过去几十年来, 乳腺癌发病率在世界范围内普遍增高, 深入研究乳腺癌发病相关危险因素是降低乳腺癌发病率、早期诊断乳腺癌的有效途径。部分乳腺癌高发病率国家对乳腺癌发病相关危险因素的研究已经取得重大进展, 明确了某一地区特定人群乳腺癌发病相关危险因素, 医生能够通过采集相关信息个体化、量化预测某一女性罹患乳腺癌危险性的大小^[1], 这已成为恶性肿瘤相关健康咨询的重要内容^[2-4]。Gail模型是根据美国白种人乳腺癌发病相关危险因素建立的乳腺癌发病危险性个体化预测模型, 已在美国白人乳腺癌发病危险性预测方面显示出优势, 能够准确预测乳腺癌发病情况^[5-7]。

西方国家通过多项大样本调查研究筛查乳腺癌发病相关危险因素, 明确了乳腺癌发病相关危险因素及其与发病危险性相关性的强弱^[8-9]。然而, 乳腺癌发病相关危险因素存在人种、地域等差异, 国外研究结果并不能准确预测我国女性乳腺癌的发病危险性^[10-12]。而国内研究结果常基于部分地区小样本人群的调查分析, 无法准确预测我国女性乳腺癌的发病危险性。本研究为8个省市14家研究中心的病例对照研究, 通过筛查中国女性乳腺癌发病相关危险因素, 为明确我国乳腺癌发病相关危险因素, 建立适合中国人群的乳腺癌风险预测模型, 以利于大范围开展乳腺癌高危人群的筛查工作, 早期诊断、早期治疗及预防乳腺癌奠定基础。

对象和方法

对象

北京、天津、上海、重庆、河北、山西、江苏、广东8个省市14家研究中心1:m配对病例对照研究, 于2008年1月正式启动。

病例纳入标准:同意且能够参加调查; 30 ~ 65岁女性; 研究中心所在地常住居民; 既往无恶性肿瘤史; 无高血压、糖尿病等合并症; 调查前1个月内接受乳腺癌改良根治术; 石蜡病理提示乳腺癌(包括浸润性癌及原位癌)。每例患者随机配对2 ~ 3例健康女性对照。对照者纳入标准:同意且能够参加调查; 30 ~ 65岁女性, 与配对病例年龄相差±5岁; 研究中心所在地常住居民; 既往无恶性肿瘤史; 无高血压、糖尿病等合并症; 与病例组有5年以上共同生活或学习经历。有乳腺活检史但病理不详者不能参加本研究。截至2008年6月30日, 共收集了416例乳腺癌患者及1156例配对健康对照者信息。

方法

调查员通过面对面交流收集入组者乳腺癌危险因素相关信息, 要求环境安静、时间充裕。病例组收集诊断乳腺癌前信息, 对照组收集本调查前信息, 问卷设置“不确定”项供入组者选择。调查内容包括:基本信息^[13-18], 民族^[14], 体重^[13], 体重指数(bodymassindex, BMI)^{[7, 19]}, 生育史^{[13, 16, 20]}, 手术及慢性疾病史^{[13-16, 20]}, 乳腺癌家族史^{[13-14, 16, 20]}, 月经情况^{[13-14, 16, 20]}, 生活方式(包括体育锻炼^{[7, 19]}、饮食习惯^[21-23]、饮酒^[22]、吸烟^[24-25]), 生存压力^[26], 教育程度^[27], X线接触史^[28], 哺乳史^[29], 服用避孕药史^[30-31], 绝经后激素替代治疗(hormonal replacement therapy, HRT)史^[14]及乳腺钼靶密度^{[14, 20, 32-35]}等

身高和体重由护士现场测量, BMI=体重(kg)/身高(m)。生育史包括流产史、第一次足月妊娠年龄、生育次数等。月经情况包括初潮年龄、痛经史、是否绝经及绝经年龄。

统计学处理

应用SAS9.1软件进行统计学分析(SASInstituteInc., Cary, NC, USA), 统计学分析采取双侧检验, 计数资料采用χ检验、计量资料采用t检验。应用1:m条件配对Logistic回归分析BMI、乳腺良性疾病活检史、一级亲属乳腺癌家族史、哺乳史、月经周期(d)、初潮年龄、第一次活胎生育年龄、生存压力、服用避孕药史、绝经后HRT史及绝经11个危险因素, 计算OR值及95% CI, 考察危险因素与乳腺癌发病危险性的相关性。P < 0.05表示差异有显著统计学意义。

结果

病例组和对照组基线特征详见表 1。病例组平均年龄(46.89 ±8.66)岁, 对照组平均年龄(46.17 ± 8.56)岁。两组民族、教育程度、月经周期(d)、活胎生育史、第一胎生育年龄、哺乳史、哺乳时间、流产史、绝经年龄、吸烟、饮酒、体育锻炼、蔬菜及肉类摄入比较, 差异无统计学意义(P>0.05);病例组与对照组比较, 具有BMI高、生存压力大、乳腺良性病变活检史多、月经初潮晚、绝经及绝经后HRT史多、乳腺癌家族史多、肿瘤家族史(乳腺癌除外)多及摄入葱蒜少的特点(P < 0.05)。两组服用避孕药史比较, 差异亦无显著统计学意义(P>0.05)。

表  1  病例组与对照组基线特征及乳腺癌危险因素对比表

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应用1:m条件配对多元Logistic回归分析危险因素与乳腺癌发病危险性的相关性, 发现BMI≥24、乳腺良性疾病活检史、初潮年龄≥14岁、生存压力大及绝经可显著增加乳腺癌发病的危险性(P < 0.05) (表 2)。

表  2  条件配对多元Logistic回归分析乳腺癌危险因素

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讨论

迄今为止, 本研究是国内有关乳腺癌相关危险因素调查规模最大的配对病例对照研究。鉴于研究经费等限制, 前期研究仅考察了部分乳腺癌发病危险因素且调查范围局限、样本量小, 因此研究结果不能准确反映中国女性乳腺癌发病危险因素的真实情况。在“十一五”国家科技支撑计划项目的资助下, 本研究全面收集了文献中已经明确的乳腺癌相关危险因素信息, 在全国8个省市14家不同级别的研究中心开展调查研究。14家研究中心分布分散、经济水平差距大, 且每个研究中心至少收集30个病例及配对健康对照者信息, 对明确中国女性乳腺癌发病相关危险因素具有重要的意义。研究发现, 高BMI、乳腺良性疾病活检史、月经初潮晚、生存压力大、绝经、乳腺癌家族史及肿瘤家族史(乳腺癌除外)^[36-37]是与我国女性乳腺癌发病危险性增加密切相关的危险因素, 这与前期研究结果^{[7, 13-16, 19-20, 26]}一致; 前期研究认为受教育水平高、脑力劳动者、未生育或无活胎生育史及哺乳时间短与乳腺癌发病危险性增加相关^{[13, 16, 20, 29]}, 但本研究发现以上因素与我国女性乳腺癌发病危险性增加的相关性并不显著, 这可能与所研究的人群、地域差异有关。

乳腺癌等多种疾病均与生存压力密切相关, 已引起广泛关注。Oerlemans等^[38]回顾性分析荷兰大规模前瞻性流行病学调查研究, 发现生存压力大与罹患恶性肿瘤的总危险性相关, 其中与乳腺癌发病危险性更加密切。Wakai等^[39]在日本人群中开展前瞻性研究, 考察生存压力与乳腺癌发病危险性间的关系, 发现“感觉生活有意义”及“作事果断”可显著降低乳腺癌发病的危险性。本研究采用自评法收集入组者自身生存压力信息, 0分代表入组者认为生存毫无压力状态, 9分代表生存压力很大、接近极限状态, 自评分值越高代表生存压力越大。病例组根据诊断乳腺癌前3个月内生存压力进行自评, 对照组根据被调查前3个月内生存压力进行自评。以0分组为对照, 结果1 ~ 4分组和5 ~ 9分组罹患乳腺癌的危险性均明显增加, 且5 ~ 9分组增加更明显, 与前期研究结果^[26]一致。

本研究显示初潮年龄≥14岁可增加乳腺癌发病危险性, 与前期研究结果^{[13-14, 16, 20]}不一致。尽管国外多项研究均提示月经初潮早可增加乳腺癌的发病危险性^{[13-14, 18, 20]}, 但Ozmen等^[40]在发展中国家土耳其开展的一项病例对照研究结果显示, 月经初潮年龄与乳腺癌发病危险性间不具有相关性。Wu等^[41]在台北开展的病例对照研究显示, 女性一生中暴露于雌激素的时间长短与乳腺癌发病危险性高低具有相关性, 雌激素受体阳性对乳腺癌患者的影响更显著。雌激素暴露时间长短通常用“雌激素暴露关键时间”衡量, 即指月经初潮至第一次足月妊娠间雌激素的暴露时间。应用“雌激素暴露关键时间”代替月经初潮年龄, 考察其与乳腺癌发病危险性间的相关性可能更合理。本研究未发现“雌激素暴露关键时间”与乳腺癌发病危险性间具有相关性。因此, 尚不能明确亚洲女性月经初潮年龄与乳腺癌发病危险性的相关性, 但鉴于月经初潮年龄与多种乳腺癌发病危险因素相互影响, 故需要进一步深入研究月经状况与乳腺癌发病危险性的关系。

乳腺癌家族史是明确的乳腺癌发病危险因素, 尤其是一级亲属乳腺癌家族史。本研究单因素分析显示, 乳腺癌家族史与乳腺癌发病危险性具有相关性(P < 0.05), 与前期研究结果^{[13-14, 16, 20]}一致。Kilfoy等^[36]在上海开展的队列研究显示, 具有一级亲属乳癌家族史的女性罹患乳腺癌的危险性是乳腺癌家族史阴性女性的1.74倍(RR=1.74, 95% CI: 1.10 ~ 2.73), 年龄≤55岁时更显著(RR=2.07, 95% CI:1.17 ~ 3.64), 与本研究结果类似。但本研究多因素分析认为乳腺癌家族史与乳腺癌发病危险性增加没有相关性(P>0.05), 这有待于进一步研究。Kilfoy等^[36]研究同时指出肺癌、食管癌及白血病家族史与乳腺癌发病危险性间的相关性值得深入研究。本研究收集了一级、二级、三级亲属乳腺癌在内的各种肿瘤家族史, 发现乳腺癌外肿瘤家族史与乳腺癌发病危险性具有相关性(P < 0.05), 其中肺癌、食管癌、胃癌较常见。这两项关于中国女性乳腺癌发病相关危险因素研究的结果存在差异, 可能由研究人群社会经济水平的差异所致。本研究涉及全国8个省市14家研究中心, 调查来自不同社会经济水平的女性, 而Kilfoy等^[36]研究的仅是社会经济水平高度发达的上海地区女性。乳腺癌家族史对乳腺癌发病危险性的影响, 与社会经济水平密切相关。Verkooijen等^[42]在瑞士开展的研究显示, 具有乳腺癌家族史且定期筛查乳腺癌的女性社会经济水平较高。作为发展中国家, 我国各地社会经济水平参差不齐, 这或许是研究结果出现差异的原因。

服用避孕药是否会增加乳腺癌发病的危险性, 目前尚存在争议。Ozmen等^[40]基于χ检验和多元Logistic回归分析指出, 服用避孕药可显著降低乳腺癌发病的危险性。然而Rosenberg等^[37]观察新诊断的乳腺癌病例, 发现服用避孕药≥12个月可显著增加乳腺癌发病危险性, 且不受乳腺癌组织激素受体状况影响。本研究对比服用避孕药组和未服用避孕药组发现, 两组乳腺癌发病危险性差异无显著统计学意义; 服用避孕药≥12个月组与 < 12个月及未服用避孕药组比较, 发现两组乳腺癌发病危险性差异无显著统计学意义(P > 0.05), 说明服用避孕药时间长短对乳腺癌发病危险性的影响不确切。Folger等^[43]在综合分析相关因素的基础上, 考察短期服用避孕药(< 6个月)对乳腺癌发病危险性的影响, 认为短期服用避孕药(< 6个月)不增加乳腺癌发病的危险性(OR = 1.00, 95% CI:0.80 ~ 1.10)。提示对口服避孕药与乳腺癌发病危险性的相关性研究, 需要同时考虑服用避孕药的时间、种类等潜在因素的影响。

目前, 基于乳腺癌发病相关危险因素建立的发病危险性预测模型, 能够个体化预测乳腺癌发病的危险性, 常用的模型包括Gail模型及其改良模型、Claus调查表及模型、BOADICEA模型、Jonker模型、Claus-Extended模型及Tyrer-Cuzick模型^{[5-7, 44-50]}。这些模型是依据不同的研究结果建立起来的, 适用于相应的研究人群, 如广泛应用的Gail模型适用于白种人根据非遗传性危险因素预测乳腺癌发病危险性。本研究明确了中国女性乳腺癌发病危险性相关因素, 能够建立适合于中国女性的乳腺癌发病危险性预测模型, 可为我国大范围开展乳腺癌高危人群筛查和早期诊断奠定基础。