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摘要: 不定期出血是复方短效口服避孕药应用期间女性停药的常见原因。不定期出血的充分告知以及必要的预防和治疗, 能够提高女性口服避孕药的依从性。但目前关于不定期出血的机制尚不明确, 且缺乏高级别证据支持的有效预防和治疗方法。对于新发或持续性不定期出血妇女, 排除妇科疾病很重要。Abstract: Unscheduled bleeding is a common cause of discontinuation during the using of combined oral contraceptives(COC). Compliance can be improved by appropriate counseling about the possibility of unscheduled bleeding, as well as by the necessary prevention and treatment. The mechanisms underlying this kind of bleeding are not fully understood. There is little high-level evidence of clinical strategies to support the management of unscheduled bleeding associated with COC. It is critical to role out gynecological pathology for patients with persistent or new-onset unscheduled bleeding.
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Keywords:
- combined oral contraceptive /
- unscheduled bleeding /
- management
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1. 病历简介
患者女性，45岁，主诉“发现左乳肿物5个月、左肺结节5 d”，于2018年10月24日收住北京协和医院乳腺外科。
1.1 现病史
患者2018年5月自我查体发现左乳内侧肿物，直径约2 cm，无疼痛、乳头溢液等不适，未予重视及诊治。2018年10月19日患者就诊于当地医院，行乳腺超声检查提示：左乳内侧大小约2.0 cm×1.8 cm×1.3 cm低回声，边缘成角，界限不清，内可见点状强回声，彩色多普勒血流显像(color doppler flow imaging，CDFI)示其内可见血流信号；另可见数个低回声小结节，形态不规则，界限不清。根据美国放射学会乳腺影像报告与数据系统(Breast Imaging Repoting and Data Syste，BI-RADS)诊断为BI-RADS 5类。乳腺X线提示：左乳内下象限见一稍高密度肿物影，形态不规则，边缘不清，大小约1.7 cm×1.6 cm，考虑BI-RADS 4C类。左乳肿物粗针穿刺活检病理提示：乳腺浸润性导管癌。遂行全身检查评估，胸部CT提示：左肺上叶结节影，内见空洞形成，邻近气管走行迂曲，壁薄光滑，病变边缘可见毛刺，直径约1.1 cm，余肺野清晰未见占位征象。患者起病以来，无明显咳嗽、发热、胸闷、咯血、午后盗汗等症状，精神食欲可，大小便正常，体重无明显变化。
1.2 既往史
患者既往体健，2011年行胆囊切除术，否认肝炎、结核、伤寒、疟疾等传染病史，否认药物、食物过敏史。
1.3 个人史及家族史
患者职业为记者，否认特殊化学品及放射性物质接触史，无吸烟、饮酒等不良嗜好。父亲及姑姑肺癌史。
1.4 入院查体
双乳未见皮肤凹陷或红肿。左乳内侧距乳头约4.0 cm处可触及大小约2.0 cm×1.0 cm肿物，质地硬，边缘不清，活动度差，右乳未及肿物。挤压双侧乳头未见乳头溢液。气管居中，胸廓外形无异常，双肺呼吸运动对称，双肺触觉语颤对称，叩诊呈清音，呼吸音清，未闻及干湿罗音和胸膜摩擦音。双侧腋窝、锁骨下窝及锁骨上窝均未及肿大淋巴结。
1.5 影像学检查
正电子发射断层显像/计算机体层成像(positron emission tomography/computed tomograghy，PET/CT)：左乳内下象限可见类圆形软组织密度影，内密度稍欠均匀，边缘欠光滑，大小约1.9 cm×1.4 cm，可见异常葡萄糖代谢，最大标准摄取值早期为4.0，延迟期为3.8。左肺上叶上舌段近纵隔部位可见类圆形稍高密度影，大小约1.4 cm×1.2 cm，内密度不均匀，边缘不光滑，可见毛刺，早期显像未见葡萄糖高代谢，延迟显像相应部位可见异常葡萄糖高代谢，最大标准摄取值为1.2(周围正常肺组织最大标准摄取值为0.6)。
2. 第一次多学科讨论
2.1 超声医学科
患者入院后复查乳腺超声，提示左乳内象限9点方向距离乳头4.0 cm处见低回声，大小1.6 cm×1.5 cm×1.4 cm，形态不规则，边界不清，内见多发点状强回声，CDFI示周边可见不规则血流信号。该低回声内侧(相当于9点方向距乳头2.0 cm处及1.0 cm处)另见两个低回声，大小分别约0.7 cm×0.6 cm×0.5 cm和0.5 cm×0.6 cm×0.4 cm，形态均不规则，边界不清，内见点状强回声，CDFI均未见明确血流信号(图 1)。右乳未见明确囊实性结节，CDFI未见异常血流。双腋下未见明确肿大淋巴结。患者左乳9点方向最大结节已行穿刺活检，提示乳腺癌，故诊断BI-RADS 6类。其他多发结节彩色多普勒超声图像分析也提示恶性可能性大[1]。
2.2 放射科
患者乳腺X线提示左乳内象限见一稍高密度肿物影，形态不规则，边缘不清，可见毛刺及簇状钙化灶，病变表现符合乳腺癌
肺原发癌与转移癌在CT影像学表现上有所差异。肺原发癌目前以腺癌最为常见，可有各种密度影，包括磨玻璃样改变、部分实性或实性，常有分叶、毛刺和血管集束征，可有空泡征或细支气管充气征，也可因为血供不足、坏死形成空洞。肺单发转移瘤以实性转移多见，偶可有磨玻璃结节，以下肺多见，边界光整，可有分叶，密度多均匀，转移瘤形成空洞的几率低。本例患者胸部CT提示左肺上叶结节影，内见空洞形成，邻近气管走行迂曲，壁薄光滑，病变边缘可见毛刺，直径约1.1 cm，从CT影像学考虑肺原发癌可能性大，但有时原发癌和转移癌不好区分，最终还需要病理证实(图 2)。
2.3 胸外科
患者乳腺癌诊断明确，术前检查发现肺部占位。从CT影像学考虑，肺原发癌典型的影像学特点包括：纯磨玻璃样病变、混合型磨玻璃样病变、实性结节等，内部可有空泡、支气管充气征、血管集束征，边缘不规则，可有分叶、毛刺，也可出现空洞。肺转移瘤多发常见，也可单发，以实性转移瘤多见，边缘光滑，部分可有浅分叶，密度均匀，临床上常见为“棉花团”样外观。本例患者胸部CT提示左肺上叶结节影，内部可见空洞，边缘不规则，可见分叶、毛刺，考虑肺原发癌可能性大，不符合典型转移癌特点，但需病理最终证实。
鉴于患者原发性肺癌可能性大，术前评估无远处转移，临床分期为Ⅰ a2，具备手术指征，结合病变部位，仅可行左肺上叶切除。由于术后肺功能受损，恢复相对较慢，建议患者可先进行乳腺癌根治性手术，术后尽快行肺部手术，根据乳腺癌和肺内病灶的性质选择后续辅助治疗方案。
2.4 乳腺外科
患者乳腺癌诊断明确，手术可切除，结合肺内病变考虑肺原发癌可能性大，因此乳腺癌有明确手术指征。对于手术方式，患者乳腺肿瘤为多发性，病变范围较广，不适合保乳。腋窝查体及影像学检查均未提示腋窝淋巴结转移，可进行腋窝前哨淋巴结活检，如前哨淋巴结转移则再行腋窝淋巴结清扫。对于乳腺癌和肺内病变的手术顺序，孰先孰后尚无原则问题，但考虑乳腺癌手术恢复快，对肺部手术影响小，且肺内病变最终性质是原发癌还是转移癌仍需病理证实，如最终肺内病变证实为转移癌，先进行乳腺癌手术也未尝不可，故拟患者应先进行乳腺癌根治性手术，术后尽快行肺部手术，根据乳腺癌和肺内病灶性质决定下一步治疗方案。
3. 第一次讨论后处理
患者于2018年10月25日在乳腺外科行左乳单纯切除+左腋窝前哨淋巴结活检术。术后病理提示：乳腺浸润性癌，非特殊型，中分化，两病灶大小为1.7 cm×1.7 cm×0.6 cm及2.5 cm×1.0 cm×1.0 cm，可见脉管瘤栓，乳头及底切缘未见特殊，前哨淋巴结显慢性炎(0/7)。免疫组化结果：ER(中阳，95%)，PR(强阳，95%)，HER-2(3+)，Ki-67指数15%，AR(强阳，95%)，CK5/6(-)，P53(-)，EGFR(-)。术后3 d顺利拔除引流管并出院。
患者2018年11月21日收住本院胸外科，次日行胸腔镜探查+左肺上叶切除+纵隔淋巴结清扫术。术后病理示左肺上叶结节为肺侵袭性腺癌(腺泡状及贴壁生长为主)，侵及细支气管，未侵及肺膜，支气管断端未见癌，淋巴结显慢性炎(支气管旁0/16，第9组0/1，第7组0/13，第10组0/7，第4L组0/2，第11组0/3，第5组0/2)。免疫组化结果：ALK- D5F3(-)，ALK-D5F3(阴性对照)(-)，CK20(-)，CK7(+)，Napsin A(+)，甲状腺转录因子1(thyroidtranscription factor-1，TTF-1)(+)，GATA3(-)，Mammaglobin(-)。
根据手术病理，本例患者考虑为乳腺和肺双原发癌。为进一步充分认识乳腺癌肺转移和肺原发癌的区别，以制定后续治疗方案，进行了第二次多学科讨论。
4. 第二次多学科讨论
4.1 病理科
根据左乳腺癌和肺癌的HE染色结果(图 3)，从以下两个方面来证实肺部肿瘤是肺原发癌，而非乳腺转移：(1)形态学差异。两个部位的肿瘤形态不同，左乳肿瘤为纤维性背景上条索状浸润生长的肿瘤细胞，细胞分化中等；肺部肿瘤呈腺泡状及贴壁生长，贴壁生长的肿瘤相当于原位病变，肺部肿瘤具有疾病逐步演变的过程，支持是肺原发肿瘤。(2)免疫组化差异。乳腺癌的肿瘤成份呈现激素受体(ER、PR、AR)阳性，而肺癌的免疫组化特点是肺腺癌的标志物TTF-1和Napsin A阳性，TTF-1和Napsin A在乳腺癌中为阴性，同时另两个乳腺来源的标志物GATA-3和Mammaglobin在肺部肿瘤中也均为阴性，说明患者肺部肿瘤非乳腺癌转移，所有证据均指向肺原发癌。
患者术前乳腺超声提示左乳有3个可疑结节，由于标本固定后组织会发生挤压或者拉伸变形，病理取材时超声所提示的两个相邻小结节并无明确的分离界限，镜下也提示两个结节间有癌灶相连，因此病理报告中第2个大小为2.5 cm×1.0 cm×1.0 cm的长条形病灶即是超声所提示的两个相邻小结节。
4.2 胸外科
根据病理结果，患者的肺内恶性结节确诊为原发性肺癌，而非转移癌。患者左肺上叶侵袭性腺癌，大小1.1 cm，腺泡状及贴壁生长为主(分化较好)，无淋巴结转移及肺膜侵犯，全身评估无远处转移灶，故病理TNM分期为T1bN0M0，Ⅰ a2期(与术前预估相同)。根据美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南，患者无需后续治疗，建议规律随访即可。
4.3 乳腺外科
患者左乳原发性乳腺癌，T2，中分化，可见脉管瘤栓，无淋巴结转移，肺内恶性结节确诊为肺原发癌，而非转移癌，全身评估亦无其他远处转移灶，故TNM分期为T2N0M0，IIA期。免疫组化提示：ER(中阳，95%)，PR(强阳，95%)，HER-2(3+)，Ki-67指数15%，分子分型属于Luminal B HER-2阳性型。根据NCCN指南及《乳腺癌诊疗规范(2018年版)》，建议给予TCH方案(多西紫杉醇+环磷酰胺+赫赛汀)化疗及靶向治疗。患者已行左乳全切手术，且无淋巴结转移，因此无放疗指证。鉴于患者为绝经前女性，激素受体阳性，需要内分泌治疗，方案可考虑卵巢抑制联合芳香化酶抑制，或三苯氧胺治疗，建议疗程为5年。
5. 最终诊断
左乳腺癌(T2N0M0，ⅡA期)
左肺上叶腺癌(T1bN0M0，Ⅰ a2期)
6. 治疗及随访
患者接受TCH方案化疗4程，后续赫赛汀治疗满1年，同时给予三苯氧胺治疗5年。术后定期复查随访，截至2019年12月，恢复良好，已恢复正常生活和工作。
7. 讨论
乳腺癌患者术前全身评估时发现肺部可疑恶性结节情况并不罕见，但如何处理是比较疑难的问题。临床上常容易将乳腺癌患者出现的肺内结节误诊为乳腺癌肺转移(原发Ⅳ期乳腺癌)[2]，从而放弃手术切除根治机会，当作不可治愈的疾病而延误诊治，造成患者不必要的身心伤害和经济损失。
据报道，原发性肺癌在乳腺癌患者中发生率约1%[3-5]，而同时性双原发癌(诊断时间差不超过6个月)在乳腺癌患者中的发生率约0.6%[4]。肺内结节穿刺可使约1/3的患者明确诊断[2]，但由于组织量的限制，经常无法区分原发还是转移。此外，由于肺内结节位置、大小限制，大部分患者仅能借助手术切除明确诊断。乳腺癌患者中原发性肺癌以腺癌为主[2, 4]，其形态与乳腺癌肺转移癌非常相似，因此鉴别具有一定难度，TTF-1、Napsin A、GATA-3和Mammaglobin等标志物有助于两者之间的鉴别[6-7]。
原发性肺癌与转移癌因治疗方式存在很大差异，因此鉴别诊断尤为重要。临床中，乳腺癌合并肺结节误诊为乳腺癌肺转移癌的发生率很高。Chang等[8]报道，临床考虑乳腺癌肺转移的肺内孤立性结节患者中，44%患者接受了病理活检，而活检结果提示仅30%为转移癌，70%为原发性肺癌。一项对30例乳腺癌患者肺内孤立性结节的研究提示，93%为恶性，其中67%为原发性肺癌，26%为转移癌[9]。另一项对79例乳腺癌患者肺内孤立性结节进行手术切除活检的病理结果提示，原发性肺癌38例(48.1%)，乳腺癌肺转移27例(34.2%)，其他良性病变14例(17.7%)[2]。目前样本量最大的一项研究是国内学者对1286例乳腺癌患者影像学提示肺内孤立性结节的患者所进行的研究，在142例进行肺结节切除手术的患者中，20例(14.1%)病理证实为良性，70例(49.3%)为原发性肺癌，52例(36.6%)为转移癌[10]。原发性肺癌患者的3年生存率为94.9%，显著优于乳腺癌肺转移的患者(75.0%)[10]。从目前报道的研究结果来看，乳腺癌患者出现肺内孤立性可疑恶性结节中，原发性肺癌的比例比转移癌更大。由于乳腺癌患者术后定期随访会对肺内结节进行筛查，因此原发性肺癌以早期为主，通常预后要优于乳腺癌肺转移患者。
对于合并内脏寡转移病灶的乳腺癌，即原发Ⅳ期乳腺癌，虽回顾性研究大部分提示乳腺癌原发灶手术可以改善生存[11]，但最早在2013年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上公布的2项分别来自印度和土耳其的前瞻性随机对照研究[12-13]，以及此后公布的前瞻性研究[14-15]均提示Ⅳ期乳腺癌切除原发灶并不能提高患者生存。虽然在土耳其的研究中，中位随访5年的结果提示了原发灶手术可带来生存获益，但获益的患者主要是ER/PR阳性，HER-2阴性，年龄小于55岁以及孤立骨转移的患者[13]。故目前对于合并内脏寡转移病灶的乳腺癌患者是否需要进行手术切除原发灶尚存争议，一些指南认为即使需要进行乳腺癌原发灶手术，也应在全身治疗有效情况下才可进行手术[16]。
对于乳腺癌合并肺结节的患者，在诊疗过程中需要重视多学科诊疗模式(multidisciplinary team, MDT)，建议按照图 4的流程图给予患者合适的诊治。本例患者在乳腺癌的术前评估中发现了肺部恶性结节，通过MDT讨论评估肺内结节为原发癌的可能性大，因此，在乳腺癌术后及时进行了肺结节手术，最终病理证实为乳腺和肺双原发癌，且均为早期，从而避免误诊为晚期疾病而治疗不当。
8. 专家点评
北京协和医院乳腺外科孙强教授
乳腺癌和肺癌均为女性高发的恶性肿瘤[17]。乳腺癌肺转移以及乳腺和肺双原发癌的治疗方式及预后差别很大，因此需要通过MDT提出适合患者的诊疗方案，明确诊断，并给予相应治疗。本例患者肺部结节如误诊为乳腺癌肺转移，按照晚期乳腺癌进行治疗，从乳腺癌治疗角度来说可能失去最佳的手术机会，而且针对乳腺癌的药物对肺癌很可能无效，从而频繁更换治疗药物，造成过度治疗；从肺癌治疗角度考虑，患者很可能因接受了无效治疗，从而将高治愈率的早期疾病延误成晚期疾病。通过本例患者的病例分析，可以帮助临床医生认识乳腺癌患者出现肺内可疑结节时的处理原则，并重视MDT在这种疑难病例诊治过程中的重要性。
利益冲突 无 -
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