{[1, 3, 5]}：第一类涉及假性缺氧通路，通过激活缺氧诱导因子，促进与缺氧有关的生长因子，如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、血小板衍生因子等的表达刺激肿瘤生长，包括VHL、SDHx (SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、SDHAF2)、HIF2A、FH、PHD1、PHD2、MDH2和KIF1Bβ等基因；第二类为激酶通路，通过激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)和(或)AKT-mTOR信号传导通路来促进肿瘤生长，包括NF1、RET、HRAS、MAX和TMEM127等基因。胚系突变的频率依次为SDHB (10.3%)、SDHD (8.9%)、VHL(7.3%)、RET (6.3%)及NF1(3.3%)；其他基因如SDHC、SDHA、MAX及TMEM127的突变频率＜2%。其中，SDHB突变与肿瘤转移明显相关，约40%的SDHB突变患者出现转移。89%的肿瘤有拷贝数变异，此外，部分肿瘤中存在表观遗传学的改变，如高甲基化和miRNA改变^{[2-3, 5]}。

PPGL患者在原发性肿瘤切除后均有肿瘤复发和新生肿瘤的风险，特别是恶性原发性肿瘤、头颈部副神经节瘤或手术时肿瘤种植的患者^[4]。某些综合征如von Hippel-Lindau病、多发性内分泌瘤2型(multiple endocrine neoplasia，MEN2)、神经纤维瘤病1(neurofibromatosis，NF1)或遗传性副神经节瘤的PPGL患者可出现非PPGL肿瘤，包括肾癌、甲状腺髓样癌或其他癌症^[3]，在遗传性、年轻患者、大体积肿瘤、多发性或副神经节瘤的患者中发病概率更高^[3]。SDH突变导致线粒体功能障碍与缺氧和血管生成路径、细胞凋亡耐受和神经前体细胞的发育上调有关，进而引起副神经节瘤形成。SDHB基因突变携带者在诊断或随访期间具有转移性PPGL的高风险^{[1, 4-5]}。Rafat等^[7]对84例嗜铬细胞瘤患者(其中27例为肾上腺外、转移性或复发的肿瘤)进行了基因检测，发现异位、复发及转移性肿瘤与SDHB突变明显相关(P=0.001)。肿瘤组织中DNA高甲基化、c-Erb2高表达、存在ATRX突变或STED2突变均可能与肿瘤转移相关^{[4, 7-8]}。目前尚无关于最佳随访的研究，不确定应使用哪些指标来监测复发。

2.4   PASS评分和GAPP系统

尚无单一的临床特点、生化或组织学特征可以区分转移性和良性PPGL^{[1, 8]}。组织学多参数嗜铬细胞瘤评分(pheochromocytoma of the adrenal gland scaled score, PASS)根据肿瘤细胞的形态、侵袭性等12项病理特点进行评分^[9]。肿瘤直径是目前临床上预测转移倾向性PPGL最可靠的指标之一，肿瘤直径＞5 cm被认为与恶性侵袭转移存在显著相关。该PASS评分在4分以上的PPGL更具侵袭性，其敏感度达100%，特异度达75%^[9]。但PASS评分体系对于PPGL恶性转移的预测价值仍存在争议，Agarwal等^[10]对93个嗜铬细胞瘤患者进行了PASS评分，包括68例随访超过5年的患者，其中84例良性嗜铬瘤中有27例(32%)PASS＞4分，而这些患者尚无临床侵袭的证据，其中一例膀胱恶性副神经节瘤评分只有2分；同时发现38%的良性嗜铬细胞瘤PASS评分均超过9分。因此，PASS评分系统尚需更多的研究验证。Kimaru等^[11]提出了新的评级系统GAPP(Grading System for Adrenal pheochromocytomas and PGL)。GAPP是一项临床-生化-病理评级系统，将PPGL分为高分化(WD)、中分化(MD)、低分化(PD)。在GAPP系统中每一级的转移几率不同，分别为4%(WD)、60%(MD)、82%(PD)；每一级的5年生存率也不同，分别为100%(WD)、67%(MD)、22%(PD)。此外，免疫组化证实很多蛋白在良恶性嗜铬细胞瘤组织中存在表达差异、p53、Ki-67、VEGF、Cox2等在恶性中表达增多，Ki-67指数可用于评价PPGL肿瘤细胞的增殖活性，但由于PPGL中Ki-67指数常常很低，因此不能单用此指标判断预后。而EM66、S-100、NSE等则在恶性中表达降低。但基于观察结果均来自小样本研究且随访时间较短，其临床应用价值仍需进一步深入探讨。不同部位、年龄、肿瘤体积和基因突变等转移性概率亦不同，头颈部及胸腹盆副神经节瘤诊断时年龄＜20岁、家族遗传综合征/基因突变、肿瘤最大直径＞5 cm相对更易复发转移(表 1)^[10-11]。建议在患有副神经节瘤、血浆或尿中3MT升高、基因突变(SDHB、FH和MDH2)的嗜铬细胞瘤患者中，术前行18F-FDG PET/CT筛查转移性肿瘤^{[1, 3, 6]}。18F-FDG PET/CT扫描在检测转移方面敏感度优于123I-MIBG显像，特别是在SDHB突变患者中^[12]，但费用相对昂贵，且特异度不及MIBG显像。

表  1  确诊并行手术治疗后5年PPGL患者的转移复发风险^[11]

组别	出现新发复发转移的风险[% (95% CI)]
嗜铬细胞瘤	8(6~11)
胸腹盆副神经节瘤	18(11~31)
头颈部副神经节瘤	25(11~57)
确诊时年龄≥20岁	9(7~12)
确诊时年龄＜20岁	27(15~51)
非家族遗传/无基因突变	7(5~11)
家族遗传综合征/基因突变	17(12~24)
肿瘤最大直径≤5 cm	10(7~14)
肿瘤最大直径＞5 cm	26(6~100)
总体	10(8~14)
PPGL:转移性嗜铬细胞瘤/副神经节瘤

下载: 导出CSV 

| 显示表格

2.5   间碘苄胍核素显像和生长抑素受体显像

MIBG为肾上腺素能神经元阻滞剂，可通过钠离子和能量依赖性胺摄取机制被嗜铬细胞摄取使肿瘤显像，能直接判断是否存在嗜铬细胞，¹²³I-MIBG显像检测在鉴定是否可用¹³¹I-MIBG治疗的疾病中具有重要作用。MIBG显像定位PPGL的敏感度和特异度分别可达77%~88%和96%~l00%，但MIBG诊断恶性转移性PPGL的敏感度仅为56%^[12-14]。应用放射性核素标记的生长抑素受体(somatostatin receptor，SSTR)类似物奥曲肽等与肿瘤表面的SSTR特异性结合而使肿瘤显像可作为MIBG显像阴性的补充，定位肾上腺外转移性病灶和头颈副神经节瘤，敏感度可达90%。PPGL肿瘤细胞表面有SSTR表达，应用放射性核素标记的SSTR显像能检查出肿瘤病灶。但是，除PPGL外，其它神经内分泌肿瘤细胞也有SSTR表达，也可呈阳性显像。因此，SSTR显像对诊断PPGL的特异并较MIBG显像低。与MIBG显像不同，SSTR显像对副神经节瘤敏感度(80%~96%)高于嗜铬细胞瘤(50%~60%)，对头颈副神经节瘤敏感度高达89%~100%，明显优于MIBG显像(18%~50%)。因此，SSTR显像对筛查肾上腺外，尤其是头颈部病灶及转移灶具有优势^{[1, 3]}。张迎强等^[13]分析2015至2017年单中心1529例临床疑诊PPGL病例结果显示, ^99mTc-HYNIC-TOC显像诊断PPGL的敏感度、特异度和准确度分别为73.4%、97.9%和92.9%；对于PPGL术后再分期的敏感度、特异度和准确度分别为95.7%、100%和97.4%。^99mTc-HYNIC-TOC显像诊断嗜铬细胞瘤的敏感度不如¹³¹I-MIBG显像，但其对于副神经节瘤、PPGL转移灶较¹³¹I-MIBG显像敏感度更高，可有效帮助诊断和鉴别诊断PPGL局部复发灶，探查远处转移灶并指导分期，可作为与¹³¹I-MIBG显像互补的功能影像技术，对PPGL的病灶进行准确而全面的评价^[13]。北京协和医院分析了20例PPGL患者的63个病灶，包括19个原发灶和44个转移灶，结果显示⁶⁸Ga-DOTATATE PET/CT、^99mTc-HYNIC-TOC显像、¹³¹I-MIBG显像、¹⁸F-FDG PET/CT以及CT对病灶的检出率分别为92.1%、36.5%、21.3%、59.1%和66.7 %，⁶⁸Ga-DOTATATE PET/CT显像检出的病灶数目明显多于其他所有诊断技术，特别是对于淋巴结和骨转移灶检出优势更明显^[13]。⁶⁸Ga-DOTATATE PET/CT显像有望在未来成为诊断PPGL的常规功能影像诊断方法，其临床应用价值尚需进一步研究。转移性病灶不能手术时，如¹³¹I-MIBG显像阴性、SSTR显像阳性，可用¹⁷⁷Lu-DOTATATE治疗。

3.   转移性嗜铬细胞瘤/副神经节瘤治疗进展

转移性PPGL行手术切除原发灶及转移病灶仍是主要治疗手段。手术减瘤虽不能延长生存，但有助于控制血压等相关症状，并可能有利于术后放化疗或核素治疗。核素治疗用于无法手术或多发转移、MIBG显像或SSTR显像阳性者。最常用的药物是¹³¹I-MIBG，MIBG可被PPGL组织选择性吸收，发出β射线，作用于肿瘤细胞而达到治疗作用。大剂量¹³¹I-MIBG治疗能延长生存，缓解症状；短期内效果良好，症状有效率75%，激素有效率45%，肿瘤体积部分缓解率30%，完全缓解率5%^[14-16]。但长期疗效欠佳，2年内几乎均有复发或转移。主要副作用为甲状腺功能的影响及骨髓抑制。放射性核素标记的生长抑素类似物可用于¹³¹I-MIBG显像阴性者，疗效尚需大规模研究验证。外放射治疗用于无法手术切除的肿瘤和缓解骨转移所致疼痛，但可能加重高血压^[1]。化疗推荐CVD方案(环磷酰胺+长春新碱+氮烯唑胺)，有效率约50%，但大多数2年内复发^[17]，联合MIBG可能提高疗效。抗血管生成靶向药物治疗可能有效。尚无数据证实转移灶切除后¹³¹I-MIBG辅助治疗的生存获益或无复发生存获益。在接受序贯¹³¹I-MIBG和近距离治疗的广泛全身性转移合并症状性巨大肿瘤病灶的5例患者中，所有接受照射的区域均显示持久的客观缓解。对于有快速进展的肿瘤或肿瘤主要局限于骨骼的患者，即使¹²³I-MIBG显像为阳性，也优选化疗。虽然尚无确定最优方案，建议采用环磷酰胺、长春新碱和达卡巴嗪进行联合化疗(证据等级2C)^[16-17]。对于不能进行手术切除或非外科消融治疗的多发肝转移患者，个案报告显示，经动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization, TACE)有益，即可减小肿瘤体积、改善症状。与其他局部治疗一样，TACE可能诱发大量儿茶酚胺分泌和高血压危象；术前需要进行药物准备^[18-19]。另有回顾性病例系列研究结果显示，17例接受舒尼替尼单药治疗的进展性转移性嗜铬细胞瘤/交感副神经节瘤患者中4例有局限于骨骼的转移性疾病，但该组的反应评估仅包括¹⁸F-FDG PET/CT；在14例可评估的患者中，3例部分缓解(21%)，5例病情稳定(36%)，中位无进展生存期为4.1个月；在伴有继发于儿茶酚胺过度分泌高血压的14例患者中，6例患者最终改善，然而5例患者在开始舒尼替尼治疗后的3个月内血压即开始恶化。除高血压外，舒尼替尼治疗最常见的副作用是腹泻、手足综合征、口疮和乏力^[20]。一项早期研究中，7例PPGL患者中有5例病情稳定，但未观察到有客观缓解^[21]。

4.   转移性嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的随访及预后

4.1   随访

对所有接受PPGL治疗的患者进行至少10年的随访，以监测局部或转移性复发或新肿瘤。高危(年轻、有遗传性疾病、大体积肿瘤和/或副神经节瘤)患者应终身随访。在无可靠生化指标的情况下，影像学检查是唯一的选择。为了最小化辐射暴露，可选择胸腹盆磁共振成像。虽然怀孕和分娩可以触发PPGL患者的急性心血管事件^[1]，但尚不明确怀孕是否会改变肿瘤生长或儿茶酚胺在这些情况下的代谢。目前仍需进一步行Kaplan-Meier分析对散发性和遗传性PPGL的复发概率进行估计，以及这些肿瘤转移性复发与新肿瘤之间事件分布的评估；建立队列用于记录与复发相关的临床特点、生物化学、成像或肿瘤特征，并识别如何定制个体患者的随访；鉴于PPGL的发病率低，需要合作研究来改进这些患者的随访指南^[11]。

4.2   预后

尽管PPGL复发转移的发生率较低，约为1%，但超过40%为转移性复发。如果原发性肿瘤的直径＞5 cm或为年轻患者(＜20岁)，则5年新发或复发肿瘤的风险为27%；副神经节瘤患者5年新发或复发肿瘤风险约为20%~25%；老年患者或嗜铬细胞瘤患者5年复发风险约为10%^{[4, 10]}(表 1)。预后取决于肿瘤负荷、转移部位和进展速度；脑、肝和肺转移的患者往往比有孤立性骨病灶患者的预后更差^[1]。

要为PPGL手术患者提供基于年龄、遗传测试、肿瘤部位及大小的新事件风险的个性化估计。横断面研究证据表明，高于正常水平的3MT与PPGL中的转移性肿瘤相关^{[3, 10]}。对导致转移性转移性PPGL的特异性分子途径改变的更深入的研究，未来可能提供多种分子靶向治疗药物以成功治疗转移病灶。

5.   小结

迄今，尚无可靠的单一指标来早期诊断转移性PPGL，需要联合临床特征、儿茶酚胺分泌特点、影像、核素、组织病理以及分子标志物如SDHB、ERBB2等综合判断^[22-23]。未来需要继续深入探讨转移性PPGL的发病机制，从蛋白质、基因以及外泌体等水平探寻更多标志物^[23]。现有的诊断治疗手段需要建立更好的的队列研究、回顾性研究或随机对照研究以取得证据级别较高的研究结论。今后的发展方向可能在于观测肿瘤在治疗过程中生长情况的数学模型，使用模型工具以实现个体化治疗和测序。反应疗效的预测性生物标志物，如分子成像和游离DNA，同样可帮助临床医生判断哪些患者的疗效更好。实体瘤中基于评估标准的疗效评估尤其是在监测靶向治疗的疗效时，具有很多限制。PET成像以及可以进行多参数图像后处理分析的高场和超高场磁共振成像，可为疗效评价带来可靠的生物标记。随着时间推移，将会陆续出现转移性PPGL的最新研究结果，并根据对生化检验结果的解释进行梳理，依据基因综合征、注重其特点进行分类，选择最佳的成像技术，完善组织病理学分类，最后选择理想的治疗方案，更好提高转移性PPGL的疗效。