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Risk Factors for Myocardial Injury in Critical Care Patients after Abdominal Surgery
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摘要:目的 探讨腹腔手术后重症患者心肌损伤的发生情况及可能的危险因素。方法 回顾性分析北京大学人民医院2017年1月至2019年1月腹腔手术后重症患者的一般临床资料及心肌损伤情况，收集并观察基础病史、术中(手术时间、是否急诊手术、术中出血＞800 ml和术中低血压等)及术后指标(改良氧合指数、血乳酸、急性肾损伤和术后24 h内使用升压药情况等)。根据术后是否发生心肌损伤，将患者分为心肌损伤组和非心肌损伤组，采用Logistic回归分析腹腔手术后重症患者心肌损伤的危险因素。结果 在纳入的803例腹腔手术后重症患者中，心肌损伤发生率为17.2%(138/803)，而急性心肌梗死发生率仅为0.9%(7/803)。单因素分析显示，慢性肾功能不全病史、手术时间、急诊手术、术中低血压、术后24 h内使用升压药、高APACHEⅡ评分及术后即刻急性肾损伤与术后重症患者心肌损伤相关(P＜0.05)。多因素回归分析显示，急诊手术(OR=3.14，95% CI：1.76~5.60，P＜0.001)、术后24 h内使用升压药(OR=2.26，95% CI：1.23~4.15，P=0.008)、APACHEⅡ评分(OR=1.05，95% CI：1.01~1.09，P=0.008)和术后急性肾损伤(OR=3.18，95% CI：1.78~5.69，P＜0.001)与腹腔手术后重症患者发生心肌损伤独立相关。结论 重症患者腹腔手术后心肌损伤发生率高，急诊手术、术后24 h内使用升压药、高APACHEⅡ评分和术后急性肾损伤是导致腹腔手术后重症患者发生心肌损伤的独立危险因素。Abstract:Objective The aim of this study was to investigate the incidence and the possible risk factors for myocardial injury in critical care patients after abdominal surgery.Methods A retrospective study of critical care patients after abdominal surgery from January 2017 to January 2019 in Peking University People's Hospital was carried out. General clinical data and myocardial injury after abdominal surgery were analyzed. The clinical data including medical history, intraoperative conditions (operational time, emergency surgery, intraoperative hemorrhage, and intraoperative hypotension, etc), and postoperative conditions (modified oxygenation index, blood lactic acid, acute kidney injury, vasopressor drugs used within 24h after operation) were observed. According to whether myocardial injury occurred after abdominal surgery, patients were divided into the myocardial injury group and the non-myocardial injury group. Risk factors for myocardial injury after abdominal surgery were analyzed using Logistic regression.Results The incidence of myocardial injury for critical care patients after abdominal surgery was 17.2%(138/803), while the incidence of acute myocardial infarction was only 0.9%(7/803). There were 7 risk factors correlated with myocardial injury after abdominal surgery in critical patients by univariate analysis, including previous chronic kidney disease, operational time, emergency surgery, intraoperative hypotension, vasopressor drugs used within 24 h after operation, APACHE Ⅱ scores, and postoperative acute kidney injury; the independent risk factors for myocardial injury in these patients by Logistic regression analysis included emergency surgery (OR=3.14, 95% CI:1.76-5.60, P < 0.001), administration of vasopressor drugs within 24 h after the operation(OR=2.26, 95% CI:1.23-4.15, P=0.008), high APACHEⅡ scores(OR= 1.05, 95% CI:1.01-1.09, P=0.008), and postoperative acute kidney injury(OR=3.18, 95% CI:1.78-5.69, P < 0.001).Conclusions The incidence of myocardial injury in critical care patients after abdominal surgery is high. Emergency surgery, administration of vasopressor drugs within 24 h after the operation, high APACHEⅡ scores, and postoperative acute kidney injury are the independent risk factors associated with myocardial injury in critical care patients after abdominal surgery.
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Keywords:
- abdominal surgery /
- myocardial injury /
- risk factor
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鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii, AB)和铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa, PA)已经成为目前医院感染的重要病原菌，尤其在ICU病房的分离率常居榜首[1]。多重耐药菌引起的医院感染不仅导致患者住院时间延长、医疗费用上升，甚至危及患者生命[2-3]，同时也给医疗机构院感控制带来极大的挑战[4-5]。因此，多重耐药菌的判定对临床治疗及院感控制措施的施行都有非常重要的意义。基于临床数据、药效学与药代动力学及菌株最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)值分布等特征，美国临床实验室标准化协会(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)分别在2012年[6]及2014年[7]对PA及AB的碳青霉烯类折点进行了调整。为此，本研究针对医院感染多重耐药的AB及PA进行了抗菌药物敏感性调查研究，并比较CLSI折点改变对多重耐药菌株敏感性的影响。
材料和方法
菌株来源
连续收集来自全国27所教学医院的664株多重耐药鲍曼不动杆菌(multi-drug resistant Acinetobacter baumannii, MDR-AB)菌株和268株多重耐药铜绿假单胞菌(multi-drug resistant Pseudomonas aeruginosa, MDR-PA)菌株。菌株入选标准：(1)入组时间：2011年8月1日至2012年7月30日；(2)分离自住院患者(入院时间超过48 h)或在近30 d内有住院史的门诊患者(住院时间超过48 h)的菌株；(3)分离自有明确感染意义的标本，收集的标本类型主要包括：血液、无菌体液(脑脊液、胸腹水、关节腔积液等)、组织、导管、脓肿、清洁中段尿、支气管肺泡灌洗液等。菌株排除标准：(1)分离自痰或各类筛查性拭子的菌株；(2)同一患者同一部位分离到的重复菌株。菌株收集完成后统一运送至北京协和医院检验科微生物实验室进行复核鉴定、体外药物敏感性测定及多重耐药的判定。
体外药物敏感性测定
根据美国CLSI M100-S24文件[8]，采用微量肉汤稀释法测定入选菌株对抗菌药物的敏感性。药物种类及梯度范围如下：头孢哌酮/舒巴坦，0.25/0.12~32/ 16 μg/ml；哌拉西林/他唑巴坦，1/4~128/4 μg/ml；头孢他啶，0.5~64 μg/ml；头孢吡肟，0.5~32 μg/ml；氨曲南，0.06~8 μg/ml；亚胺培南，0.06~8 μg/ml；美罗培南，0.06~8 μg/ml；阿米卡星，1~128 μg/ml；环丙沙星，0.12~16 μg/ml；米诺环素，0.12~ 16 μg/ml；替加环素，0.06~8 μg/ml；黏菌素，0.12~16 μg/ml。
多重耐药的判定
多重耐药菌定义为对β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂(哌拉西林/他唑巴坦或头孢哌酮/舒巴坦)、头孢菌素(头孢他啶或头孢吡肟)、单酰胺类(氨曲南)、碳青霉烯类(亚胺培南或美罗培南)、氨基糖苷类(阿米卡星)、氟喹诺酮类(环丙沙星)、四环素类(米诺环素)、甘氨酰类(替加环素)中三类或以上对该菌种均有潜在抗菌活性的药物耐药的菌株[9]。泛耐药菌定义为仅对1~2种对该菌种有潜在抗菌活性的药物敏感的菌株[10]。全耐药菌定义为对目前所能获得的有潜在抗菌活性的抗菌药物均耐药的菌株[9]。
统计学处理
实验结果采用WHONET 5.6软件进行统计学分析。各抗菌药物敏感性参照CLSI M100-S24进行判定[6]；替加环素对AB的敏感性根据美国FDA推荐折点进行判定，对其他尚无折点的药物仅对MIC50及MIC90进行分析。
结果
标本来源及科室分布
本研究共收集到MDR-AB 664株，其中泛耐药AB 174株，未发现全耐药AB；收集到MDR-PA 268株，其中泛耐药PA 143株，全耐药PA 4株。MDR-AB主要分离自脓液(20.9%)、血液(18.1%)、导管(12.7%)、尿液(11.9%)、引流液(8.1%)、支气管肺泡灌洗液(7.7%)及脑脊液(7.7%)等；MDR-PA主要分离自脓液(18.7%)、血液(16.8%)、尿液(16.8%)、支气管肺泡灌洗液(12.3%)及导管(7.8%)等。从科室分析，外科病房及ICU均是多重耐药菌株的主要来源，其中有39.9%的MDR-AB分离自外科病房，39.8%分离自ICU病房；有38.8%的MDR-PA分离自外科病房，27.2%分离自ICU病房。泛耐药菌株分布未发现明显的科室差异。4株全耐药PA分离自三家医院，未发现明显的流行病学联系。
药物敏感性分析结果
MDR-AB对黏菌素的敏感率最高，达96.8%；对替加环素敏感率也达到了72.6%，其余药物的敏感率均低于55%。两种碳青霉烯类抗菌药物(亚胺培南及美罗培南)的敏感率仅为12.0%及12.2%。此外，米诺环素的敏感率为52.6%，高于其他种类抗菌药物。相比MDR-AB，MDR-PA对黏菌素的敏感率仅为72.4%，但对阿米卡星的敏感率(64.2%)明显高于MDR-AB(16.7%)。亚胺培南及美罗培南的敏感率也仅为14.6%和16.4%(表 1)。
表 1 多重耐药鲍曼不动杆菌及铜绿假单胞菌体外药敏结果抗菌药物 MDR-AB MDR-PA 敏感率
(%)MIC50
(μg/ml)MIC90
(μg/ml)敏感率
(%)MIC50
(μg/ml)MIC90
(μg/ml)头孢哌酮/
舒巴坦N/A 32 ＞32 N/A ＞32 ＞32 哌拉西林/
他唑巴坦8.6 ＞128 ＞128 7.1 128 ＞128 头孢他啶 3.5 64 ＞64 19.8 32 ＞64 头孢吡肟 2.3 ＞32 ＞32 6.3 ＞32 ＞32 氨曲南 1.5 ＞16 ＞16 10.1 ＞16 ＞16 亚胺培南 12.0 ＞8 ＞8 14.6 ＞8 ＞8 美罗培南 12.2 ＞8 ＞8 16.4 ＞8 ＞8 阿米卡星 16.7 ＞128 ＞128 64.2 8 ＞128 环丙沙星 1.5 ＞16 ＞16 19.0 16 ＞16 黏菌素 96.8 1 2 72.4 2 4 米诺环素 52.6 4 ＞16 N/A ＞16 ＞16 替加环素* 72.6* 2 4 N/A 8 ＞8 N/A：无法判定；MDR-AB：多重耐药鲍曼不动杆菌；MDR-PA：多重耐药铜绿假单胞菌；MIC：最小抑菌浓度
*按照美国FDA推荐折点判定临床判定折点改变前后药物敏感性分析结果
比较CLSI M100-S23/21和M100-S24对碳青霉烯类折点改变前后敏感率发现，MDR-AB对亚胺培南及美罗培南的敏感率仅分别下降了1.3%及0.6%；但折点更新后，MDR-PA对亚胺培南的敏感率由20.1%下降至14.6%，对美罗培南的敏感率由25.0%下降至16.4%，分别下降了5.5%及8.6%(表 2)。
表 2 亚胺培南及美罗培南MIC分布及新旧折点菌株敏感率比较(%)抗菌药物 敏感率 MIC(μg/ml)分布(累积百分率) M100-S24 M100-S23/21 0.064 0.125 0.25 0.5 1 2 4 8 ＞8 多重耐药鲍曼不动杆菌 亚胺培南 12.0 13.3 0 0.2 1.6 3.3 8.9 12.2 13.4 14.3 100 美罗培南 12.2 12.8 1.2 1.2 2.3 5.6 9.8 12.2 12.8 14.2 100 多重耐药鲍曼不动杆菌 亚胺培南 14.6 20.1 0 0 0.4 0.4 4.1 14.5 20.1 27.9 100 美罗培南 16.4 25.0 0.4 0.8 1.5 4.9 9.4 16.5 25.1 38.9 100 MIC：同表 1 不同科室来源菌株药敏结果比较
大部分抗菌药物对MDR-AB和MDR-PA的抗菌活性在ICU病房、外科病房及其他病区(内科病房、急诊病房及有住院史的门诊)之间无明显差异。但是，ICU病房来源的MDR-AB对哌拉西林/他唑巴坦及碳青霉烯酶类抗菌药物敏感率明显低于外科及其他病房(P＜0.05)，其他病房来源的MDR-AB对阿米卡星的敏感率明显高于ICU及外科病房(P＜0.05)。对于MDR-PA，ICU来源的菌株对碳青霉烯类抗菌药物的敏感率低于外科来源菌株，外科来源菌株敏感率又低于其他来源菌株(P＜0.05)(表 3)。
表 3 不同科室多重耐药鲍曼不动杆菌及铜绿假单胞菌体外药物敏感率比较(%)抗菌药物 多重耐药鲍曼不动杆菌 多重耐药铜绿假单胞菌 ICU 外科 其他 ICU 外科 其他 菌株数(n) 264 265 135 73 104 91 哌拉西林/
他唑巴坦4.9 10.6* 11.9* 8.2 4.8 8.8 头孢他啶 3.8 3 3.7 17.8 20.2 20.9 头孢吡肟 0.8 3 3.7 4.1 6.7 7.7 氨曲南 1.1 1.9 1.5 12.3 5.8 13.2 亚胺培南 4.2 18.9* 14.1* 6.8 11.5* 24.2* 美罗培南 4.2 19.2* 14.1* 6.8 13.5* 27.5* 阿米卡星 15.5 14 24.4* 61.6 61.5 69.2 环丙沙星 1.1 1.5 2.2 15.1 17.3 24.2 黏菌素 96.2 97.7 96.3 74 77.9 64.8 米诺环素 48.5 55.1 55.6 N/A N/A N/A 替加环素 71.6 72.5 74.8 N/A N/A N/A N/A：无法判定; 与ICU病房比较，*P＜0.05；与外科病房比较，P＜0.05 不同地域来源菌株药敏结果比较
根据菌株来源的地域分析，不同地域MDR-AB菌株的耐药谱有所差异，华东地区MDR-AB对米诺环素的敏感率仅27.3%，而西南地区菌株的敏感率可高达98.4%；西南地区MDR-AB对替加环素100%敏感，但中南地区和华东地区菌株敏感率仅为62.7%及63.6%；西北地区MDR-AB对哌拉西林/他唑巴坦及碳青霉烯类的敏感率都明显高于华东地区来源菌株。不同地域来源MDR-PA菌株耐药谱差异较大，未发现明显规律性差异(表 4)。
表 4 全国各地区多重耐药鲍曼不动杆菌及铜绿假单胞菌药物敏感率比较(%)抗菌药物 东北
地区华北
地区华东
地区西北
地区西南
地区中南
地区多重耐药鲍曼不动杆菌 菌株数 94 56 143 97 62 212 哌拉西林/
他唑巴坦8.5 8.9 2.1 16.5 8.1 9.4 头孢他啶 2.1 1.8 7.7 2.1 0 3.3 头孢吡肟 3.2 0 0.7 2.1 1.6 3.8 氨曲南 1.1 0 1.4 2.1 1.6 1.9 亚胺培南 11.7 12.5 5.6 19.6 9.7 13.7 美罗培南 9.6 12.5 6.3 21.6 9.7 13.7 阿米卡星 11.7 21.4 18.2 15.5 29 13.7 环丙沙星 2.1 5.4 0 1 1.6 1.4 黏菌素 100 92.9 93 96.9 100 98.1 米诺环素 68.1 42.9 27.3 62.9 98.4 47.2 替加环素 87.2 76.8 63.6 73.2 100 62.7 多重耐药铜绿假单胞菌 菌株数 28 48 47 15 54 76 哌拉西林/
他唑巴坦0 6.2 14.9 6.7 5.6 6.6 头孢他啶 21.4 10.4 14.9 6.7 42.6 14.5 头孢吡肟 7.1 0 6.4 6.7 1.9 13.2 氨曲南 0 4.2 8.5 0 11.1 19.7 亚胺培南 14.3 22.9 4.3 6.7 1.9 26.3 美罗培南 17.9 27.1 10.6 13.3 7.4 19.7 阿米卡星 60.7 41.9 55.3 86.7 98.1 52.6 环丙沙星 28.6 31.2 17 26.7 0 21.1 黏菌素 60.7 66.7 57.4 60 92.6 77.6 华北地区：北京市、天津市、河北省、山西省、内蒙古自治区；东北地区：辽宁省、吉林省、黑龙江省；华东地区：浙江省、安徽省、山东省；中南地区：河南省、湖北省、湖南省、广东省、海南省、广西壮族自治区；西南地区：四川省、云南省；西北地区：陕西省、甘肃省、青海省、宁夏回族自治区、新疆维吾尔自治区 讨论
细菌耐药性的日趋增长是全球共同面临的重大问题。在我国，由于广泛存在抗菌药物使用不合理等情况，临床所面临的细菌耐药问题更加严重[11]，对于多重耐药菌的控制和治疗已经成为医疗机构面临的众多挑战之一。MDR-AB及MDR-PA是目前国内医院防控的重要病原菌。多重耐药菌感染对患者住院时间、疾病预后等都有直接影响[2-3]。
由于本研究严格排除了痰、筛查性拭子等标本来源的菌株，菌株主要来源于脓、血液等具有明确感染意义的高质量标本，因此调查结果具有一定的临床代表性。本研究数据显示，MDR-AB及MDR-PA主要分离自外科病房及ICU病房，明显高于内科病房及急诊等其他病房，分析可能的主要原因是入住外科及ICU的患者侵入性操作较多，这与文献报道的AB感染的危险因素(主要包括入住监护室、机械通气、侵入性操作、长期住院等)一致[12]。本研究发现，ICU来源的MDR菌株对碳青霉烯类药物的敏感率都明显低于外科病房及其他病房，这可能与ICU病房抗菌药物暴露程度高有关[10]。
CLSI分别在其2012年修订(M100-S22)[6]及2014年修订(M100-S24)[7]版本中，将PA及AB对亚胺培南和美罗培南的敏感性折点进行了更新，将敏感及耐药界值分别从4 μg/ml及16 μg/ml下降至2 μg/ml及8 μg/ml。欧洲抗生素药物敏感试验委员会(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing，EUCAST)文件中除PA对亚胺培南的敏感界值为4 μg/ml之外，PA与AB对亚胺培南、美罗培南的其他折点与CLSI新折点均一致[13]。对比折点改变前后，MDR-AB对亚胺培南及美罗培南的敏感率变化不大，但MDR-PA的敏感率变化较大，分别下降了5.5%及8.6%。目前，我国绝大部分微生物实验室仍然采用CLSI文件进行药敏结果分析，因此，CLSI文件的改变预期将对我国抗菌药物的临床使用产生一定的影响。
替加环素是在我国新近上市的甘氨酰类抗菌药物，具有广谱抗菌活性[14]。本研究结果显示，MDR-AB对替加环素的总体敏感率为72.6%，不同地域来源菌株的敏感率为62.7%到100%不等，与国内其他文献报告结果类似[15]。但是，在替加环素在我国上市之前，张小江等[14]的单中心研究结果显示其对MDR-AB的敏感率为97.3%。替加环素敏感率的下降，可能与药物的临床暴露以及研究菌株的入组条件选择有一定关系。
虽然在本次全国范围的监测研究中，共发现全耐药PA 4株，未发现全耐药AB，但需要注意的是，仍然有174株泛耐药AB，这部分菌株仅对黏菌素或替加环素2种药物敏感。不同地域MDR-AB菌株对哌拉西林/他唑巴坦、碳青霉烯类、米诺环素及替加环素的敏感率有所差别，可能与不同地域抗菌药物使用强度不同有关。由于PA对替加环素、米诺环素天然耐药，具有潜在抗假单胞菌活性的药物中，黏菌素及阿米卡星对MDR-PA的抗菌活性最高，敏感率分别为72.4%和64.2%。近期，Ji等[16]报道了在我国头孢他啶或碳青酶烯类非敏感的PA基因型呈多样化，本研究也发现不同地域来源MDR-PA的耐药谱差异较大，这与基因型多样的情况一致。
总之，对于医院感染相关MDR-AB及MDR-PA持续监测及感染控制仍然是今后微生物实验室及感染控制部门工作的重点。另外，该部分药物敏感性数据将作为进一步分子耐药机制及流行病学研究的基础，结合分子生物学分析，预期研究将可以更全面获得我国医院感染多重耐药革兰阴性菌的重要信息。
利益冲突 无 -
表 1 803例腹腔手术后重症患者心肌损伤危险因素的单因素分析
危险因素 心肌损伤组(n=138) 非心肌损伤组(n=665) 检验值 P值 男性[n(%)] 75(54.3) 344(51.7) χ2=0.314 0.575 年龄(x±s，岁) 62.7±17.3 62.6±15.1 t=0.099 0.921 病史[n(%)] 冠心病 16(11.6) 87(13.1) χ2=0.226 0.634 高血压 56(40.6) 312(46.9) χ2=1.849 0.174 糖尿病 24(17.4) 106(15.9) χ2=0.177 0.674 慢性肾功能不全 10(7.2) 23(3.5) χ2=4.161 0.041 高危手术[n(%)] 47 (34.1) 243 (36.5) χ2=0.305 0.580 手术时间(x±s, h) 5.0±3.0 4.9±2.3 t=6.198 0.013 急诊手术[n(%)] 26(18.8) 37(5.6) χ2=27.789 < 0.001 术中出血 > 800 ml [n(%)] 47(34.1) 204(31.0) χ2=0.590 0.443 术中低血压[n(%)] 49(35.8) 165(25.0) χ2=6.641 0.010 术后即刻pO2/FiO2 [M(QR), mm Hg] 310.3 (217.4, 398.4) 330.6 (239.0, 413.5) U=0.989 0.323 术后即刻Hb < 80 g/L [n(%)] 11 (8.0) 46 (7.0) χ2=0.221 0.638 术后即刻乳酸 > 4 mmol/L [n(%)] 12 (8.7) 85 (12.9) χ2=1.846 0.174 术后急性肾损伤[n(%)] 23(16.7) 38(5.7) χ2=19.530 < 0.001 术后24 h内使用升压药[n(%)] 17(12.4) 40(6.0) χ2=7.034 0.008 术后24 h内APACHEⅡ评分(x±s) 16.3±5.9 14.5±4.3 t=13.421 < 0.001 
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表 2 803例腹腔手术后重症患者心肌损伤危险因素的多因素分析
危险因素 P值 Wald值 OR 95% CI 急诊手术 < 0.001 15.099 3.14 1.76~5.60 术后24 h内使用升压药 0.008 6.950 2.26 1.23~4.15 高APACHEⅡ评分 0.008 6.948 1.05 1.01~1.09 术后急性肾损伤 < 0.001 15.234 3.18 1.78~5.69
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