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Efficacy and Prognosis of Calcineurin inhibitors and Cyclophosphamide in Treating Idiopathic Membranous Nephropathy in Patients with Type 2 Diabetes
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摘要:目的 比较不同初始治疗方案对2型糖尿病患者中特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)的疗效及预后。方法 回顾性收集并分析2004年1月至2015年4月在北京协和医院确诊的2型糖尿病合并IMN患者临床资料。根据初始治疗方案将患者分为环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)组、钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitors,CNIs)组和其他治疗组。采用Kaplan-Meier生存分析和Cox多因素回归分析,观察不同治疗方案对患者总体缓解 (total remission,TR)率、完全缓解 (complete remission,CR)率、估算肾小球滤过率 (estimated glomerular filtration rate,eGFR)下降 ≥ 30%或进入终末期肾病 (end-stage renal disease,ESRD)、空腹血糖>8 mmol/L的影响。结果 共纳入89例符合入选和排除标准的2型糖尿病合并IMN患者。多因素回归分析显示,CNIs组和CTX组在CR(HR=0.793,95% CI:0.315~1.999,P=0.623)、TR (HR=0.647,95% CI:0.334~1.252,P=0.196) 及空腹血糖>8 mmol/L(HR=1.709,95% CI:0.669~4.369,P=0.263)方面均无统计学差异。但CNIs组出现eGFR下降 ≥ 30%或进入ESRD的风险显著高于CTX组(HR=13.505,95% CI:1.512~120.665,P=0.020)。结论 在2型糖尿病合并IMN患者中,CNIs与CTX作为初始治疗蛋白尿缓解率相当,但CNIs治疗后肾功能下降的风险显著增加。对此类患者需谨慎选择初始治疗方案。Abstract:Objective The aim of this study was to compare the efficacy and prognosis of different therapeutic regimens in treating idiopathic membranous nephropathy (IMN) in patients with type 2 diabetes.Methods The clinical data were retrospectively collected and analyzed in patients with IMN and type 2 diabetes admitted in the Peking Union Medical College Hospital from January 2004 to April 2015. The patients were classified into three groups and designated as cyclophosphamide (CTX), calcineurin inhibitors (CNIs)and other immunosuppressants groups according to the initial therapeutic regimens. Kaplan-Meier analysis and multivariable Cox regression were used to assess the influence of therapeutic regimens on total remission (TR), complete remission (CR), risks of developing ≥ 30% decline in estimated glomerular filtration rate (eGFR) or end-stage renal disease (ESRD), and risks of achieving fast blood glucose >8 mmol/L.Results Totally, 89 patients meeting the inclusive and exclusive criteria were included in this study. The multivariable Cox analysis showed that patients initially treated with CNIs would be significantly higher to develop ≥ 30% eGFR decline or ESRD (HR=13.505, 95% CI:1.512-120.665, P=0.020) than those treated with CTX. However, the likeliness to reach CR(HR=0.793, 95% CI:0.315-1.999, P=0.623), TR(HR=0.647, 95% CI:0.334-1.252, P=0.196), or fast blood glucose >8 mmol/L (HR=1.709, 95% CI:0.669-4.369, P=0.263) were similar between the two groups.Conclusions In patients with type 2 diabetes, CNIs as the initial treatment for IMN might have comparable remission rate of proteinuria with CTX, but an extra risk of renal function decline. We would better be cautious in choosing the therapeutic regimens to treat IMN in patients with type 2 diabetes.
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中国2型糖尿病患病率已从1980年的0.67%上升至2013年的10.4%，成为最常见的慢性疾病之一[1]。高达50%接受肾穿刺活检的糖尿病患者，其肾脏损伤并非糖尿病肾病，特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy, IMN)是其中最常见的病理类型[2-3]。
2012年改善全球肾脏病组织推荐IMN初始治疗方案有两种：(1)环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)联合糖皮质激素；(2)单用钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitors，CNIs)或联合糖皮质激素[4]。荟萃分析显示，两种方案在IMN中的疗效相当[5]。对于合并糖尿病的IMN患者，激素可能会加重糖代谢紊乱，临床上更倾向于选择单用CNIs或联合低剂量激素的治疗方案，但目前尚无比较两种方案对此类患者疗效及不良反应的报道。本研究通过回顾性分析，比较2型糖尿病患者中IMN两种初始治疗方案的疗效及预后。
1. 资料与方法
1.1 研究对象及分组
1.1.1 研究对象
本研究为回顾性队列研究。回顾性收集并分析2004年1月至2015年4月在北京协和医院住院治疗的糖尿病患者临床资料。
纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)参照美国糖尿病学会制定的糖尿病诊断及分类标准确诊为2型糖尿病[6]；(3)经肾脏病理检查确诊为膜性肾病[7]。
排除标准：(1)肾病发病早于2型糖尿病确诊时间；(2)排除膜性肾病的继发因素，包括恶性肿瘤、乙型肝炎、丙型肝炎、自身免疫性疾病；(3)同时合并IgA肾病、糖尿病肾病等其他肾病病理类型；(4)无随访记录。
1.1.2 分组及治疗方案
根据初始治疗方案，将纳入本研究的患者分为3组：(1)CTX(中国通化茂祥制药)联合糖皮质激素组(CTX组)；(2)CNIs [新山地明(瑞士诺华)或田可(中国华北制药)]单独或联合糖皮质激素组(CNIs组)；(3)未用以上药物的其他治疗组。
本研究已通过北京协和医院伦理审查委员会审批(审批号:SK—120)。
1.2 临床资料收集
1.2.1 基线及随访资料
治疗前2周收集患者基线资料包括性别、年龄、2型糖尿病病程、血压、身高、体重、吸烟史、高血压病史以及血白蛋白、血肌酐、24 h尿蛋白定量、空腹血糖水平等。
随访资料包括随访日期、血白蛋白、血肌酐、24 h尿蛋白定量、空腹血糖及用药情况。
1.2.2 疗效评估
1.2.2.1 .
蛋白尿：分完全缓解(complete remission，CR)、部分缓解(partial remission，PR)和无缓解3种情况。CR定义为治疗后24 h尿蛋白＜0.3 g；PR定义为治疗后24 h尿蛋白≤3.5 g且较基线下降≥50%；总体缓解(total remission，TR)指随访期间达到CR或PR[4]。
1.2.2.2 .
肾功能：治疗后连续两次且间隔1个月以上的随访中，估算肾小球滤过率(estimated glome-rular filtration rate，eGFR)较基线水平下降≥30%或进入终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)定义为肾脏终点事件。
1.2.2.3 .
血糖:治疗后空腹血糖>８mmol/L定义为血糖不良事件。
1.2.2.4 .
随访：截止时间为达到终点事件、更换治疗方案、失访或截至2018年3月31日末次随访这4项中的最早出现项。
1.3 统计学处理
采用美国StataCorp公司Stata统计分析软件(14.0版本)进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用方差分析；不符合正态分布的计量资料以中位数(四分位数)表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验；计数资料以频数(百分数)表示，组间比较采用卡方检验。采用Kaplan-Meier生存分析及Cox多因素回归分析比较治疗方案对蛋白尿CR和TR、肾脏终点事件和血糖不良事件的影响。P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般临床资料
共89例符合纳入及排除标准的患者入选本研究，其中CTX组22例，CNIs组48例，其他治疗组19例。
3组患者基线资料在性别、年龄、体质指数(body mass index，BMI)、高血压[3]、eGFR [8]、空腹血糖、肾素-血管紧张素系统抑制剂(renin-angiotensin system inhibitors，RASi)使用比例等方面无统计学差异(P均＞0.05)(表 1)。与CTX组及CNIs组相比，其他治疗组的肾病综合征(定义为24 h尿蛋白量≥3.5 g且血清白蛋白＜30 g/L[9])比例及24 h尿蛋白水平显著偏低，血清白蛋白显著偏高(P均＜0.01)；而血清白蛋白和24 h尿蛋白两项指标在CTX及CNIs两组间无统计学差异(P均＞0.05)。CTX组患者的糖尿病病程较CNIs组和其他治疗组短 (Ｐ＜0.01)CTX组、CNIs组及其他治疗组接受糖皮质激素治疗的患者比例、激素总量及初始激素剂量依 次下降 (Ｐ＜0.01), 但激素治疗总疗程未见统计学差 异，CTX组中CTX疗程为5.3(3.2, 7.5)个月、累积剂量 (183.0±116.7)MG/KG, CNIs组中环孢素Ａ的平均初始剂量为 (2.6±0.7)mg/kg, 基本符合常规推荐剂量和疗程, 治疗效果具有代表性。
表 1 89例2型糖尿病合并特发性膜性肾病患者的一般临床资料指标 CTX组(n＝22) CNIs组(n＝48) 其他治疗组(n＝19) P值 男性[n(%)] 16(72.7) 29(60.4) 10(52.6) 0.401 年龄(x±s, 岁) 56.0±8.9 58.5±10.9 56.4±10.7 0.596 体质量指数(x±s, kg/ m 2) 28.0±3.8 27.2±3.7 26.7±2.9 0.535 高血压[n (%)] 21(95.5) 37(77.1) 16(84.2) 0.161 肾病综合征[n (%)] 17 (77.3) 38 (79.2) 5 (26.3)*# ＜0.001 血清白蛋白(x±s, g/ L) 24.9±5.7 24.9±5.4 29.9±7.5*# 0.009 24 h尿蛋白量[M(P25, P75), g] 8.2 (5.1, 11.9) 8.4 (5.7, 12.4) 4.0 (1.2, 6.2)*# ＜0.001 eGFR [x±s, ml/(min.1.73 m 2)] 85.9±28.3 90.9±18. 6 100.0±12.7 0.109 慢性肾脏病分期[n(%)] 0.037 1期 14(66.7) 29(60.4) 16(88.9) 2期 2(9.5) 15(31.3) 2(11.1) 3期 4(19.0) 4(8.3) 0(0) 4期 1(4.8) 0(0) 0(0) 糖尿病病程[M(P25, P75), 月] 1.2(0.4, 24.7) 28.6(7.3, 121.6)* 32.7(2.8, 63.2)* 0.004 空腹血糖(x±s, mmol/L) 6.6±1.6 6.5±1.6 6.4±1.0 0.880 RASi治疗[n(%)] 18(81.8) 42(87.5) 18(94.7) 0.569 糖皮质激素治疗 接受的患者比例[n(%)] 22(100.0) 31(64.6)* 7(36.8)*# ＜0.001 总剂量[M(P25, P75), g/kg] 0.18 (0.13, 0.26) 0.06 (0, 0.17)* 0 (0, 0.07)*# ＜0.001 初始剂量[M(P25, P75), mg/(kg.d)] 0.80(0.70, 0.91) 0.40(0.36, 0.47)* 0.32(0.25, 0.40)* ＜0.001 总疗程[M(P25, P75), 月] 19.5(9.7, 26.5) 17.6(10.9, 23.1) 20.3(14.0, 21.2) 0.868 随访时间[M(P25, P75).年] 2.5(1.7, 3.9) 3.0(1.3, 5.2) 3.4(0.5, 4.3) 0.692 与CTX组比较, *P＜0.01;与CNIs组比较, #P＜0.01;CTX:环磷酰胺;CNIs: 钙调磷酸酶抑制剂; eGFR: 估算肾小球滤过率; RASi: 肾素-血管 紧张素系统抑制剂 2.2 疗效及预后评估
2.2.1 蛋白尿
89例患者的中位随访时间为2.9(1.1，4.7)年。随访期间共31例达CR(34.8%，31/89)，67例达TR(79.8%，67/89)，达CR和TR的中位时间分别为1.5(0.6，3.1)及0.8(0.3，1.6)年。CTX组、CNIs组及其他治疗组达CR者分别为9例(40.9%，9/22)、19例(39.6%，19/48)及3例(15.8%，3/19)，达TR者分别为17例(77.3%，17/22)、35例(72.9%，35/48)及9例(47.4%，9/19)。对数秩和检验显示，CTX组、CNIs组、其他治疗组中任意两组间的CR率和TR率均无统计学差异(P均＞0.05)。校正性别、年龄(＜60岁/≥60岁)、基线血清白蛋白(≤25 g/L/＞25 g/L)、24 h尿蛋白(＜8 g/≥8 g)、eGFR [≤90 ml/ (min·1.73 m2)/＞90 ml/ (min·1.73 m2)]、空腹血糖(≤6 mmol/L/＞6 mmol/L)、RASi抑制剂治疗(是/否)、糖皮质激素治疗(是/否)、糖尿病病程(≤2年/＞2年)等因素后，Cox多因素回归显示上述各指标在各组间依然无统计学差异(表 2)
表 2 89例2型糖尿病合并特发性膜性肾病患者初始治疗方案与蛋白尿缓解的相关性蛋白尿终点事件 HR(95% CI) P值 总体缓解 钙调磷酸酶抑制剂组比环磷酰胺组 0. 647 (0. 334~1. 252) 0. 196 其他治疗组比环磷酰胺组 0. 438 (0. 141~1. 361) 0. 154 钙调磷酸酶抑制剂组比其他治疗组 3. 319 (0. 702~15. 686) 0. 130 完全缓解 钙调磷酸酶抑制剂组比环磷酰胺组 0. 793 (0. 315~1. 999) 0. 623 其他治疗组比环磷酰胺组 0. 239 (0. 039~1. 453) 0. 120 钙调磷酸酶抑制剂组比其他治疗组 1. 478 (0. 584~3. 738) 0. 409 2.2.2 肾功能
随访期间20例患者(22.5%，20/89)出现eGFR下降≥30%或进入ESRD：CTX组1例(4.6%，1/22)，CNIs组18例(37.5%，18/48)，其他治疗组1例(5.3%，1/19)。对数秩和检验显示，CTX组(P=0.010)和其他治疗组(P=0.019)发生肾脏终点事件的风险均低于CNIs组。(图１)
Cox多因素回归分析显示，校正性别、年龄(＜60岁/≥60岁)、基线血清白蛋白(≤25 g/L/＞25 g/L)、24 h尿蛋白(＜8 g/≥8 g)、eGFR [≤ 90 ml/(min·1.73 m2)/＞90 ml/(min·1.73 m2)]、空腹血糖(≤6 mmol/L/＞6 mmol/L)、RASi抑制剂治疗(是/否)、糖皮质激素治疗(是/否)、糖尿病病程(≤2年/＞2年)等因素后，CNIs组发生肾脏终点事件的风险显著高于CTX组(HR=13.505，95% CI：1.512~120.665，P=0.020)，而其他治疗组发生肾脏终点事件的风险与CTX组相当(HR=1.932，95% CI：0.069~4.037，P=0.698)。
2.2.3 血糖
随访期间CTX组、CNIs组及其他治疗组患者的平均空腹血糖分别为(7.1±2.3)mmol/L、(7.4±2.5)mmol/L和(7.3±2.4)mmol/L，组间无统计学差异(P=0.450)。
89例患者中33例出现空腹血糖＞8 mmol/L：CTX组9例(40.9%，9/22)、CNIs组20例(41.7%，20/48)、其他治疗组4例(21.1%，4/19)。对数秩和检验提示，3组患者发生血糖不良事件的风险相当(P均＞0.05)。
Cox多因素回归显示，经校正性别、年龄(＜60岁/≥60岁)、基线血清白蛋白(≤25 g/L/＞25 g/L)、24 h尿蛋白(＜8 g/≥8 g)、eGFR [≤ 90 ml/(min·1.73 m2)/＞90 ml/(min·1.73 m2)]、空腹血糖(≤6 mmol/L/＞6 mmol/L)、RASi抑制剂治疗(是/否)、糖皮质激素治疗(是/否)、糖尿病病程(≤2年/＞2年)等因素后，上述3组发生血糖不良事件的风险仍无统计学差异(CNIs组比CTX组：HR=1.709，95% CI 0.669~4.369，P=0.263；其他治疗组比CTX组：HR=1.262，95% CI 0.250~6.376，P=0.778；CNIs组比其他治疗组：HR= 1.354，95% CI 0.328~5.598，P=0.676)。
3. 讨论
本研究结果显示，2型糖尿病合并IMN的初始治疗方案中，CTX联合糖皮质激素与CNIs单独或联合糖皮质激素患者在CR(HR=0.793，95% CI:0.315~1.999，P=0.623)、TR (HR=0.647，95% CI:0.334~ 1.252，P=0.196)及空腹血糖＞8 mmol/L(HR=1.709，95% CI:0.669~4.369，P=0.263)方面均无统计学差异。但CNIs组出现eGFR下降≥30%或进入ESRD的风险显著高于CTX组(HR=13.505，95% CI:1.512~120.665，P=0.020)。
CTX与CNIs对IMN患者蛋白尿缓解的影响在不同研究中结果并不一致[5]。近期一项纳入21个随机对照临床试验、超过1000例患者的Meta分析发现，CNIs在对IMN缓解方面不劣于CTX[10]。本研究显示，合并糖尿病的IMN患者与上述分析结果类似，初始治疗方案选择CTX或CNIs的TR或CR大致相当。
使用CNIs治疗IMN的主要顾虑是可能导致肾功能下降，但目前已开展的研究却结果不一。对于进展性IMN，与烷化剂相比，CNIs治疗可能会增加肾功能异常的风险[11]。但2014年的一项Meta分析并未发现IMN患者经CNIs或烷化剂治疗后，肾功能下降(死亡、ESRD/透析、血肌酐较基线上升100%或50%)的风险存在统计学差异[5]。本研究以eGFR较基线下降≥30%作为结局指标[12]，发现2型糖尿病患者中，CNIs治疗IMN较CTX有更高的肾功能下降风险。因此，对于2型糖尿病患者合并IMN，选择治疗方案时应考虑CNIs可能导致的肾功能损害。
本研究中，不同初始治疗方案的患者在随访中未显示空腹血糖存在显著差异。空腹血糖并非使用糖皮质激素后血糖控制不佳的敏感指标，患者在随诊期间降糖药的剂量调整等因素均可影响随访空腹血糖水平，因此，空腹血糖未必能完全反映治疗方案对血糖的影响。
作为小样本回顾性研究，本研究存在以下局限性。一方面，存在未能平衡的混杂因素；另一方面，纳入患者均接受肾脏活检，而肾脏活检往往具有一定选择性，可能存在选择性偏移。上述因素可能会影响本研究结论的可靠性和外推性，需开展设计良好的前瞻性研究进一步验证。
综上，在2型糖尿病患者中，CTX与CNIs作为IMN的初始治疗方案，蛋白尿缓解率及空腹血糖增高风险接近，但CNIs治疗后发生肾功能下降的风险更高。对此类患者选择治疗方案时需考虑不同初始治疗方案对肾功能的潜在影响。
利益冲突 无 -
表 1 89例2型糖尿病合并特发性膜性肾病患者的一般临床资料
指标 CTX组(n＝22) CNIs组(n＝48) 其他治疗组(n＝19) P值 男性[n(%)] 16(72.7) 29(60.4) 10(52.6) 0.401 年龄(x±s, 岁) 56.0±8.9 58.5±10.9 56.4±10.7 0.596 体质量指数(x±s, kg/ m 2) 28.0±3.8 27.2±3.7 26.7±2.9 0.535 高血压[n (%)] 21(95.5) 37(77.1) 16(84.2) 0.161 肾病综合征[n (%)] 17 (77.3) 38 (79.2) 5 (26.3)*# ＜0.001 血清白蛋白(x±s, g/ L) 24.9±5.7 24.9±5.4 29.9±7.5*# 0.009 24 h尿蛋白量[M(P25, P75), g] 8.2 (5.1, 11.9) 8.4 (5.7, 12.4) 4.0 (1.2, 6.2)*# ＜0.001 eGFR [x±s, ml/(min.1.73 m 2)] 85.9±28.3 90.9±18. 6 100.0±12.7 0.109 慢性肾脏病分期[n(%)] 0.037 1期 14(66.7) 29(60.4) 16(88.9) 2期 2(9.5) 15(31.3) 2(11.1) 3期 4(19.0) 4(8.3) 0(0) 4期 1(4.8) 0(0) 0(0) 糖尿病病程[M(P25, P75), 月] 1.2(0.4, 24.7) 28.6(7.3, 121.6)* 32.7(2.8, 63.2)* 0.004 空腹血糖(x±s, mmol/L) 6.6±1.6 6.5±1.6 6.4±1.0 0.880 RASi治疗[n(%)] 18(81.8) 42(87.5) 18(94.7) 0.569 糖皮质激素治疗 接受的患者比例[n(%)] 22(100.0) 31(64.6)* 7(36.8)*# ＜0.001 总剂量[M(P25, P75), g/kg] 0.18 (0.13, 0.26) 0.06 (0, 0.17)* 0 (0, 0.07)*# ＜0.001 初始剂量[M(P25, P75), mg/(kg.d)] 0.80(0.70, 0.91) 0.40(0.36, 0.47)* 0.32(0.25, 0.40)* ＜0.001 总疗程[M(P25, P75), 月] 19.5(9.7, 26.5) 17.6(10.9, 23.1) 20.3(14.0, 21.2) 0.868 随访时间[M(P25, P75).年] 2.5(1.7, 3.9) 3.0(1.3, 5.2) 3.4(0.5, 4.3) 0.692 与CTX组比较, *P＜0.01;与CNIs组比较, #P＜0.01;CTX:环磷酰胺;CNIs: 钙调磷酸酶抑制剂; eGFR: 估算肾小球滤过率; RASi: 肾素-血管 紧张素系统抑制剂 
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表 2 89例2型糖尿病合并特发性膜性肾病患者初始治疗方案与蛋白尿缓解的相关性
蛋白尿终点事件 HR(95% CI) P值 总体缓解 钙调磷酸酶抑制剂组比环磷酰胺组 0. 647 (0. 334~1. 252) 0. 196 其他治疗组比环磷酰胺组 0. 438 (0. 141~1. 361) 0. 154 钙调磷酸酶抑制剂组比其他治疗组 3. 319 (0. 702~15. 686) 0. 130 完全缓解 钙调磷酸酶抑制剂组比环磷酰胺组 0. 793 (0. 315~1. 999) 0. 623 其他治疗组比环磷酰胺组 0. 239 (0. 039~1. 453) 0. 120 钙调磷酸酶抑制剂组比其他治疗组 1. 478 (0. 584~3. 738) 0. 409
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