典型的妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）通过对患者临床病史、超声检查和血清人绒毛膜促性腺激素（β-human chorionic gonadotropin，β-hCG）水平综合分析常能够确诊。但有时超声检查和β-hCG结果并非十分特异，导致其不典型病例与不全流产、胎盘残留、异位妊娠等疾病难以鉴别。近年来，腹腔镜和宫腔镜等微创手术已被广泛应用于妇科疾病的诊治，但其在GTN疾病诊断中的应用却鲜有报道。本研究回顾性分析近年来因疑诊GTN而在北京协和医院行腹腔镜和/或宫腔镜检查及治疗患者的临床资料，以探讨腹腔镜和宫腔镜手术在GTN诊治中的作用，并观察其对GTN临床结局的影响。

资料和方法

资料

回顾性分析2005年1月至2013年12月北京协和医院妇产科收治[JP2]的160例因疑诊GTN而行腹腔镜和/或宫腔镜手术患者的临床资料。患者平均年龄（32.6±5.9）岁（21~47岁），平均孕次（3.4±1.7）次（0~.10次)，平均产次（0.8±0.7）次（0~2次）。末次妊娠性质有136例为流产，11例为足月产，11例为葡萄胎，1例为宫角妊娠，1例为输卵管妊娠。

手术方法

根据患者术前盆腔超声及盆腔检查结果，选择腹腔镜、宫腔镜或腹腔镜联合宫腔镜检查和治疗。术式选择的基本原则为：单独腹腔镜手术适用于病变位于宫角或一侧宫底明显突出或子宫外占位性病变的患者，单独宫腔镜手术适用于占位病变全部或大部分位于宫腔内的患者，腹腔镜联合宫腔镜手术适用于子宫增大、宫底突出不明显的患者。

腹腔镜手术患者术中取仰卧位，行全身麻醉，术中先观察盆腹腔情况，检查子宫、膀胱腹膜反折、输卵管、卵巢、子宫直肠陷凹等部位，根据发现的占位病变位置选择治疗方法。

宫腔镜手术患者术中取截石位，行静脉麻醉，以5%葡萄糖溶液为膨宫介质，流速为350 ml/min，压力维持在9.31 kPa以内。手术时先行宫腔镜检查，确定宫腔形态、占位性病变的部位及形态，根据宫腔内占位性病变的情况，选用刮宫术或宫腔镜辅助定位下占位性病变取出术，术毕重新置镜观察，直到确定占位性病变清除干净为止。

腹腔镜联合宫腔镜手术患者术中取截石位，行全身麻醉，术中先行腹腔镜检查，明确病灶位置后，行宫腔镜检查。对于宫腔内病灶，选用腹腔镜监视下刮宫术或宫腔镜辅助定位下占位性病变取出术，对于子宫肌层内的病灶在腹腔镜下行病灶切除。

诊断方法

根据患者临床病史、术中所见占位性病变的解剖部位、占位病变的组织病理学检查结果以及治疗前后血清β-hCG水平的变化，进行疾病的诊断。

统计学处理

采用SPSS 12.0统计软件，计量资料的比较采用独立样本t检验，计数资料和构成比的比较采取卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

一般资料

160例患者中，有132例患者在手术前至少进行过1次刮宫；8例患者在外院接受了1~7个疗程的化疗。患者入本院后检测血清β-hCG水平，其中14例在正常范围内(＜2 U/L)，146例β-hCG水平异常，其中位β-hCG水平为268.5 U/L（2.4~339 551 U/L）。152例患者术前有盆腔超声检查结果，其中46例表现为宫腔占位，44例表现为宫角或一侧宫底部占位，57例表现为子宫肌层内占位，1例表现为一侧附件区占位，1例表现为一侧髂窝部位占位，3例无异常发现。超声检查异常的149例患者中有76例（51.0%）患者的占位病变内具有丰富血流信号。59例患者术前曾进行肺部CT检查，其中21例在肺部CT上见到可疑的结节或斑片影。

诊断结果

160例患者中，26例（16.3%）诊断为GTN，包括15例绒毛膜癌（choriocarcinoma）（11例为Ⅰ期，1例为Ⅱ期，3例为Ⅲ期），6例侵蚀性葡萄胎（invasive mole，IM）（全部为Ⅰ期）和5例胎盘部位滋养细胞肿瘤（placental site trophoblastic tumor，PSTT）；134例（83.8%）诊断为非GTN疾病，其中妊娠物残留106例（51例不全流产，52例宫角妊娠残留，2例胎盘残留，1例葡萄胎残留），剖宫产瘢痕部位妊娠23例，宫角妊娠3例，子宫肌壁间妊娠2例。

GTN患者与非GTN患者临床资料比较

GTN患者与非GTN患者之间的年龄、孕次、产次、住院距末次妊娠终止时间、术前β-hCG水平、超声是否提示血流信号丰富、肺部CT异常之间差异均无统计学意义，仅末次妊娠性质在两组之间差异有统计学意义（P＜0.001）(表 1)。

表  1  GTN患者与非GTN患者临床资料比较

组别	年龄 （x±s岁）	孕次 （x±s）	产次 （x±s）	入院距末次妊娠 终止时间 （x±s, d）	术前β-hCG （x±s, U/L）	超声病变 血流信号 丰富	肺部CT 异常	末次妊娠性质
								足 月 产	流 产	异 位 妊 娠	葡 萄 胎
非GTN患者（n=134）	32.9±5.6	3.5±1.6	0.9±0.7	370.4±971.7	8553.6±28 318.9	66/126	14/38	9	121	1	3
GTN患者（n=26）	31.1±7.1	2.7±2.0	0.6±0.8	589.3±949.1	31 012.5±71 277.0	10/23	7/21	2	15	1	8
P	0.233	0.069	0.092	0.302	0.125	0.432	0.788	＜0.001
GTN：妊娠滋养细胞肿瘤；β-hCG：人绒毛膜促性腺激素

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术中检查情况

GTN：26例患者中，4例接受了宫腔镜手术，其中3例患者见到宫腔内占位，1例患者宫腔内未见到明显占位病变。11例患者接受了腹腔镜手术，3例患者术中见到子宫壁局部外凸，6例患者见到一侧宫角明显膨大，1例患者表现为子宫均匀增大饱满，1例患者表现为髂窝处的肿物。11例患者接受了腹腔镜联合宫腔镜手术，在腹腔镜下有2例患者子宫增大饱满，7例患者子宫肌壁局部或宫角处轻度凸起；在宫腔镜下有3例患者见到宫腔内明显的肌壁凸起，表面血流丰富。

不全流产：51例患者中，37例接受了宫腔镜手术，除1例由于宫腔内积血及组织物较多难以看清外，其他36例均见到宫腔或一侧宫底处占位病变，病变多呈淡黄色、暗红色或蓝紫色。12例接受了腹腔镜联合宫腔镜手术，腹腔镜下见子宫宫体饱满或均匀增大，其中11例在宫腔镜下见到宫腔或一侧宫底的占位病变。2例接受了腹腔镜监测下刮宫，镜下见子宫宫体增大，没有明显外凸部位。

宫角妊娠残留：52例患者中，4例接受了宫腔镜手术，均见到一侧宫角处有绒毛样或机化的组织物。30例进行了腹腔镜手术，均见到一侧宫角饱满或明显凸起。18例接受了腹腔镜联合宫腔镜手术，腹腔镜下均见到一侧宫角饱满或明显凸起，其中有7例患者在宫腔镜下也见到病变同侧宫角处的占位病变。

胎盘残留：2例患者均接受了宫腔镜手术，术中均见宫腔内有灰白色或淡黄色占位病变。

葡萄胎残留：1例患者接受了腹腔镜联合宫腔镜手术，仅在腹腔镜下见到子宫底部略膨大，宫腔镜检查未见到明显占位病变。

剖宫产瘢痕部位妊娠：23例患者中，1例患者接受了宫腔镜手术，术中见到宫腔下段的黑红色占位病变。21例接受了腹腔镜手术（其中2例患者在腹腔镜检查后转为开腹子宫切除手术）。1例患者接受了腹腔镜联合宫腔镜手术。有20例患者在腹腔镜下见到子宫下段膨大、增宽或凸起的病变。

宫角妊娠：3例患者中，2例接受了腹腔镜手术，1例接受了腹腔镜联合宫腔镜手术，术中均在腹腔镜下见到一侧宫角明显外凸的包块，表面血管充盈。

子宫肌壁间妊娠：2例患者中，1例接受了腹腔镜手术，1例接受了腹腔镜联合宫腔镜手术。腹腔镜下均见到一侧宫角处的子宫肌壁外凸。

治疗及随诊情况

26例GTN患者的治疗及结局见表 2。1例患者接受了4个疗程的氟脲苷单药化疗，24例患者分别接受了3~6个疗程的联合化疗；1例PSTT患者接受子宫切除术而治愈。除1例化疗中失访患者外，其他25例患者接受门诊随诊12~75个月。随诊过程中有1例绒毛膜癌患者复发，经过再次治疗后获得完全缓解，此后随诊过程中未再复发。在接受腹腔镜和/或宫腔镜手术后，GTN患者经检查均未发生远处转移。134例非GTN患者均在手术中将妊娠组织或妊娠残留物全部清除取出，有34例患者术中在病灶部位注射氨甲蝶呤，7例患者在术后肌注氨甲蝶呤治疗。随诊β-hCG均降至正常。

表  2  26例GTN患者的治疗和随诊情况

病例	诊断	初次手术后治疗	β-hCG降至 正常的时间	随诊时间 （月）	结局
1	绒毛膜癌	Act-D化疗5程	化疗1程后	44	无病存活
2	绒毛膜癌	FAV化疗6程	化疗3程后	55	无病存活
3	绒毛膜癌	FAV化疗1程后行TAH，术后FAV化疗2程	化疗2程后	25	无病存活
4	绒毛膜癌	FAV化疗3程后行开腹子宫病灶切除术，术后FAV化疗3程	化疗2程后	40	无病存活
5	绒毛膜癌	FAV化疗5程	化疗2程后	26	无病存活
6	绒毛膜癌	FAV化疗5程	化疗2程后	66	无病存活
7	绒毛膜癌	FAV化疗5程	化疗2程后	14	无病存活
8	绒毛膜癌	EMA-CO化疗3程	化疗1程后	15	无病存活
9	绒毛膜癌	FAV化疗4程	化疗1程后	12	无病存活
10	绒毛膜癌	FAV化疗4程	化疗2程后	15	无病存活
11*	绒毛膜癌	FAV化疗4程	化疗2程后	28	无病存活
12	绒毛膜癌	FAV化疗4程	化疗1程后	38	无病存活
13	绒毛膜癌	EMA-CO化疗6程	化疗2程后	39	无病存活
14	绒毛膜癌	FAV化疗6程	化疗2程后	22	无病存活
15	绒毛膜癌	Act-D+VP16化疗1程，FAV化疗1程后行TAH，术后FAV化疗3程	化疗3程后	37	无病存活
16	IM	FAV化疗5程	化疗3程后	75	无病存活
17	IM	FUDR化疗4程	化疗2程后	55	无病存活
18	IM	FAV化疗3程	化疗1程后	28	无病存活
19	IM	FAV化疗4程	化疗2程后	34	无病存活
20	IM	Act-D+VP16化疗1程，FAV化疗2程后失访	未降至正常		失访
21	IM	FAV化疗3程后行腹腔镜子宫病灶切除术，术后FAV化疗3程	化疗3程后	44	无病存活
22	PSTT	Act-D+VP16化疗1程后行腹腔镜全子宫切除术，术后EMA-EP化疗3程	化疗1程后	31	无病存活
23	PSTT	FAEV化疗2程后行腹腔镜子宫病灶切除术，术后化疗3程	化疗1程后	15	无病存活
24	PSTT	FAEV化疗4程	化疗前正常	12	无病存活
25	PSTT	FAV化疗1程，FAEV化疗1程后行TAH，术后EMA-CO化疗2程	化疗2程后	54	无病存活
26	PSTT	LAVH	术前正常	13	无病存活
*初次治疗停药2个月后复发，FAEV化疗2程后行TAH，术后FAEV化疗1程，Act-D+VP16化疗2程，此后随诊无病存活；GTN、β-hCG：同表 1；IM：侵蚀性葡萄胎；PSTT：胎盘部位滋养细胞肿瘤；Act-D：放线菌素D；FAV：氟脲苷+放线菌素D+长春新碱；TAH：开腹全子宫切除术；EMA-CO：依托泊苷+氨甲蝶呤+放线菌素D、环磷酰胺+长春新碱；FAEV：氟脲苷+放线菌素D+依托泊苷+长春新碱；Act-D+VP16：放线菌素D+依托泊苷；FUDR：氟脲苷；EMA-EP：依托泊苷+氨甲蝶呤+放线菌素D、依托泊苷+顺铂；LAVH：腹腔镜辅助阴式全子宫切除术

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讨论

妊娠期或妊娠终止之后发生阴道异常流血的原因主要包括不全流产、异位妊娠和GTN等^[1]。一般情况下，典型的GTN诊断并不困难。凡在流产后、产后或葡萄胎清宫后β-hCG下降不满意或持续升高者，在排除不全流产、异位妊娠、特殊部位妊娠、胎盘残留等良性疾病之后，应考虑到GTN可能。对于后述这些妊娠相关的良性疾病，一般通过手术清除妊娠病灶或宫腔内残留物即可获得治愈，而GTN患者则通常需要经过化疗才能治愈。但在有些时候，GTN与这些良性妊娠相关疾病的鉴别并不容易。若在此时发生诊断错误，将会延误对GTN患者的化疗，或者对非GTN患者进行不必要的化疗，造成额外的治疗伤害。因此，对于妊娠期或妊娠终止后发生阴道异常流血的患者，及时明确诊断对于后续的治疗至关重要。

本研究中，患者在产后或流产、清宫后出现阴道不规则流血，伴有血β-hCG值下降不满意或升高，部分患者超声提示宫体或宫腔占位病变。经过手术最终诊断包括妊娠物残留、子宫瘢痕部位妊娠、宫角妊娠、子宫肌壁间妊娠、绒毛膜癌、IM、PSTT等。GTN和非GTN两组患者在年龄、孕产次、病程时间、术前β-hCG水平、超声检查病灶血流情况、肺部CT异常等病史和辅助检查方面均没有表现出明显差异。当遇到一些发生在比较罕见部位的异位妊娠，如宫颈、宫角或肌壁间妊娠，以及当前发病率较以往明显增高的剖宫产瘢痕部位妊娠时，β-hCG由于妊娠而持续上升，超声可检测到子宫增大、宫角、宫旁或子宫下段包块内有丰富血流，加之刮宫难以刮到妊娠物，因此更容易与GTN混淆。根据以往文献报道，超声影像学检查配合β-hCG检查可提高GTN的早期诊断率，如病灶侵蚀子宫肌层，有时可显示异常超声图像及低阻血流频谱^[2]。然而，这种图像表现并不具有特异性。如果附着在宫壁上的绒毛组织具有活力、血供丰富或残留绒毛与子宫肌层粘连或向肌层嵌入、组织坏死变性时，彩色多普勒超声也会显示病灶周边有丰富的血流信号，因此极易发生误诊。此外，对于微小的GTN病灶，超声由于分辨率所限，也可能无法发现明显的影像学异常。本研究结果中，GTN患者和非GTN患者在超声提示病灶血流信号丰富方面差异并无统计学意义。虽然在末次妊娠性质分布上两组之间差异有统计学意义，GTN组的葡萄胎比例高于非GTN组，提示末次妊娠的性质对于鉴别诊断有一定帮助，但是综合各项资料的对比情况可见，两组患者仅仅通过临床资料是难以进行准确鉴别的。

目前，腹腔镜和宫腔镜手术在子宫占位性病变、异常出血疾病诊治中的应用及优势已被广泛认可。由于其在术中对病灶的观察直观、准确，并且可以在直视下获取组织病理或直接进行手术治疗，术后恢复快，这两种微创手术在GTN鉴别诊断中的应用价值已经受到关注。宫腔镜检查不仅可以在直视下观察宫腔形态，明确占位性病变的解剖部位、大小及形态，并可同时在宫腔镜直视下或宫腔镜辅助定位下清除占位性病变送组织病理学检查，以区分不全流产、宫角妊娠或GTN^[3-4]。对于宫腔外病灶，腹腔镜手术也同样具有类似的优点。Suzuki等^[5]曾经报道，应用宫腔镜检查不仅能明确葡萄胎清宫后是否有残留，而且有助于IM和绒毛膜癌的诊断和处理。Lindholm等^[6]曾报道3例彩色多普勒超声未见异常血流信号的病例，采用宫腔镜行子宫肌层活检证实为绒毛膜癌病灶，通过宫腔镜检查为彩色多普勒超声未见异常的GTN提供了诊断依据。国内研究也提示，腹腔镜手术可以适用于GTN的诊断、治疗和观察^[7-8]。

本研究中160例患者因临床上疑诊GTN入院，经过腹腔镜和/或宫腔镜手术后发现，大部分患者为妊娠物残留或较特殊部位的异位妊娠，有26例患者最终确诊GTN。由此可见，对于这类难以通过临床直接诊断GTN的患者，通过手术检查，可以获取病理结果，以排除妊娠物残留或特殊部位异位妊娠的情况，避免将其误诊为GTN而进行不必要的化疗，对于GTN患者也可以及时明确诊断避免延误化疗。对于宫角妊娠、剖宫产瘢痕部位妊娠等特殊部位的异位妊娠，腹腔镜手术是一种有效的治疗方式^[9-10]。本研究中，23例剖宫产瘢痕部位妊娠患者有22例进行了腹腔镜手术（包括1例腹腔镜联合宫腔镜手术），其中14例在腹腔镜下切除妊娠病灶，6例在腹腔镜监视下清宫，2例经腹腔镜检查后由于病灶体积大，患者无进一步生育要求进行了子宫切除手术。3例宫角妊娠和2例子宫肌壁间妊娠患者在腹腔镜下进行病灶切除手术。对于这几种特殊部位的异位妊娠，妊娠组织生长活跃的病灶经常向子宫壁浆膜面外侧明显凸起，此时可经腹腔镜下切开宫壁，清除妊娠病灶后缝合。对于病灶外凸不明显的患者，腹腔镜监视下进行清宫的操作可以更加准确和安全。宫腔内妊娠物残留的患者，多数是由于妊娠组织粘连或者妊娠物位置特殊，位于常规清宫容易遗漏的部位。对于这种进行过1次甚至多次清宫的患者，常规的清宫手术经常难以将妊娠组织彻底清除，此时宫腔镜或腹腔镜可作为一种更佳的治疗选择。Cohen等^[4]等回顾分析临床或超声怀疑宫腔残留物的患者70例，用传统方法刮宫，仍有20.8%的患者因妊娠组织残留而行宫腔镜手术。此外，与超声监测下清宫手术相比，宫腔镜下清除术对于妊娠组织残留的治疗可以降低术后宫腔粘连概率，具有更高的后续妊娠率^[11]。本研究中106例妊娠物残留的患者中有90例在入院前进行了1~4次刮宫而仍未完全取出残留物，入院后经过腹腔镜下病灶切除、腹腔镜监测下清宫或宫腔镜检查后清宫手术将妊娠残留物完全清除。可见，对于妊娠残留物的治疗，腹腔镜和宫腔镜手术更为高效，避免了反复刮宫对于子宫内膜的进一步损伤。

以往由于担心手术造成肿瘤细胞的播散，对于宫腔镜在GTN诊治中的应用存在顾虑。据文献报道，输卵管内抗腹腔内的压力为9.31 kPa，因此只要使膨宫压力不高于此值，便可阻止膨宫介质进入腹腔，并能同时进行诊断和手术操作^[12]。本研究中进行宫腔镜手术时即注意遵循这一原则。26例GTN患者中有15例曾接受宫腔镜手术，在随后的治疗随诊中，均未出现远处新发病灶，经规范治疗后均获治愈，结局良好。并未发现宫腔镜手术用于GTN的鉴别诊断会增加人为造成肿瘤转移的可能性。进一步证实了本研究组既往研究中的结论^[13]。

总之，对于病史和检查结果不典型、疑诊GTN的患者，正确的鉴别诊断对于患者及时、准确的治疗至关重要。此时，腹腔镜和宫腔镜这两种微创手术是可供选择并且安全的诊断手段，对于非GTN患者可以同时提供有效的治疗，并且未对GTN患者的结局产生不利影响。