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Role of Cerebrospinal Fluid Cytology in Diagnosis of Primary Central Nervous System Lymphoma
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摘要:目的 研究脑脊液细胞学方法对原发中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma, PCNSL)的诊断意义。方法 回顾性分析21例脑脊液细胞学阳性的PCNSL患者的临床资料, PCNSL的诊断综合应用脑脊液细胞学、脑脊液免疫细胞化学、脑脊液淋巴细胞基因分析和流式细胞分析等方法。结果 21例患者临床-神经影像学分型包括脑脊膜型13例, 实质型4例, 室管膜(下)型3例, 眼型1例。脑脊液细胞学检查21例均见淋巴瘤细胞或异型淋巴细胞。脑脊液免疫细胞化学检查17例呈B淋巴细胞优势, 符合B淋巴细胞来源淋巴瘤, 10例Ki67阳性细胞比例在40%~60%。7例流式细胞分析中5例以B细胞为主, B细胞比例66%~87%;1例以NK/T细胞为主。脑脊液淋巴细胞基因重排检测3例为IgH单克隆, 1例为T细胞受体单克隆。最终6例行脑活检并确诊PCNSL。综合上述结果, 21例确诊PCNSL, 其中B细胞型19例, T细胞型2例。结论 综合应用脑脊液细胞学、免疫细胞化学、细胞基因重排检测和流式细胞分析的脑脊液学方法, 是诊断PCNSL的重要途径。Abstract:Objective To study the diagnostic value of cerebrospinal fluid (CSF) cytology in the diagnosis of primary central nervous system lymphoma (PCNSL).Methods We retrospectively analyzed the clinical data of 21 PCNSL patients with positive CSF cytological findings. Conventional CSF cytology, immunocytochemistry, flow cytometric immunophenotypic analysis (FCA), and PCR of the rearranged IgH and TCR genes of CSF were performed.Results The clinical and neuroimaging types of 21 patients included meningeal type (n=13), parenchymal type (n=4), ependymal type (n=3), and optic type (n=1). The CSF of all the 21 patients had a number of blast cells or atypical lymphocytes, suspected of lymphoma on conventional cytology Of the 20 patients undergoing the immunocytochemical studies of the CSF, 17 showed B-lymphocyte predominance, which was consistent with the diagnosis of B cell lymphoma. FCA of 7 cases showed a significant increase in the percentage of B cells in 5 patients, indicating B cell lymphoma, and NK/T-lymphocyte predominance in 1 case, indicating an NK/T lymphoma. On analysis of the IgH and TCR genes in the CSF of 4 patients, IgH monoclonal was found in 3 cases and TCR monoclonal in 1 case.Conclusion CSF cytology, immunocytochemistry, FCA, and PCR of the rearranged IgH and TCR genes of CSF are useful in the diagnosis of PCNSL.
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Keywords:
- lymphoma /
- central nervous system /
- cerebrospinal fluid /
- cytology /
- immunocytochemistry
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术后快速康复，或加速康复外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)近年来日益受到外科医生和护理人员的关注。ERAS的理念强调，通过术前咨询、避免术前灌肠、术中使用局部麻醉、术后早期进食、避免过多静脉补液、减少不必要引流管放置等措施可减轻手术应激，加速术后恢复，降低手术并发症和医疗费用[1-2]。ERAS在妇科手术中对住院天数、术后疼痛等临床结局的改善作用已经得到多中心研究的证实[3]，包括产科[4]、盆底手术[5]、妇科肿瘤手术[6]、微创手术[7]。ERAS不仅具有明显的卫生经济学效益[8]，患者也有较好的满意度[9]。在ERAS的理念下，产生了大量日间手术，不仅用于妇科良性疾病，还用于妇科肿瘤和盆底手术[10]。本文着重讨论妇科肿瘤手术创伤对ERAS的影响及可能的改进措施。
1. 妇科肿瘤加速康复外科指南和争论
目前已有多个妇科肿瘤ERAS指南和清单[2, 11-15]，包括肿瘤手术方案[16-19]，均根据不同证据级别提供相应推荐。2019年指南还新加入了患者报告结果、盆腔廓清术、盆腔热灌注、出院路径以及评估和报告等诸多新条目[11]，系统性地执行和评估ERAS已成为妇科肿瘤治疗的共识[20]。妇科肿瘤ERAS项目甚至还延伸至术前患者的锻炼和康健指导[21]以及卫生经济学领域[22]。中国医师协会妇产科医师分会于2019年亦成立了专门的ERAS学组，可见对该问题的重视。
尽管如此，ERAS在妇产科手术中的应用仍有很多未知之处[23]，在复杂手术治疗如妇科肿瘤手术中仍存在不同看法[24-28]，特别是对卵巢癌的治疗[29-30]。研究发现，在卵巢癌治疗中，ERAS对于初始手术和中间型手术的恢复并无明显区别[25]。但系统性回顾并未得到更多有关卵巢癌手术实施ERAS的效应信息[30]。值得关注的是，在讨论ERAS的众多研究中，手术创伤对于术后康复的影响一直未得到应有的重视，这可能是目前ERAS研究中最大的悖论和矛盾，然而这方面的研究较少。在临床实践中，笔者认为减少手术创伤始终是快速康复的决定因素，如不能避免和减少预期或计划外手术创伤，ERAS的大部分举措则不仅无益，还可能产生负面效应。
2. 妇科肿瘤手术执行加速康复外科的要点
2.1 尊重学习曲线，减少研究偏倚
手术学的学习曲线是每个外科医生必须经历的过程。尽管个人天赋或能力具有差异，学习曲线或长或短，但为了达到可接受的熟练程度和安全阈值，手术医生无不需要经历一系列严格的培训。已有研究发现，不同妇科肿瘤团队施行ERAS的实践和效果具有很大的异质性[24]。因此，在施行ERAS之前，应把医生的学习曲线作为重要的变量予以考虑和平衡；在评估ERAS效果之时，应将医生的学习曲线作为重要的因素予以分层和校正[31]。而ERAS本身也有其学习曲线的问题[32]，多学科合作下的ERAS对于重大肿瘤手术才能发挥有益价值[16]，医生的拥护亦是ERAS实践成功的关键[33]。
良性手术以及开腹手术是目前妇产科领域ERAS研究的主要对象。在妇科恶性肿瘤手术，尤其是微创妇科肿瘤手术中对ERAS的效果仍然存在争议，究其原因还是手术的复杂性和高风险影响了ERAS的实施与效果评定[34]。微创手术有巨大的异质性，从简单的探查术、诊断术、活检术，到复杂的根治术、分期术、廓清术，手术创伤存在巨大的层级差异，复杂程度和并发症风险亦有天壤之别，这种异质性对ERAS的实施和评估必然产生重大影响[35]。因此，对于复杂手术实施ERAS的情境下，适宜在相同手术类型中进行风险比较，并充分考虑医生的学习曲线，从而减少临床研究偏倚，充分阐释ERAS的效果。如果忽略这些问题，则有可能得出过于激进或过于保守的结论，无法指导复杂多变的临床问题。
2.2 全面规划手术，规避手术风险
手术永远存在风险，实施手术永远是在利大于弊的前提下进行的决策判断。为了保证ERAS的实施，规避手术风险，消除医患矛盾，应对手术进行全面规划设计，充分考虑到所有的意外和最大的风险，这一点对任何级别的医师来说都是必备素质。尽管实施ERAS的患者满意度较高，亦需根据患者具体情况区别对待。研究发现，日间手术患者中独居或年龄较大者对术后当天出院的感受会差很多[10]。对于不同年龄和功能评分的妇科肿瘤患者，实施ERAS的安全性亦需进一步证实[36]。美国妇产科医师协会指南认为，实施ERAS前应仔细审查手术和护理框架及流程，并将ERAS植入卫生系统以获得持续效果[2]。
支持ERAS的证据很多，严密实施ERAS的好处亦很多，但ERAS的地位永远是辅助手术、以手术为中心的。不能因为ERAS而去破坏和干扰已经成熟实施、卓有成效的临床路径和方案，而应采用ERAS的理念修订、改善和弥补现有的临床路径及方案，并在修订、改善和弥补的过程中，尊重传统手术学经验，因为经验也是一种证据[37]。现有的循证医学材料和证据则应在全面规划的前提下审慎地改造、植入和运用，以避免新证据在老传统中“水土不服”，避免新事物在老环境下“夭折短命”。这种系统性工作并非一朝一夕、一人一事就能够实现的。经历6年的多中心研究已经证实，如果能够在术中和围手术期严格遵循妇科手术的ERAS指南，可改善患者的临床结局[3]。而一项德国妇科医生的调查发现，仅有1/3的被调查者会遵循ERAS相关指南[38]。很难想象，在一个管理混乱、缺乏规范准入制度的手术中心能够很好地推广和延续ERAS；即便能够强行推广，也不过是手术风险增加的导火索。
2.3 总结失利经验，开展前瞻研究
ERAS可以降低手术并发症，但不能完全消除手术并发症。除了手术学本身的机会性风险之外，手术创伤与ERAS的相关性问题目前尚未得到充分研究。这是一个非常有趣且存在巨大挑战的课题。从这样的相关性研究中，不仅可深入了解ERAS促进术后康复的机制，还可阐释手术学创伤对ERAS的效应与后果，诸如镇痛与住院时间的关系等[6, 27]。手术的失利包括未达到预期目的、严重的并发症、超出一般水平的恢复时间和花费。分析这些失利的可能因素，无论是从个体层面，还是从研究层面，都将有助于手术学和ERAS的完善与革新，有益于患者的身心健康和快速康复。
ERAS成功和失利的教训都会为临床实践提供宝贵的经验，尤其是失利的经验，对于复杂性、高风险手术而言具有更加宝贵的警示和帮助作用，为高质量的前瞻性研究提供切入点。这些内容包括：患者心理因素与生活质量的变化及其对手术预后和生存结局的影响[39]；围手术期饮食与禁食应激对肠道微环境的影响[40]；麻醉方式对机体免疫环境以及预后的影响[41]；不同方式引流及放置时长对于术后康复的影响，等等。这些研究涉及临床、护理、病/生理和分子机制等多个方面，无论阴性结果还是阳性结果，均可为ERAS的广泛开展和个体化操作提供更多细节和更可靠的证据。
3. 结语
手术创伤永远是决定手术结局的关键因素，而减少手术创伤始终是ERAS的决定性因素，这一点在目前的ERAS研究中尚未得到充分重视，在诸如妇科肿瘤等复杂手术中尤甚。作为外科医生，我们应该尊重手术学的学习曲线，在复杂手术应用ERAS的评估中减少术者因素的偏倚。而每一个重视自己手术技巧、珍爱患者预后的术者都会因地制宜、扬长避短地全面规划手术及围手术期护理，从而规避手术风险，保证ERAS实施的有效性和可持续性。无论是手术还是ERAS的失利，都需要总结经验、及时完善和修订，并在前瞻性研究中探讨成功和失利的潜在因素，从而保证诊疗技术的全面进步，并为患者健康提供可靠保障。
致谢: 衷心感谢原作者Jan van Gijn和Joost P. Gijselhart的支持与《荷兰医学杂志》对发表中文版的授权 -
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图 1 PCNSL患者头部增强磁共振检查结果
A.病例11轴位，软脑膜弥漫性强化，室管膜轻度强化; B.病例12轴位，室管膜多发强化; C.病例3矢状位，小脑实质强化病灶，软脑膜弥漫性强化; D.病例4轴位，脑实质病灶，邻近的室管膜和软膜受累强化; E.病例5冠状位，脑(干)神经根增粗强化; F.病例5骶管轴位，腰骶神经根增粗强化
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图 2 脑脊液细胞学检查结果
A.病例1，淋巴瘤细胞异型性显著，核有切迹、线状裂沟或深的凹陷，核染色质较粗糙，呈颗粒状疏松分布，可见核仁，胞浆稀少(MGG染色，高倍); B.病例3，多形细胞型淋巴瘤，胞体大小悬殊，核多形，呈扭曲或分叶状(MGG染色，低倍); C.病例7，淋巴瘤细胞与小淋巴细胞相间分布，两种细胞形态差异显著，无过渡类型的淋巴细胞(MGG染色，低倍); D.病例7，多数细胞特别是大淋巴细胞CD20阳性(免疫细胞化学染色，低倍); E.病例3，CD79a阳性(免疫细胞化学染色，中倍); F.病例16，Ki67阳性细胞比例40%左右(免疫细胞化学染色，低倍)
表 1 21例PCNSL患者的临床资料
病例 性别 年龄
(岁)病程 头痛 脑膜征 意识
障碍多颅神
经麻痹脊髓神
经根征脑膜
强化室管膜
强化脑脊液 压力
(mm H2 O)4细胞数
(× 106 /L)蛋白
(g/L)糖
(mmol/L)1 女 45 1月 + + - + + + - 330 56 0.55 3.40 2 男 29 3月 + + + - - + + 320 25 4.60 0.27 3 男 23 2年 + - - - - + - 600 800 2.92 0.61 4 女 39 2年 + - - - - + + 110 2 0.43 ND 5 男 39 8月 + + - + + + - 210 106 4.10 1.70 6 女 60 2周 + + + - - - + VF 230 0.89 4.67 7 男 60 1月 - + - + + + - 120 360 10.70 0.80 8 女 62 1月 + - - + - + + ND ND ND ND 9 男 48 6月 - - - + + + - ND 20 1.27 4.70 10 男 50 2月 - - - - - - - 115 8 0.79 2.70 11 男 21 2月 + - - - - + + 330 10 1.10 1.72 12 女 60 1月 - + + - - - + ND 140 6.48 0.06 13 女 70 5月 - + - + + + - 160 5 2.43 2.20 14 男 58 1年 + - + - - + - ND 140 6.48 0.06 15 男 41 3周 + + - + + - - 220 360 1.60 2.60 16 男 19 4月 + + - + - + - 330 4560 7.17 3.10 17 男 11 3周 + + - - - + - 330 40 4.81 0.50 18 男 55 10月 - + - + - + - 230 40 12.50 0.30 19 男 19 5月 + - - + + + - 330 13 1.06 0.50 20 女 35 6月 - - + - - - - 40 42 ND ND 21 女 50 4月 + - + - - + + 205 8 0.90 ND PCNSL:原发中枢神经系统淋巴瘤; + :阳性表现; － :阴性表现; VF:脑室液; ND:未检测，或者不详; 1 mm H2 O = 0. 0098 kPa 
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