Role of Cerebrospinal Fluid Cytology in Diagnosis of Primary Central Nervous System Lymphoma
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摘要:目的 研究脑脊液细胞学方法对原发中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma, PCNSL)的诊断意义。方法 回顾性分析21例脑脊液细胞学阳性的PCNSL患者的临床资料, PCNSL的诊断综合应用脑脊液细胞学、脑脊液免疫细胞化学、脑脊液淋巴细胞基因分析和流式细胞分析等方法。结果 21例患者临床-神经影像学分型包括脑脊膜型13例, 实质型4例, 室管膜(下)型3例, 眼型1例。脑脊液细胞学检查21例均见淋巴瘤细胞或异型淋巴细胞。脑脊液免疫细胞化学检查17例呈B淋巴细胞优势, 符合B淋巴细胞来源淋巴瘤, 10例Ki67阳性细胞比例在40%~60%。7例流式细胞分析中5例以B细胞为主, B细胞比例66%~87%;1例以NK/T细胞为主。脑脊液淋巴细胞基因重排检测3例为IgH单克隆, 1例为T细胞受体单克隆。最终6例行脑活检并确诊PCNSL。综合上述结果, 21例确诊PCNSL, 其中B细胞型19例, T细胞型2例。结论 综合应用脑脊液细胞学、免疫细胞化学、细胞基因重排检测和流式细胞分析的脑脊液学方法, 是诊断PCNSL的重要途径。Abstract:Objective To study the diagnostic value of cerebrospinal fluid (CSF) cytology in the diagnosis of primary central nervous system lymphoma (PCNSL).Methods We retrospectively analyzed the clinical data of 21 PCNSL patients with positive CSF cytological findings. Conventional CSF cytology, immunocytochemistry, flow cytometric immunophenotypic analysis (FCA), and PCR of the rearranged IgH and TCR genes of CSF were performed.Results The clinical and neuroimaging types of 21 patients included meningeal type (n=13), parenchymal type (n=4), ependymal type (n=3), and optic type (n=1). The CSF of all the 21 patients had a number of blast cells or atypical lymphocytes, suspected of lymphoma on conventional cytology Of the 20 patients undergoing the immunocytochemical studies of the CSF, 17 showed B-lymphocyte predominance, which was consistent with the diagnosis of B cell lymphoma. FCA of 7 cases showed a significant increase in the percentage of B cells in 5 patients, indicating B cell lymphoma, and NK/T-lymphocyte predominance in 1 case, indicating an NK/T lymphoma. On analysis of the IgH and TCR genes in the CSF of 4 patients, IgH monoclonal was found in 3 cases and TCR monoclonal in 1 case.Conclusion CSF cytology, immunocytochemistry, FCA, and PCR of the rearranged IgH and TCR genes of CSF are useful in the diagnosis of PCNSL.
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Keywords:
- lymphoma /
- central nervous system /
- cerebrospinal fluid /
- cytology /
- immunocytochemistry
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原发中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma,PCNSL)曾经是一种少见颅内肿瘤,但近年来其发病率有明显增加的趋势,在临床上PCNSL已经成为“颅内病变查因”主要的鉴别诊断之一,而PCNSL的某些特殊类型如脑膜型更是临床和病理学诊断的难题。脑活检病理学检查一直是确诊PCNSL主要的方法和金标准。近年来随着脑脊液细胞学、免疫细胞化学和分子病理学诊断技术的进展,通过脑脊液检查确诊PCNSL已经成为组织学诊断的重要补充[1-2],而腰穿作为一种可重复进行的微创检查手段,更有利于PCNSL的尽早发现和诊断。由于绝大多数PCNSL为B细胞来源,因此其脑脊液淋巴瘤细胞具有B细胞优势和单克隆的特点,这与中枢神经系统(central nervous system,CNS)感染和炎症性疾病脑脊液淋巴细胞的T细胞优势和多克隆有明显区别,脑脊液免疫细胞化学等方法诊断PCNSL主要以此为依据[1-3]。近年来,北京协和医院神经科将免疫细胞化学应用于PCNSL的脑脊液细胞学诊断,并与病理科、检验科、血液内科等科室展开合作,综合应用脑脊液淋巴细胞基因检测和流式细胞分析等方法,旨在提高对PCNSL的脑脊液学诊断水平。
资料和方法
资料
收集2002年1月至2011年12月北京协和医院神经科病理实验室经脑脊液细胞学诊断为阳性的PCNSL病例。病例入选标准:脑脊液细胞学符合淋巴瘤,且至少有以下4项证据之一支持诊断: (1)脑活检病理诊断; (2)脑脊液免疫细胞化学染色; (3)脑脊液淋巴细胞流式细胞分析; (4)脑脊液淋巴细胞基因重排检测。全部病例经全面检查排除系统性淋巴瘤或淋巴细胞白血病,并排除其他相关疾病,如AIDS、器官移植等。共21例确诊PCNSL。
脑脊液学诊断方法
脑脊液细胞学:采用脑脊液沉淀室法制片,每片采取0. 5 ml脑脊液滴入沉淀室,置于4℃冰箱中过夜,自然干燥。常规细胞学染色采用迈-格-姬(May-Grunwald-Giemsa,MGG)染色法,光镜下观察[4]。
脑脊液免疫细胞化学:采用脑脊液沉淀室法制片,丙酮固定,二步法。一抗分别选择以下抗原的单克隆抗体:标记B淋巴细胞的抗CD19、CD20、CD79a抗体,标记T淋巴细胞的抗CD3、CD4,其他酌情选用的备用抗体包括抗免疫球蛋白轻链λ和κ抗体、Ki67、CD34、细胞角蛋白(cytokeratin,CK)和癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA)抗体等,以病毒性脑炎或脑膜炎患者的脑脊液为对照。
脑脊液淋巴细胞基因重排检测和流式细胞分析: 4例(例3、5、7和16)进行了淋巴细胞T细胞受体(T cell receptor,TCR)和免疫球蛋白重链(IgH)基因重排检测; 6例(例3、5、7、9、16、18)进行了脑脊液淋巴细胞亚群的流式细胞分析,以病毒性脑炎或脑膜炎患者的脑脊液为对照。
结 果
临床资料
21例患者中,男13例,女8例; 年龄11 ~ 70岁,中位年龄45岁; 入院前病程2周~ 2年,病程中位数4个月。神经系统表现:头痛14例,其中视乳头水肿7例; 11例有颈抵抗或Kernig征阳性等脑脊膜刺激征; 10例合并颅神经麻痹或多颅神经麻痹; 6例出现腰骶神经根症状:双下肢无力、感觉减退,腱反射减低或消失,伴(或不伴)排尿困难; 意识障碍6例,偏瘫2例,共济失调1例(例10),癫痫发作1例。神经影像学检查: MRI及增强MRI示软脑(脊)膜增厚强化16例,其中11例为软脑(脊)膜弥漫性强化,5例为局部或散在软脑膜强化; 室管膜强化7例; CNS实质内病灶(大脑、小脑、脑干) 8例,其中7例强化; 3例腰骶神经根增粗强化,3例颅神经根增粗强化(图 1)。临床-神经影像学分型:脑脊膜型13例,实质型4例,室管膜(下)型3例,眼型1例。脑脊液检查:压力升高11例; 蛋白升高(0. 55 ~ 12. 5 g/L) 18例; 糖减低(0. 06 ~ 2. 20 mmol/L) 11例; 常规细胞计数升高18例; 抗酸染色、墨汁染色、细菌、真菌和结核菌培养均阴性(表 1)。
表 1 21例PCNSL患者的临床资料病例 性别 年龄
(岁)病程 头痛 脑膜征 意识
障碍多颅神
经麻痹脊髓神
经根征脑膜
强化室管膜
强化脑脊液 压力
(mm H2 O)4细胞数
(× 106 /L)蛋白
(g/L)糖
(mmol/L)1 女 45 1月 + + - + + + - 330 56 0.55 3.40 2 男 29 3月 + + + - - + + 320 25 4.60 0.27 3 男 23 2年 + - - - - + - 600 800 2.92 0.61 4 女 39 2年 + - - - - + + 110 2 0.43 ND 5 男 39 8月 + + - + + + - 210 106 4.10 1.70 6 女 60 2周 + + + - - - + VF 230 0.89 4.67 7 男 60 1月 - + - + + + - 120 360 10.70 0.80 8 女 62 1月 + - - + - + + ND ND ND ND 9 男 48 6月 - - - + + + - ND 20 1.27 4.70 10 男 50 2月 - - - - - - - 115 8 0.79 2.70 11 男 21 2月 + - - - - + + 330 10 1.10 1.72 12 女 60 1月 - + + - - - + ND 140 6.48 0.06 13 女 70 5月 - + - + + + - 160 5 2.43 2.20 14 男 58 1年 + - + - - + - ND 140 6.48 0.06 15 男 41 3周 + + - + + - - 220 360 1.60 2.60 16 男 19 4月 + + - + - + - 330 4560 7.17 3.10 17 男 11 3周 + + - - - + - 330 40 4.81 0.50 18 男 55 10月 - + - + - + - 230 40 12.50 0.30 19 男 19 5月 + - - + + + - 330 13 1.06 0.50 20 女 35 6月 - - + - - - - 40 42 ND ND 21 女 50 4月 + - + - - + + 205 8 0.90 ND PCNSL:原发中枢神经系统淋巴瘤; + :阳性表现; - :阴性表现; VF:脑室液; ND:未检测,或者不详; 1 mm H2 O = 0. 0098 kPa 脑脊液细胞学检查结果
21例均见淋巴瘤细胞或异型淋巴细胞。淋巴瘤细胞明显大于正常淋巴细胞,一般直径14 ~ 20 μm,个别为巨大多形核淋巴瘤细胞,直径可达40 μm左右; 细胞核/浆比例高,核大、饱满,异型性明显,常呈不规则形或畸形核,可见核裂和切迹,核染色质较正常淋巴细胞嗜酸性,且较疏松,呈颗粒状或网状,可见1至数个核仁; 可见异常核分裂象。淋巴瘤细胞胞浆嗜碱性,有些边缘可见串珠状小体,2例胞浆丰富,符合淋巴母细胞特点。一般淋巴瘤细胞占镜下全部细胞的30% ~98%,背景中可见散在小淋巴细胞和单核细胞,个别见少量中性粒细胞(图 2)。
脑脊液免疫细胞化学检查结果
共完成20例,其中17例脑脊液绝大多数淋巴细胞为B细胞标记阳性(CD19、CD20、CD79a、κ),符合B淋巴细胞来源的恶性淋巴瘤; 1例多数细胞CD34阳性; 11例Ki67染色中,1例Ki67阳性细胞比例<5%,其他10例Ki67阳性细胞比例在40% ~ 60%;其背景散在小淋巴细胞,以CD3、CD4或CD8阳性为主。对照组以CD3和CD4阳性细胞为主,伴有少量CD8阳性细胞,CD19和CD20阴性或个别细胞阳性,Ki67阳性细胞比例在0. 5% ~ 7% (1例超过5%) (图 2)。
流式细胞分析结果
共完成7例,其中5例以CD19和/或CD20阳性的B细胞为主,比例66% ~ 87%,CD3和CD4阳性T细胞比例减低; 1例(病例5)脑脊液中T细胞比例为4. 3%,CD19阳性B细胞比例为0. 5%,提示有未被标记的异常淋巴细胞(该例脑脊液免疫细胞化学染色CD79a阳性,CD19和CD20阴性); 1例(病例16)发现97. 98%细胞表达细胞膜型CD3、CD7、CD56、CD2和CD5,部分表达CD8,符合NK/T细胞淋巴瘤表现。对照组:病毒性脑炎T细胞比例为76. 4% ~ 84. 6%; B细胞比例低于4%。
脑脊液淋巴细胞基因重排检测
3例(病例3、5、7)为IgH基因重排,呈单克隆性重排,符合B细胞淋巴瘤表现,1例(病例16)为TCR基因重排,其δ片段呈单克隆性,提示肿瘤细胞具有T细胞来源的淋巴瘤。
最终诊断
共6例行脑活检,病理结果示弥漫大B细胞型淋巴瘤3例,B淋巴母细胞淋巴瘤、ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤和原发性套细胞淋巴瘤(另见病例报告[5])各1例。综合病理学与脑脊液细胞学、免疫细胞化学、淋巴细胞基因重排检测和流式细胞分析的结果,21例确诊PCNSL,其中B细胞型19例,T细胞型2例。
讨 论
脑脊液细胞学所见的淋巴瘤细胞以系统性淋巴瘤CNS转移者常见,而PCNSL相对少见。根据本科的脑脊液细胞学回顾性研究,两者的比例大致为7:3[3-4]。尽管如此,PCNSL本身的脑脊液细胞学阳性率并不低,这与PCNSL容易浸润脑脊膜和室管膜,发生脑脊液播散有关。尸检病理学研究提示PCNSL为全脑性疾病[6],其CNS病灶分布弥漫,常超出影像学显示的病变范围,50% ~ 100% PCNSL可见脑脊膜浸润。根据病变分布,PCNSL可分为4种类型: (1)实质肿块型,为最常见类型,本组4例属于该类型,常伴有局部的软脑膜和室管膜浸润(图 1D); (2)多发室管膜下病灶,容易通过脑脊液发生室管膜和脑膜种植转移[7],本组3例; (3)原发脑膜淋巴瘤,属于少见类型,文献报道占4% ~ 13%[8],但占本组病例的61. 9%,与本组脑脊液细胞学阳性的病例来源有关; (4)眼型,本组1例。脑脊液细胞学发现淋巴瘤细胞是PCNSL累及脑膜的直接证据,其敏感度高于脑膜刺激征和增强MRI显示的脑膜改变。从脑脊液细胞学角度考虑,本组病例全部有脑膜受累,尽管其临床神经影像学分型各异。
原发脑膜淋巴瘤是PCNSL的特殊类型,Lachance等[8]在1991年报告了9例单纯脑膜受累的淋巴瘤,并提出了原发脑膜淋巴瘤(primary leptomengingeal lymphoma)的名称。原发脑膜淋巴瘤的瘤细胞沿脑脊膜弥慢性浸润生长,可累及脑神经和脊神经根,引起颅内压升高、脑膜刺激征、多颅神经损害和腰骶神经根(马尾)损害的表现[8-9]。这些表现在本组病例中也很明显。关于脑膜淋巴瘤的发病机制,推测可能与实质性PCNSL相似。CNS本身无淋巴细胞生发组织,其内的淋巴细胞为外源性的,在某些CNS感染或炎性疾病中,炎性淋巴细胞也具有一定的增殖性,如笔者也观察到个别病毒性脑膜炎病例脑脊液淋巴细胞有核分裂象,Ki67指数可达7%。如果某些增殖性淋巴细胞从机体的监视和清除机制下逃逸,定植于CNS,就可能成为恶性增殖性病灶。AIDS的EB病毒感染与PCNSL的发生密切相关; 因此也可以推测某种脑膜炎可能与原发脑膜淋巴瘤的发生有关。但笔者对本组病例中的7例进行了脑脊液病毒基因PCR检测,包括EB病毒、单纯疱疹病毒和肠病毒等,结果均为阴性。值得一提的是,病例2按炎症应用糖皮质激素后,其原有的小脑实质病灶消失,而后以脑膜型为主要表现(图 1C),因此推测该例脑膜型转化可能与应用激素有关。
脑脊液细胞学对PCNSL的诊断具有重要价值。淋巴瘤细胞的形态学特点是确诊的首要依据,典型的淋巴瘤细胞凭借MGG染色基本可以确定。但对于不典型的脑脊液细胞学病例,如炎性背景下的淋巴瘤细胞,其鉴别较难。严格地讲,在与淋巴细胞性炎症的鉴别中,任何单一的细胞形态学指标,包括异型性、核分裂象等都不具有充分的特异性。在炎症中,淋巴细胞可呈现一定程度的异型性,也可见核分裂。一个重要的脑脊液细胞学鉴别诊断依据是:淋巴细胞性炎症一般呈现小淋巴细胞向中、大淋巴细胞逐渐过渡和渐变的趋势,即不同激活阶段的淋巴细胞同时存在; 而在PCNSL中,常呈现两种不同类型的淋巴细胞相分离的现象,即在异型的淋巴瘤细胞与正常淋巴细胞之间缺少过渡形态的淋巴细胞。
免疫细胞化学染色、淋巴细胞流式分析和基因重排检测为PCNSL的脑脊液学诊断提供了更客观的证据[1, 2, 10]。CNS炎症的淋巴细胞反应以T细胞为主,脑脊液免疫细胞化学染色或流式细胞分析显示T淋巴细胞比例一般在95%以上,脑脊液B淋巴细胞明显增多或占优势提示恶性淋巴瘤[1-3]。本组免疫细胞化学染色示17例为B细胞明显增多或占优势,符合淋巴瘤的诊断。脑脊液淋巴细胞亚群的流式细胞分析可以更精确地定量B细胞比例,与免疫细胞化学结果相互印证。如病例5的脑脊液淋巴细胞亚群CD19阳性B细胞比例只有0. 5%,同时CD3阳性T细胞比例也很低(4. 3%),提示大多数淋巴细胞表型异常,未被标记,而其免疫细胞化学染色CD19和CD20阴性,多数细胞表达CD79a。由于PCNSL起源于B细胞分化的不同阶段,其免疫表型也各异,因此在免疫细胞化学染色和淋巴细胞流式分析应用不同的抗体可以得到互补的结果。但对于T细胞型淋巴瘤诊断,脑脊液免疫细胞化学染色和流式细胞分析可能会遇到困难,因为脑脊液T细胞优势对炎症和T细胞淋巴瘤无鉴别意义。好在T细胞型更罕见,在PCNSL只占5%左右(本组2例,占9. 5%)。除了淋巴瘤细胞的形态特点和T细胞优势,Ki67指数升高提示的高增殖度也有助于诊断。TCR和IgH基因单克隆重排也可作为确诊的主要依据,特别对于免疫细胞化学不能标记的淋巴瘤,该方法尤为重要。在PCNSL脑膜播散的诊断中,脑脊液淋巴细胞基因重排检测的意义已被认为等同脑脊液细胞学[11]。
脑脊液细胞学开始于一百多年前,其标志性的“开篇报道”即与淋巴瘤有关[12]: 1903年4月3日,法国医生Dufour收治了1例老年男性患者,双下肢无力8个月,伴排尿、排便困难,发音障碍,吞咽困难,下肢软瘫,下肢根性刺激症状。2次腰穿脑脊液黄色浓稠,其中见到“异常的大细胞”。患者2周后死亡,尸检发现脊髓软膜表面、马尾、腰骶神经根、三叉神经根可见肿瘤细胞浸润,Dufour将其描述为小细胞肉瘤,并认为脑脊液中的异常细胞为肿瘤细胞。小细胞肉瘤是CNS淋巴瘤的旧称之一,后来学者也认为Dufour的病例很可能是淋巴瘤。Dufour病例的临床表现与本组脑膜型PCNSL中的5例(病例5、7、16、17、18)很相似,可进一步被描述为脑脊膜神经根型PCNSL。
北京协和医院神经科的脑脊液细胞学项目由王长华医生等于20世纪80年代引进和开展,2002年以来将免疫细胞化学染色等方法应用于脑脊液细胞学诊断,通过与病理科、检验科和血液内科等多个科室的合作,探索综合性的脑脊液学诊断流程。遗憾的是,本组病例中部分为外院送检,除脑脊液细胞学和免疫细胞化学外,难以全面完成淋巴细胞流式分析和基因检测,尚有外院的流式细胞分析数据未纳入统计,因此资料的完整性欠缺。
20年前Lachance等[8]报告的9例脑膜型PCNSL中就有6例是凭借脑脊液免疫细胞化学确诊的。今非昔比,目前的脑脊液学技术方法有了显著进步,为诊断PCNSL提供了可选的新途径。近年来国内应用脑脊液学方法确诊PCNSL的报道逐渐增多[13]。PCNSL的脑脊液学诊断途径具有值得期待的前景。
致谢: 衷心感谢原作者Jan van Gijn和Joost P. Gijselhart的支持与《荷兰医学杂志》对发表中文版的授权 -
表 1 21例PCNSL患者的临床资料
病例 性别 年龄
(岁)病程 头痛 脑膜征 意识
障碍多颅神
经麻痹脊髓神
经根征脑膜
强化室管膜
强化脑脊液 压力
(mm H2 O)4细胞数
(× 106 /L)蛋白
(g/L)糖
(mmol/L)1 女 45 1月 + + - + + + - 330 56 0.55 3.40 2 男 29 3月 + + + - - + + 320 25 4.60 0.27 3 男 23 2年 + - - - - + - 600 800 2.92 0.61 4 女 39 2年 + - - - - + + 110 2 0.43 ND 5 男 39 8月 + + - + + + - 210 106 4.10 1.70 6 女 60 2周 + + + - - - + VF 230 0.89 4.67 7 男 60 1月 - + - + + + - 120 360 10.70 0.80 8 女 62 1月 + - - + - + + ND ND ND ND 9 男 48 6月 - - - + + + - ND 20 1.27 4.70 10 男 50 2月 - - - - - - - 115 8 0.79 2.70 11 男 21 2月 + - - - - + + 330 10 1.10 1.72 12 女 60 1月 - + + - - - + ND 140 6.48 0.06 13 女 70 5月 - + - + + + - 160 5 2.43 2.20 14 男 58 1年 + - + - - + - ND 140 6.48 0.06 15 男 41 3周 + + - + + - - 220 360 1.60 2.60 16 男 19 4月 + + - + - + - 330 4560 7.17 3.10 17 男 11 3周 + + - - - + - 330 40 4.81 0.50 18 男 55 10月 - + - + - + - 230 40 12.50 0.30 19 男 19 5月 + - - + + + - 330 13 1.06 0.50 20 女 35 6月 - - + - - - - 40 42 ND ND 21 女 50 4月 + - + - - + + 205 8 0.90 ND PCNSL:原发中枢神经系统淋巴瘤; + :阳性表现; - :阴性表现; VF:脑室液; ND:未检测,或者不详; 1 mm H2 O = 0. 0098 kPa -
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