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Role of Cerebrospinal Fluid Cytology in Diagnosis of Primary Central Nervous System Lymphoma
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摘要:目的 研究脑脊液细胞学方法对原发中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma, PCNSL)的诊断意义。方法 回顾性分析21例脑脊液细胞学阳性的PCNSL患者的临床资料, PCNSL的诊断综合应用脑脊液细胞学、脑脊液免疫细胞化学、脑脊液淋巴细胞基因分析和流式细胞分析等方法。结果 21例患者临床-神经影像学分型包括脑脊膜型13例, 实质型4例, 室管膜(下)型3例, 眼型1例。脑脊液细胞学检查21例均见淋巴瘤细胞或异型淋巴细胞。脑脊液免疫细胞化学检查17例呈B淋巴细胞优势, 符合B淋巴细胞来源淋巴瘤, 10例Ki67阳性细胞比例在40%~60%。7例流式细胞分析中5例以B细胞为主, B细胞比例66%~87%;1例以NK/T细胞为主。脑脊液淋巴细胞基因重排检测3例为IgH单克隆, 1例为T细胞受体单克隆。最终6例行脑活检并确诊PCNSL。综合上述结果, 21例确诊PCNSL, 其中B细胞型19例, T细胞型2例。结论 综合应用脑脊液细胞学、免疫细胞化学、细胞基因重排检测和流式细胞分析的脑脊液学方法, 是诊断PCNSL的重要途径。Abstract:Objective To study the diagnostic value of cerebrospinal fluid (CSF) cytology in the diagnosis of primary central nervous system lymphoma (PCNSL).Methods We retrospectively analyzed the clinical data of 21 PCNSL patients with positive CSF cytological findings. Conventional CSF cytology, immunocytochemistry, flow cytometric immunophenotypic analysis (FCA), and PCR of the rearranged IgH and TCR genes of CSF were performed.Results The clinical and neuroimaging types of 21 patients included meningeal type (n=13), parenchymal type (n=4), ependymal type (n=3), and optic type (n=1). The CSF of all the 21 patients had a number of blast cells or atypical lymphocytes, suspected of lymphoma on conventional cytology Of the 20 patients undergoing the immunocytochemical studies of the CSF, 17 showed B-lymphocyte predominance, which was consistent with the diagnosis of B cell lymphoma. FCA of 7 cases showed a significant increase in the percentage of B cells in 5 patients, indicating B cell lymphoma, and NK/T-lymphocyte predominance in 1 case, indicating an NK/T lymphoma. On analysis of the IgH and TCR genes in the CSF of 4 patients, IgH monoclonal was found in 3 cases and TCR monoclonal in 1 case.Conclusion CSF cytology, immunocytochemistry, FCA, and PCR of the rearranged IgH and TCR genes of CSF are useful in the diagnosis of PCNSL.
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Keywords:
- lymphoma /
- central nervous system /
- cerebrospinal fluid /
- cytology /
- immunocytochemistry
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目前, 我国每年新增肝癌患者数约占全世界新增肝癌的54%[1], 年死亡率20.4 /10万人, 占全世界肝癌死亡人数的40%。而肝脏占位的早期正确诊断是选择合适的治疗方案, 改善疾病预后的关键。临床上通过各种血清学检查、超声、CT和MRI及相关增强影像, 可使绝大多数肝脏占位能在术前明确性质, 但仍有少部分肝脏占位通过上述检查不能做出诊断, 给治疗方案的制定带来了一定的困难。本研究选取40例经全面术前检查仍不能明确诊断, 同时又有条件进行两次不同正电子发射计算机断层显像(positronemissiontomography, PET)检查的肝脏占位患者, 比较18 F-去氧葡萄糖(18 F-fluorodeoxyglucose, 18 F-FDG)和11 C-乙酸盐(11 C-Acetate)两种示踪剂PET对肝脏占位诊断的价值。
对象和方法
对象
从本科2004年10月至2010年8月经术前血清学检查, 如甲胎蛋白(α-fetoprotein, AFP)测定、B超、CT、MRI及相关增强技术仍无法明确诊断的肝脏占位患者中选取40例纳入本研究, 于术前行18 FFDG和11 C-Acetate两种示踪剂PET检查。40例患者中, 男性30例, 女性10例; 年龄31 ~ 74岁, 平均55.1岁。HBsAg(+)患者24例, HCV (+) 3例。术前肝功能分级:ChildA级37例, ChildB级3例。病例选取条件:(1)检查前均未行手术、放疗、化疗及其他治疗; (2)血清学检查、B超、CT、MRI及相关增强技术未能明确占位性质, 但临床高度怀疑恶性肿瘤; (3)全身情况、肝功能可耐受相应切除范围的手术。
方法
所有患者在行PET前均签署知情同意书, 分别在第1天和第2天空腹6 h后接受18 F-FDG-PET和11C-Acetate-PET扫描, 所用仪器为SIEMENS/CTIEXACTHR+。分别在静脉注射18 F-FDG后1 h、静脉注射11C-Acetate后10 min为扫描点, 根据肿物放射性曲线所得到的SUV值与等面积的正常肝脏组织SUV值比较, 比值≤1.0提示良性, >1.0提示恶性可能性大。
统计学处理
采用SPSS12.0统计软件, 分类变量比较采用χ2检验或配对χ2检验, 可信区间95%, P < 0.05表示差异有统计学意义。
结果
40例肝脏占位患者中39例行手术治疗, 1例经皮肝穿刺获取肿物组织。
术后病理结果
术后病理证实:40例肝脏占位患者中原发性肝细胞肝癌28例, 肝内胆管细胞癌3例, 肝血管肉瘤1例, 恶性神经内分泌肿瘤1例, 肝硬化结节伴不典型增生2例, 血管平滑肌脂肪瘤1例, 海绵状血管瘤1例, 局灶性结节性增生(FNH) 1例, 胆囊黄色肉芽肿2例。在35例恶性肿瘤和癌前病变中, 低分化7例, 中低分化5例, 中分化9例, 中高分化4例, 高分化8例, 不典型增生2例。
术前影像学及PET扫描结果
术前影像学及PET扫描结果显示:经术后病理证实的35例恶性肝脏病变和癌前病变中34例均显示病变局限于肝脏组织, 1例显示有门脉转移; 其中18F-FDG诊断恶性20例, 良性15例, 18 F-FDG对恶性病变的敏感性为57.1%, 阳性预测值为100%; 11 C-Acetate诊断恶性病变29例, 良性病变6例, 11 CAcetate对恶性病变的敏感性为82.9%, 阳性预测值为90.6%;而联合双示踪剂诊断恶性病变34例, 良性病变1例, 其对恶性病变的敏感性为97.1%, 阳性预测值为91.9%, 双示踪剂联合应用敏感性明显增加(表 1)。
表 1 肝脏占位患者正电子发射计算机断层显像结果
35例恶性肝脏病变和癌前病变中, 肿瘤最大直径 < 3 cm者18例, PET发现17例; 肿瘤最大直径≥3 cm者17例, PET发现15例, 双示踪剂PET检测小肝癌与非小肝癌发现率比较差异无统计学意义(χ2检验, χ2 =0.430, P=0.512) (表 2)。
表 2 恶性肝脏病变和癌前病变大小与正电子发射计算机断层显像结果
两种示踪剂对不同分化程度恶性肿瘤的阳性显示率不同。对于不典型增生、高分化及中高分化肝脏恶性肿瘤, 11 C-Acetate的敏感性为100%, 18F-FDG的敏感性为28.6%, 两者比较差异有显著统计学意义(配对χ2检验, χ2 =8.100, P < 0.01)。而对于低分化、中低分化肝脏恶性肿瘤, 11C-Acetate的敏感性为58.3%, 18 FFDG的敏感性为75.0%, 两者比较差异无统计学意义(配对χ2检验, χ2 =2.857, P=0.091) (表 3)。
表 3 肝脏占位病理分化程度和正电子发射计算机断层显像结果
讨论
PET是目前唯一可以了解组织分子生物学代谢改变的影像技术。通过不同的示踪剂, PET显像能体现细胞内不同分子的代谢信息, 为诊断提供依据。有报道显示PET对于原发肿瘤不明的诊断敏感性达84% ~ 93.6%[2-3], 但对肝脏原发性肿瘤诊断的报道结果并不一致, 甚至存在40% ~ 50%的假阴性率[4-7]。本研究对常规检查不能确诊的肝脏占位患者, 试图通过两种不同的PET检查以提高肝癌的术前诊断率, 并依据PET示踪剂的生物学代谢特点判断肿瘤的分化程度。
应用18 F-FDG做为PET示踪剂, 可以评价细胞内糖类的代谢。在过去的10余年中, 18 F-FDG-PET已成功地用于区分良性病变和恶性肿瘤、判定肿瘤复发、指导肿瘤分期等[6]。但在部分肝细胞肝癌中, 糖酵解并非最佳代谢途径, 其与间质组织或正常肝脏细胞类似, 因此应用PET诊断时容易出现误诊[4, 7-8]。本研究结果显示, 18 F-FDG-PET诊断肝脏恶性肿瘤的敏感性为57.1%, 阳性预测值为100%, 显示出其临床应用价值。事实上, 18 F-FDG在细胞中的代谢取决于磷酸酶和葡萄糖-6-磷酸酶的活性。在正常肝组织和分化程度好的肝细胞肝癌中, 葡萄糖-6-磷酸酶水平相对较高, FDG磷酸盐的去磷酸化相对较快, FDG在细胞内的蓄积较少[9], 因而对于分化程度好的肝癌, 18 F-FDG-PET显像与周围肝组织类似, 从而降低了其敏感性[4, 8]。本研究结果也提示, 18 F-FDG-PET检测不典型增生、高分化、中高分化肝脏恶性肿瘤的敏感性较低, 仅为28.6%;而对于低分化和中低分化肝脏恶性肿瘤, 其敏感性可高达75.0%。
11 C-Acetate作为示踪剂是近年来才开始在PET中应用的, 其首先应用于心血管、神经、泌尿系统的疾病诊断[10]。11 C-Acetate是β氧化的代谢底物, 脂肪酸和胆固醇的前体[11], 通过细胞的脂肪酸合成而进入肿瘤组织。已有文献证实11 C-Acetate-PET能用于多种恶性肿瘤的定性诊断。目前国际上应用11 C-Acetate- PET诊断肝脏肿瘤正处于起步阶段[4-5, 12-13], 在国内除本研究小组前期的报道外[14-15], 尚很少有类似报道。本研究结果显示, 11 C-Acetate-PET诊断肝脏恶性肿瘤的诊断敏感性为82.9%, 阳性预测值为90.6%, 与Ho及Park等[4, 13]报道类似, 显示出Acetate对于疑难肝脏占位的高敏感性。另一方面, 11 C-Acetate- PET对于不典型增生、高分化和中高分化肝脏恶性肿瘤的诊断敏感性为100%, 且与18 F-FDG-PET比较具有显著差异, 提示其有可能弥补18 F-FDG-PET对于中高分化程度恶性肿瘤敏感性低的劣势[8]; 而对于低分化和中低分化肝脏恶性肿瘤, 其敏感性仅为58.3%, 低于18 F-FDG-PET, 但两者比较差异无显著统计学意义, 这可能受限于病例数较少。
两种PET示踪剂的代谢方式不一样, 因此联合应用18F-FDG和11 C-Acetate进行PET扫描, 或许可以起到相互补充的作用。本研究结果显示。联合应用两种示踪剂的敏感性为97.1%, 阳性预测值为91.9%, 提高了肝脏恶性肿瘤的术前诊断率; 且两者联合应用, 有可能提示肿瘤的分化程度, 更好地指导诊断和治疗[4, 13]。
如前所述, PET检查主要取决于肿物组织内的分子代谢, 而非肿物体积。本研究应用双示踪剂PET检测, 对于小肝癌与非小肝癌的发现率无显著性差异。
综上, 对于临床上无法明确诊断的肝脏占位, PET检查虽然价格昂贵, 但仍显示了一定的优势。联合应用18 F-FDG-PET和11 C-Acetate-PET可以增加肝癌诊断的敏感性, 提高术前诊断率。根据两种示踪剂阳性不同, 可能提示恶性肿瘤的分化程度, 这对治疗方案的选择也有一定的指导意义。本研究尚需进一步累积病例, 以减少因样本量少而产生的偏倚。
致谢: 衷心感谢原作者Jan van Gijn和Joost P. Gijselhart的支持与《荷兰医学杂志》对发表中文版的授权 -
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图 1 PCNSL患者头部增强磁共振检查结果
A.病例11轴位，软脑膜弥漫性强化，室管膜轻度强化; B.病例12轴位，室管膜多发强化; C.病例3矢状位，小脑实质强化病灶，软脑膜弥漫性强化; D.病例4轴位，脑实质病灶，邻近的室管膜和软膜受累强化; E.病例5冠状位，脑(干)神经根增粗强化; F.病例5骶管轴位，腰骶神经根增粗强化
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图 2 脑脊液细胞学检查结果
A.病例1，淋巴瘤细胞异型性显著，核有切迹、线状裂沟或深的凹陷，核染色质较粗糙，呈颗粒状疏松分布，可见核仁，胞浆稀少(MGG染色，高倍); B.病例3，多形细胞型淋巴瘤，胞体大小悬殊，核多形，呈扭曲或分叶状(MGG染色，低倍); C.病例7，淋巴瘤细胞与小淋巴细胞相间分布，两种细胞形态差异显著，无过渡类型的淋巴细胞(MGG染色，低倍); D.病例7，多数细胞特别是大淋巴细胞CD20阳性(免疫细胞化学染色，低倍); E.病例3，CD79a阳性(免疫细胞化学染色，中倍); F.病例16，Ki67阳性细胞比例40%左右(免疫细胞化学染色，低倍)
表 1 21例PCNSL患者的临床资料
病例 性别 年龄
(岁)病程 头痛 脑膜征 意识
障碍多颅神
经麻痹脊髓神
经根征脑膜
强化室管膜
强化脑脊液 压力
(mm H2 O)4细胞数
(× 106 /L)蛋白
(g/L)糖
(mmol/L)1 女 45 1月 + + - + + + - 330 56 0.55 3.40 2 男 29 3月 + + + - - + + 320 25 4.60 0.27 3 男 23 2年 + - - - - + - 600 800 2.92 0.61 4 女 39 2年 + - - - - + + 110 2 0.43 ND 5 男 39 8月 + + - + + + - 210 106 4.10 1.70 6 女 60 2周 + + + - - - + VF 230 0.89 4.67 7 男 60 1月 - + - + + + - 120 360 10.70 0.80 8 女 62 1月 + - - + - + + ND ND ND ND 9 男 48 6月 - - - + + + - ND 20 1.27 4.70 10 男 50 2月 - - - - - - - 115 8 0.79 2.70 11 男 21 2月 + - - - - + + 330 10 1.10 1.72 12 女 60 1月 - + + - - - + ND 140 6.48 0.06 13 女 70 5月 - + - + + + - 160 5 2.43 2.20 14 男 58 1年 + - + - - + - ND 140 6.48 0.06 15 男 41 3周 + + - + + - - 220 360 1.60 2.60 16 男 19 4月 + + - + - + - 330 4560 7.17 3.10 17 男 11 3周 + + - - - + - 330 40 4.81 0.50 18 男 55 10月 - + - + - + - 230 40 12.50 0.30 19 男 19 5月 + - - + + + - 330 13 1.06 0.50 20 女 35 6月 - - + - - - - 40 42 ND ND 21 女 50 4月 + - + - - + + 205 8 0.90 ND PCNSL:原发中枢神经系统淋巴瘤; + :阳性表现; － :阴性表现; VF:脑室液; ND:未检测，或者不详; 1 mm H2 O = 0. 0098 kPa 
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[1] Li CY, Witzig TE, Phyliky RL, et al. Diagnosis of B-cell non-Hodgkin's lymphoma of the central nervous system by immunocytochemical analysis of cerebrospinal fluid lymphocytes[J]. Cancer, 1986, 57:737-744. DOI: 10.1002/1097-0142(19860215)57:4<737::AID-CNCR2820570410>3.0.CO;2-6
[2] Ross JS, Magro C, Szyfelbein W, et al. Cerebrospinal fluid pleocytosis in aseptic meningitis:cytomorphic and immunocytochemical features[J]. Diagn Cytopathol, 1991, 7:532-535. DOI: 10.1002/dc.2840070519
[3] 关鸿志, 陈琳, 郭玉璞, 等.脑膜淋巴瘤的临床脑脊液细胞学研究[J].中华神经科杂志, 2006, 39:114-117. http://www.wanfangdata.com.cn/details/detail.do?_type=perio&id=zhsjk200602011 [4] 关鸿志, 王长华, 郭玉璞, 等.脑脊液细胞学的特异性发现[J].中华神经科杂志, 2004, 37:65-67. http://www.wanfangdata.com.cn/details/detail.do?_type=perio&id=zhsjk200401019 [5] 钟定荣, 凌庆, 关鸿志, 等.中枢神经系统原发性套细胞淋巴瘤[J].中国现代神经疾病杂志, 2011, 8:43-47. http://www.wanfangdata.com.cn/details/detail.do?_type=perio&id=xdsjjbzz200801011 [6] Lai R, Rosenblum MK, DeAngelis LM. Primary CNS lymphoma:A whole-brain disease?[J]. Neurology, 2002, 59:1557-1562. DOI: 10.1212/01.WNL.0000034256.20173.EA
[7] 钱敏, 关鸿志, 陈琳, 等.室管膜型原发性中枢神经系统淋巴瘤四例:临床表现及脑脊液细胞学分析[J].中国现代神经疾病杂志, 2011, 11:568-572. http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-XDJB201105037.htm [8] Lachance DH, O'Neill BP, Macdonald DR, et al. Primary leptomeningeal lymphoma:report of 9 cases, diagnosis with immunocytochemical analysis, and review of the literature[J]. Neurology, 1991, 41:95-100. DOI: 10.1212/WNL.41.1.95
[9] 钱敏, 陈琳, 关鸿志, 等. 13例淋巴瘤合并周围神经病变临床分析[J].中国现代神经疾病杂志, 2008, 8:236-241. http://www.wanfangdata.com.cn/details/detail.do?_type=perio&id=xdsjjbzz200803016 [10] Gleissner B, Siehl J, Korfel A, et al. CSF evaluation in primary CNS lymphoma patients by PCR of the CDR Ⅲ IgH genes[J]. Neurology, 2002, 58:390-396. DOI: 10.1212/WNL.58.3.390
[11] Fischer L, Martus P, Weller M, et al. Meningeal dissemination in primary CNS lymphoma:prospective evaluation of 282 patients[J]. Neurology, 2008, 71:1102-1108. DOI: 10.1212/01.wnl.0000326958.52546.f5
[12] Dufour H. Classics in cytology. Ⅷ:Diffuse meningeal sarcomatosis with invasion of the spinal cord and the spinal roots. Positive cytological results, especially of the cerebrospinal fluid. 1904[J]. Diagn Cytopathol, 1997, 17:67-69. DOI: 10.1002/(SICI)1097-0339(199707)17:1<67::AID-DC15>3.0.CO;2-8
[13] 刘峥, 陈文俊, 关鸿志, 等.原发中枢神经系统自然杀伤/T细胞脑膜淋巴瘤一例临床分析[J].中华神经科杂志, 2011, 44:81-85. http://www.wanfangdata.com.cn/details/detail.do?_type=perio&id=zhsjk201102003 -
期刊类型引用(1)
1. 盛霞，秦建民. 肝脏不典型增生结节的临床特点及诊治策略. 世界华人消化杂志. 2022(04): 169-181 . 
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