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Expert Consensus on the Preoperative Geriatric Assessments of Elderly Patients with Glioma (2019)
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摘要: 胶质瘤是成年人中最常见的原发性脑肿瘤，其中以胶质母细胞瘤(glioblastoma，GBM)恶性程度最高。目前针对胶质瘤患者的治疗方式主要包括手术切除、放疗和化疗，而GBM的治疗策略，特别是老年GBM患者的治疗策略，尤其是手术方式，常因其自身特点而产生差异。术前系统而全面的评估有助于总结老年GBM的临床特点及相应诊疗方案，为临床医生提供更全面的患者信息，以更加准确判断老年患者对手术的耐受程度以及预测患者预后。本专家共识在对最新研究证据进行系统回顾的基础上，将目前已广泛应用的胶质瘤术前评估项目及评估工具进行总结，初步建立中国老年胶质瘤患者术前评估体系。Abstract: Glioma is the most common primary brain tumor in adults, among which glioblastoma (GBM) is the most malignant. At present, the therapeutic regimen for patients with glioma mainly includes surgery, radiotherapy, and chemotherapy. However, the treatment strategy for elderly patients with GBM often varies because of their characteristics. A systematic and comprehensive assessment before the operation will be helpful to summarize clinical characteristics of elderly patients with GBM, and can provide clinicians with more comprehensive clinical information in order to evaluate the patient's tolerance to surgery and predict the prognosis. Based on a systematic review of the latest research, this expert consensus summarizes the most widely used and studied tools of preoperative assessment of glioma, and initially establishes a preoperative evaluation system for elderly patients with glioma in China.
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Keywords:
- glioma /
- preoperative assessment /
- geriatric
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大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid，BP)是一种严重的自身免疫性大疱性疾病，BP患者血清中出现抗BP180和BP230的IgG型自身抗体，可与皮肤基底膜结合而诱发水疱形成。近年来，一种新的抗体类型IgE逐渐进入人们的视野。IgE在过敏性疾病、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病中均发挥重要作用。早在1974年就有学者提出天疱疮和类天疱疮患者血清中IgE升高，且皮损基底膜带可见IgE沉积[1]。然而，该现象一直未引起足够重视，直到1984年，有学者提出BP患者血清中IgE水平与病情相关[2]。但随着近年来对BP180 IgE和BP230 IgE研究的逐渐深入，该结论受到质疑。国外有报道显示血清中总IgE水平与病情关系不明显[3-4]，目前国内尚缺乏相关数据。为此，本研究对1990年1月至2011年8月在本院住院的具有完整临床资料的BP患者进行回顾性分析，同时对2011年8月至2012年4月门诊就诊的BP患者进行前瞻性研究，旨在探讨BP患者外周血总IgE在疾病发生发展过程中的变化特点及与病情的相关性。
对象和方法
对象
收集1990年1月至2011年8月北京协和医院皮肤科住院BP患者及2011年8月至2012年4月门诊BP患者共223例，所有患者经临床、组织病理、直接和间接免疫荧光(indirect immunofluorescence，IIF)检查证实，均满足BP的诊断标准。选取其中有总IgE检测记录的患者59例作为研究组，其中男33例、女26例，男:女为1. 27 : 1;年龄22 ~ 93岁，平均(65. 3 ± 16. 1)岁; 病程10 d至10年; 59例中，有39例同时进行了IIF检测。所有患者病程中均无哮喘、特应性皮炎、嗜酸性粒细胞(eosinophil，EOS)增多症和高IgE综合征病史。选取30名体检正常的年龄、性别匹配的健康人群作为正常对照组，其中男16例、女14例，平均年龄(62. 8 ± 6. 5)岁。两组在性别、年龄构成上差异无统计学意义(P＞0. 05)。
研究方法
所有患者根据病程记录，确定病情的严重程度，记录患者不同治疗时期的EOS总数、总IgE水平、皮质类固醇激素(以下简称激素)应用的最大剂量及IIF滴度。总IgE检测方法采用ELISA法。本文所涉及到的激素剂量均换算为泼尼松的剂量，换算方法为: 5 mg泼尼松(泼尼松龙) ≈20 mg氢化可的松≈4 mg曲安西龙(甲泼尼龙，甲强龙) ≈0. 75 mg地塞米松≈0. 8 mg倍他米松。
统计学处理
数据以M (QL，QU)表示，数据为非正态分布且存在非精确测量值，因此组间比较采用秩和检验，IgE与激素应用最大剂量、EOS数量、IIF滴度间的相关性检验采用Spearman等级相关分析，P＜0. 05为差异具有统计学意义。
结果
总IgE检测结果
59例BP患者中，53例(89. 83%)总IgE升高，其中位数为712. 00 (178. 00，2500. 00) kU/L; 30名正常对照者中，3名(10%)总IgE升高，其中位数为58. 20 (31. 78，68. 50) kU/L。两组间比较差异有统计学意义(Z = － 6. 232，P＜0. 001)。
治疗前后总IgE变化规律
59例BP患者中，19例有治疗前后IgE的记录，其中14例(73. 68%)患者治疗后IgE下降，但仅有2例(10. 53%)患者降至正常; 4例(21. 05%)患者治疗后轻度升高; 1例(5. 26%)患者病情复发，IgE升高(表 1)。对所有患者治疗前后总IgE进行比较，发现治疗前后体内IgE含量明显变化(Z = － 2. 374，P = 0. 018)。
表 1 19例大疱性类天疱疮患者治疗前后总IgE的变化病例 治疗前(kU/L) 治疗后(kU/L) 1 117 37. 4 2 4633 4789 3 1330 1540 4 2312 4138* 5 655 138 6 ＞5000 3699 7 ＞5000 4423 8 ＞5000 3028 9 4804 1664 10 6. 9 9 11 84. 3 28. 2 12 197 128 13 3902 375 14 970 344 15 150 135 16 26 41. 3 17 ＞5000 3495 18 2911 898 19 712 657 *该患者病情复发时的数据 治疗前后IgE与新发水疱数量间的关系
选择1例有详细记录的BP患者，对其IgE水平与新发水疱数量间的关系进行分析，结果显示患者IgE水平与新发水疱数量的变化趋势大致相同，但IgE水平变化晚于水疱数量变化，且在患者病情控制(无新发水疱)后，IgE水平呈缓慢下降趋势但未降至正常(图 1)。
不同性别间IgE的比较
59例BP患者中，33例男性患者和26例女性患者的IgE中位数分别为1006. 00 (310. 00，2705. 50) kU/L和496 (144. 75，1575. 50) kU/L，两组间差异无统计学意义(Z = － 1. 191，P = 0. 234)。
IgE与激素应用最大剂量的相关性
对59例患者的激素应用最大剂量与总IgE水平进行Spearman等级相关分析，结果显示两者间无相关性(r = 0. 040，P = 0. 765)。
IgE与EOS数量的相关性
对IgE水平与EOS数量进行Spearman相关分析，结果显示两者间无相关性(r = 0. 203，P = 0. 123)。
IgE与IIF滴度的相关性
对39例患者总IgE与IIF滴度进行Spearman等级相关分析，结果显示两者间无相关性(r = 0. 161，P = 0. 328)。
讨论
虽然已有大量证据表明抗BP180 IgG抗体与BP发病相关，且与病情相平行[5-6]，但越来越多的证据显示IgE水平在BP发病过程中起重要作用:在大多数BP患者血清中可检测到IgE抗体，且沿基底膜带呈线状沉积[7]，这些抗体同样结合于BP180 NC16A[8]; 体外实验证明IgE抗体与BP发病相关[9]; 用抗IgE人源化抗体成功治疗1例皮质类固醇治疗无效的BP患者，该抗体能抑制IgE与其相应受体结合[10]。种种迹象表明IgE抗体在BP发病中起重要作用，但IgE水平是否与病情严重程度相关，至今仍无定论。
BP患者中出现高IgE已是不争的事实。由于所采用方法不同及病例选择不同，测得的IgE升高率也不尽相同。据报道70% ~ 90%的BP患者出现高IgE[3, 11]，77%的患者可检测到抗BP180 NC16A IgE抗体[12]。本组资料中高IgE占BP患者的89. 83%，与国外报道的数据相似。高IgE多出现于变态反应性疾病、寄生虫感染等。BP患者出现高IgE，也从一个侧面解释了临床所观测到的BP发病早期出现湿疹皮炎样皮损的原因，提示变态反应可能是BP发病的始动环节。
为了评价总IgE水平与BP病情的相关性，本研究对所有患者的总IgE水平和激素应用的最大剂量、EOS数量、IIF滴度进行了相关性分析，结果显示总IgE与激素应用最大剂量、EOS数量、IIF滴度均无相关性。激素应用的最大剂量可一定程度反映疾病的严重程度，疾病越重，所需激素的最大剂量越大。既往有研究显示EOS与BP间有明确的相关性，EOS的数量与病情的严重程度相关[13]。本研究组的初步研究结果显示BP患者EOS水平与激素应用剂量呈明显的正相关，EOS越高，激素应用剂量越高[14]。众所周知，IIF滴度不能作为评价疾病严重程度的指标，其原因是仅从IIF检测结果不能判定是BP180还是BP230占优势，抗BP180抗体滴度与BP的严重程度相关，而抗BP230抗体与BP的关系不明确[5]。本研究证实总IgE水平与反映病情严重程度的指标(激素应用的最大剂量、EOS水平)均无明显相关性，提示BP患者出现高IgE不能作为病情严重的指标，也不能根据IgE水平指导临床治疗。
本研究中19例患者记录了治疗前后IgE的变化，其中18例患者是在一次病程中治疗前后的比较，1例患者是在病情复发时得到的数据。18例患者中14例患者治疗后IgE下降(但仅有2例患者降至正常水平)，4例患者治疗后轻度升高，另有1例患者在病情复发时IgE升高。提示IgE水平随着病情的好转可有所下降，但即使临床得到完全缓解，其IgE水平仍超过正常。在2例有详细IgE记录的患者中，IgE水平与病情变化趋势相一致，当病情未控制时，IgE呈直线上升趋势，水疱控制后IgE达最高水平，此后IgE缓慢下降，高IgE持续时间与总IgE明显相关，IgE越高持续时间越长(目前的观察可长达2年)。若在疾病早期病情未控制时(IgE呈上升状态)采血测得IgE，即使病情控制后仍会出现治疗后IgE高于治疗前的假象。提示动态观察IgE水平对研究IgE与BP间的相关性至关重要。
此外，本研究还就性别对IgE产生的影响作了分析。有报道表明妊娠妇女血清中抗BP180 IgE抗体水平明显高于非妊娠妇女[15]，提示妊娠亦是抗体产生的原因之一。为排除妊娠导致IgE升高的因素，本研究对患者按性别进行分组，所有女性患者均有妊娠史，均无妊娠疱疹史，结果显示在不考虑病情严重程度、激素治疗剂量等因素的情况下，单独就性别比较，两组差异无统计学意义，证实妊娠并非IgE升高的因素。
本研究的局限性: (1)本研究只评价了激素应用的最大剂量，而未对免疫抑制剂的应用情况进行分析。因为免疫抑制剂种类繁多，且无等量换算方法。(2)在既往的研究报道中，多数是以水疱的数量和皮损累及面积来衡量疾病的严重程度[5, 16]，本研究中的部分病例不能完全再现患者入院时的状况，故未能通过上述临床指标评价患者病情的严重程度。(3)病例例数限制。
总之，本研究结果显示BP患者血清中总IgE水平明显升高，但与病情严重程度无关。BP患者出现高IgE的确切机制有待进一步探讨。
利益冲突 无 -
表 1 老年胶质瘤患者手术治疗方案相关文献
作者 发表时间 平均年龄(岁) 性别(男/女, n) 干预措施 结果 随访时间(年) 研究类型 试验组 对照组 Gupta等[7] 2018年 6.3 23/27 活检术 无 50例弥漫内生性脑干胶质瘤患者中，46例成功获得活检组织并指导进一步诊治 随访至死亡 单臂临床研究 Kellermann等[8] 2017年 74 129/101 立体定向活检术 无 239例老年胶质瘤患者中230例接受了立体定向活检术，其中222例成功取得组织学诊断并有171例接受了后续辅助治疗 1 回顾性研究 Tanaka等[9] 2013年 74.1 61/44 立体定向活检术 常规外科手术 接受立体定向活检术的患者术后出血风险较常规外科手术高 5 回顾性研究 
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表 2 老年胶质瘤患者术前评估相关文献
作者 发表时间 平均年龄(岁) 性别(男/女, n) 干预措施 结果 平均随访时间(年) 研究类型 评估项目 试验组 对照组 Johnson等[17] 2012年 53.9 55/36 WAIS-R, WAIS-Ⅲ, HVLT-R量表 无 认知功能中的执行力与注意力均与胶质母细胞瘤患者的预后有关 9 回顾性研究 认知功能 Rambeau等[20] 2018年 78 25/41 MMSE量表 MoCA量表 MoCA量表比MMSE量表在评估认知功能方面更加精确 1 临床对照研究 认知功能 Fiorentino等[21] 2012年 72 17/18 - - 对合并症的评估也是对老年胶质母细胞瘤患者预后预测十分有效的工具 6 单臂临床研究 合并症 Ening等[22] 2015年 62 117/116 - - 年龄越大、KPS越低、CCI越高，则难治性胶质母细胞瘤患者的总生存期或肿瘤无进展生存期越短 5 回顾性研究 合并症 Villani等[23] 2019年 73 70/48 - - CIRS合并症指数得分越高，老年胶质母细胞瘤患者手术、放/化疗或单纯放疗的预后越差 1 前瞻性队列研究 合并症 Cloney等[24] 2015年 NA NA - - 虚弱的老年胶质母细胞瘤患者更不倾向于接受手术治疗，其卧床时间较长，且术后并发症发生率较高 12 回顾性研究 虚弱 Peters等[26] 2014年 50 161/76 - - 疲惫独立影响复发高级别胶质瘤患者的预后，疲惫感越强则预后越差；生活质量并非预后的独立预测因素 2 前瞻性队列研究 疲惫与生活质量 Borg等[42] 2011年 60.1 419/266 - - 术前低蛋白血症患者较正常者术后生存期短 10 回顾性研究 实验室检验 He等[49] 2017年 44 197/129 - - 术前高纤维蛋白原和低血胆红素的新诊断高级别患者肿瘤进展和死亡风险更大 2 单臂临床研究 实验室检验 -：未分组评估；WAIS-R：Wechsler成人智力量表(修订版); HVLT-R:霍普金斯词语学习测验(修订版); MMSE：简易精神状态检查; MoCA：蒙特利尔认知评估; KPS：卡式评分; CCI：查尔森合并症指数；CIRS：累积疾病评分量表
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表 3 老年胶质瘤患者术前评估筛查方法相关文献
作者 发表时间 平均年龄(岁) 性别(男/女，n) 测量方法/量表 结果 研究类型 评估项目 Kane等[54] 2012年 NA NA 通过8项老年综合征指标(合并症、认知功能障碍、虚弱、残疾、营养不良、内分泌紊乱、慢性炎症等)评估 对老年综合征的评估对年龄稍小老龄患者意义更大；对年龄较大老龄患者意义不大 系统综述 老年综合征 Soubeyran等[11] 2014年 78 434/1001 用G8量表和老年人受伤情况调查(第13版)量表对老年癌症患者进行多维度老年评估，包括特异度、敏感度、阳性预测值、阴性预测值，1年生存期预测等 G8量表的敏感度较VES-13高，但特异度则比VES-13低。G8量表评分可以独立预测老年癌症患者的1年生存期 前瞻性队列研究 多维度老年学评估 Svendsboe等[56] 2015年 74.9 72/114 RSS，认知功能(MMSE、CDR-SOB)，精神心理状态(NPI、MADRS、UPDRS)，其他变量因素(CIRS、RDRS-2) 照护者在阿尔茨海默病和路易氏痴呆患者的发病初期，可能会有轻到中度的照护者负担问题，同样也会有精神问题的可能 横断面研究 照护提供者 RSS：照护者负担量表；MMSE：简易精神状态量表；CDR-SOB：临床痴呆评定量表；NPI：神经精神症状问卷；MADRS：蒙哥马利和阿斯伯格抑郁症等级量表；UPDRS：帕金森分级量表；CIRS：累积疾病评分量表；RDRS-2：快速残疾评定量表
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