我国生物样本库的建设从概念到实践经过了10年发展历程，其发展速度之快和变化之大有目共睹。但在过去10年中，由于对生物样本库建设理念的认知不同，导致生物样本库之间临床研究资源难以协同应用和发展。同时经过不断实践、摸索和探讨，我们认识到生物样本库面临的问题主要集中于3个方面：(1)缺乏对生物样本资源的真正了解，从而阻碍了资源的应用；(2)生物样本库建设方式缺乏系统性，导致多源生物样本的异质性较高，也由此造成生物样本资源因相容性低而无法整合；(3)由于匮乏可整合性的资源，阻碍了生物样本库之间的资源共享应用。以上3个因素也显著影响了生物样本库的标准化建设进程。

笔者认为要解决这几个关键问题，首先应明确生物样本库的建设目标和职责范畴，促进资源正确应用；其次，应改变理念和统一认识，为生物样本库的标准化建设制定一个适用性的发展策略；第三，认识和明确生物样本库在医疗健康领域的枢纽作用，加强相互间协同性建设，促进临床研究资源实现应用最大化。

1.   生物样本库建设的初衷和职责范畴

1.1   初衷

生物样本库建设的初衷主要包括整合有限的生物样本库资源，满足共享应用以及建立资源应用交流平台，促进多学科与跨专业协同合作。实际上，生物样本库建设所面临的困难也正是这两方面的问题。我国生物样本库已从过去的以物质角度对生物样本进行实体建设和保藏管理，走向了最大化发挥生物样本库应用价值的体系性建设。主要表现在以下几个方面: (1)系统性采集与应用生物样本及相关信息，改善医学研究质量的需要；(2)整合有限的生物样本和数据资源利于共享应用，达到足够大的样本量以满足大项目研究需要；(3)构建生物样本库公共资源应用和交流平台，为跨专业和学科的研究者提供合作机会，以求多专业聚焦同一资源而进行整体研究及结果分析；(4)充分发挥生物样本库作为枢纽的集散功能，即将多种来源的生物样本和数据资源“集”起来，构建成能满足需要的研究资源，再通过多种渠道“散”出去应用。

1.2   职责范畴

生物样本库是一个管理和运作的组织机构。其机构的职责，应是在符合法规伦理的前提下，通过合理的顶层设计，制定相应管理机制和质量管理体系，在一定规范标准下以及相配套的系列工作流程指导下，从设计、管理、采集，处理、进行最高性价比的模式采集和保藏，以确保生物样本质量和同源性生物样本库之间的最小异质性，利于整合和共享应用。生物样本库运作体系应是明确了生物样本资源应用目标和范围后，在适当的时间点，采集生物样本和数据资源。如果要实现其目标，需要明确生物样本库资源应用的方向，设计生物样本库的构建方式，以资源应用来满足科学研究的前提；应平衡兼顾实际构建生物样本库资源的可行性原则，以满足生物样本库的可持续性发展。只有保障生物样本库拥有足够大的样本量，才能满足和加速生物样本标志物的研发与应用，为改善医疗健康水平和诊疗技术的临床研究提供有效资源。

2.   重新认识构建生物样本库的核心要素

中国生物样本库10年发展历程，也是我们从认识生物样本的质量建设，逐步到生物样本相关信息化建设的发展历程，故质量、信息和应用是生物样本库构建的3个核心要素。生物样本库的质量包括生物样本质量、信息质量、运作质量和管理质量。信息质量和内容决定了生物样本应用的广度和深度，信息要以过滤的方式来决定生物样本的适用性，是否能够真正回答临床研究的科学问题，其实也衡量了应用生物样本的数量需求。通过有效和最大化应用生物样本资源，最终实现将生物样本资源转化为改善医疗健康需要的数据资源，这就是生物样本库建设的最终目标。

智能化生物样本库建设是国际发展趋势和终极目标，故重新认识生物样本库建设的策略和方式，应从3方面正确规划生物样本库的建设：(1)以构建临床研究资源或科研服务平台为导向，开展基于资源内容与特征研究的生物样本库建设。例如, 2016年国家精准医学研究指南中强调的建立大型健康队列和重大疾病专病队列，构建多层次精准医学知识库体系和生物医学大数据共享平台的生物样本库建设。(2)以构建应用研究资源策略性方法为需求的生物样本库建设，即在构建生物样本库资源之前就应设计好科研方向，而设计往往决定着生物样本库资源的应用价值。(3)生物样本库的智能化建设，其实质是以指导生物样本库资源构建和应用，指导生物样本库资源与平台构建，以及指导生物样本库资源与管理等多方面因素的建设。智能化生物样本库应用是将生物样本的生物特征、通过研究手段发现生物标志物和相关临床信息的有机结合与分析，从而加强整合分析能力，促进医学科研的决策力。

3.   生物样本库是从事临床研究的能源

医学研究，尤其是临床医学研究的根本目的是对生物标志物的研发和应用。生物标志物可以标注人体健康状态的改变，标志着疾病发生、发展和转归的动态变化，而生物标志物的研发与应用依赖于大量与健康和疾病相关的生物样本和信息，故生物样本库是临床研究的能源。尤其是高通量生物技术、各种组学研究、大数据技术和智能化应用为导向的新一轮医学革命的加快发展，迫切需要具有一定标准水平且有价值的生物样本和数据资源，此类资源能够集成而共享，真正改善对人类健康总体观的认知和破解重大疾病难题。构建大规模生物样本数据库，需要更多的顶层设计和全盘规划，建立大医学科学研究基础性平台^[1]，这也是生物样本库临床研究资源发展的需求。生物样本库是提供生物医学研究的主要资源，在临床研究中发挥了枢纽或其中一个汇集点的功能。

生物样本库应用于临床研究可概括为以下几个方面：(1)为了明确基因组学与疾病之间的关系，基于生物标志物的研究正从早期发现走向试验研究、临床研究和开发研究中。生物标志物研发需要有足够大的生物样本量，而现阶段相关组学研究还局限于相对较小的生物样本库资源利用中。(2)系统化地检测和分析大量生物样本，挖掘相关数据是新型产业模式发展的必然趋势。因此，临床数据、生物样本以及基于前二者产生的研究结果，已经成为临床研究需要的3大资源。而生物样本库的基本职能是方便为研究者提供临床信息和生物样本，从而获得研究结果，以促进用整体角度认识疾病相关的分子诊断标准；同时利用生物样本检测发现生物标志物寻找新的分子和药物靶点，以改善生物医药和医疗相关产业构架和发展方式。(3)随着人们对个体化医疗和精准医疗的认识提高，对生物样本库的需求也会越来越大。更为显著的是，生物样本库的需求也必然会从疾病研究需要扩大到维护健康层面。随着人们对疾病早期预防意识的提高和改变，未来对于个人、家庭和社会来说，储蓄健康比储蓄钱更重要。储蓄健康的关键之一是储蓄能够用于观察个人自身健康状况改变或改善身体健康的生物标志物。生物标志物从临床研究到开发和应用，自身对照组人群群体是最合适的人群对照组来源。(4)生物样本库研究资源的建设内容，也不局限于疾病期的相关资源研究，更需要正常人在发病前期进行健康档案资源收集和保藏，故对个人从健康到疾病的发生、发展、治疗、转归等全面信息资源的收集势在必行。

4.   生物样本库的质量建设

生物样本的质量与生物样本库的质量是两个不同元素。生物样本质量在生物样本库中的重要性是公认的，但生物样本的质量并不等同于生物样本库的质量，且从严格意义上而言，生物样本的质量表述为生物样本中分析物(analytes)的质量则更为确切。生物样本库的质量内涵应包括生物样本分析物质量、信息质量、运行质量和管理质量这4大元素，其是实施临床研究的根本保障。

生物样本库设计是管理质量的重要环节。在设计过程中，首先要充分了解生物样本资源优势和应用优势，明确基于资源应用的生物样本库建设目标，然后再制定相应的建设模式与实施方案，并制定相配套的管理制度和内部标准，在保证合情合理的前提下，解决生物样本库科学性与可行性之间的平衡。只有充分考虑这两方面平衡，才能使生物样本库建设成本最小化，并实现其应用价值最大化。

高效的运行模式才能保证临床研究资源的质量，生物样本库运行有效性的基本任务即是保障生物样本和数据的质量。生物样本库平台化模式涉及多邻域、多专业和多学科协作运行与管理，而管理者也需具备多方面知识和技术能力，这并不同于建设一个实验室。运行质量的重点内容是建立生物样本库不同工作人员的质量责任制，建立质量考核指标，保障生物样本库工作的流程化和标准化，即要保障前一个环节完全合格后，才能进入下一个环节。生物样本库只有在标准工作流程下运作，才能保障同一人在不同时间内完成相同工作，或者不同人完成相同工作，其使用的方式方法和工作质量是一致的。

生物样本库运作管理中，规范实施质量保证(quality assurance，QA)和质量控制(quality control，QC)是保证整个样本库质量的关键所在。在生物样本库实际运行中，生物样本资源做到实时QC或仅保存满足QC的生物样本是不切实际的。故针对实际工作中的QA和QC要有完善的规范要求，尤其是针对可能发生或发生未预见问题时，都要有具体预防措施和矫正管理规范。生物样本库在流程运作过程中应建立“预防为主和持续性改进的理念”，这也是“重构”理念在计算机软件研发中的应用要求和目的。要预先充分考虑影响生物样本和数据质量的各种因素，明确质量控制相关性因素分析和预防措施，建立不同影响因素的记录机制，确保运行过程不出现质量问题，同时要考虑过程之间的衔接，如果出现质量问题，可以进行追溯，查找相关原因，确保生物样本库在运作过程中的持续性改进。

生物样本库资源应用是生物样本库内部质量管理的延续，也是相当于第二方对生物样本库质量的验证，其主要工作内容就是依据研究者的需求提供生物样本和数据。在生物样本库的应用管理中，应建立资源发布平台，在平台上明确生物样本库资源使用范围、应用共享机制和激励机制。同时应建立生物样本库应用评估体系，以获取资源供需关系，避免收集资源和使用的盲目性。

5.   生物样本库的资源整合与共享应用

生物样本库为临床研究提供了资源，但有限的生物样本资源无法明确疾病病因学的发生和发展机制。病因学研究是预防或干预疾病的重要手段，但病因学研究必须收集足够的病例数量，才能有效地研究遗传与环境等多种因素和疾病的发生关系。单个项目常因资源不足而影响统计分析，而大型项目所需的资源数量从时间、人力和物力方面难以实现，因此整合与共享生物样本库相关疾病资源是生物样本库建设的最根本目的。近年来，我国生物样本库建设发展迅速，积累了丰富的资源，但大多数生物样本库是机构内部为科研项目所建设，由于资源收集内容和方式各异，无法将不同来源的资源合并，进行大项目研究。我国学者对生物样本库共享问题的研究表明，生物样本库资源利用率非常低，生物样本库之间共享应用率更低，主要原因是技术规范的不统一，政策、制度和管理的不健全、不衔接，信息化落后以及缺少共享文化等^[2]。

生物样本库是基于临床研究需求而发展，生物样本和相关信息的资源共享应用直接反映生物样本库的建设效益并决定其发展方向。生物样本库的资源整合和共享应用是建设生物样本库的初衷和实际需要，故应在建设设计中考虑实施生物样本库资源整合与共享应用的可行性、实施方案和管理机制。我国生物样本库疾病种类和资源纳入种类多，收集标准规范不统一，缺乏设计或设计不完善是实际中常被忽略的问题，由此导致样本库建设和资源积累等方面差别较大。针对生物样本库的资源整合与共享应用所面临的具体问题，应首先统一对“整合”与“共享”的认识：整合生物样本其实是整合样本相关信息，但只有相容性的信息才有可能整合；共享不是通过对等交换资源，而是应用整合起来的相同资源，这样才能既满足应用需要量，也能充分发挥资源的价值，实现样本库建设的根本目的。

生物样本库资源整合，首先要保证在各自的数据库和生物样本库做到信息化管理体系和质量评定体系内容相容，一旦需要和愿意，立即将相同资源整合与共享，最大化地利用整合资源。生物样本库资源整合，最主要问题不是不同机构之间的主观意愿，而是由于采集信息方式和内容不一样，所造成的信息内容的异质性^[3]，生物样本库资源整合的前提是信息整合，只有具备相同生物特性信息的生物样本，才有整合的必要性和可能性^[4]。

生物样本库共享首先是信息资源共享，而信息共享必须是信息能够交流，交流必须做到信息统一与相容，待共享资源是否具有相容性，是共享的前提。笔者在具体工作实践中，总结出信息共享应主要包括如下：(1)临床信息注释生物样本的采集，加强了对生物样本相关生物特征的了解和标识，是鉴别生物样本和信息交流的前提；(2)探讨共享模式，应是基于单一相同病种或队列的生物样本的数据统一；(3)将此模式应用于内容相容的生物样本库建设，进行相关资源整合与共享的探索和应用；(4)以信息化管理方式应用为主导，以共建共享的方式推进资源相容，以联盟共建和联盟管理模式进行整合与共享，此共享工作是在意愿共享的前提下，明确和统一共享定义和范畴以及如何共享，逐步实施完成和推广。

生物样本库共享应用机制的建立，是保障生物样本共享应用的支撑。比较完善的共享应用机制应包括4方面内容：(1)建立生物样本库应用基本原则；(2)建立应用申报和审批程序；(3)建立生物样本库应用保障机制；(4)建立生物样本库资源发布平台，定期将可利用和共享的资源信息向社会发布、开放、推广和应用，以便寻找更多合作，实现生物样本库资源有效共享应用和流通。

6.   结语

“重构”源于软件开发行业的术语，其定义是通过调整程序改善软件质量和性能，使设计模式和架构更趋于合理化，提高软件的可扩展性和可维护性。本文借鉴“重构”理念重新塑造了生物样本库建设的相关理念，表达了调整生物样本库发展策略的3层含义，一是需要重新认识生物样本库建设理念；二是调整生物样本库建设策略和方法，三是改进生物样本库管理和应用方式，来保障生物样本资源应用的有效性。只有在此前提下，才能够明确生物样本库建设目标，规范化设计生物样本库的建设方案，统一多源性生物样本库建设的协同作用，合理运用有效生物资源；最终通过生物样本库资源的合理应用，为临床研究提供所需资源，促进生物标志物的研发和应用，改变临床研究和治疗决策力，明确患者诊断和治疗。