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摘要:
门静脉血栓(portal vein thrombosis，PVT)是肝硬化最常见的并发症之一，其形成可增高肝硬化患者病死率，影响肝移植的顺利实施和预后。高凝状态是肝硬化患者PVT形成的特殊机制。近年来，PVT的发病机制逐渐明晰，具体机制包括以下几个方面：系统性和局部炎症反应导致血管内皮细胞功能损伤，从而促进凝血系统活化；单核巨噬细胞系统异常活化加剧局部炎症，从而增强血小板粘附和聚集，促进血栓形成；凝血与纤溶系统失衡导致机体持续高凝状态；肠道菌群失调导致炎症和代谢紊乱，从而增高PVT发生风险。本文对上述关键机制及其相互作用的最新研究进展进行总结，以期为深入揭示PVT的分子与细胞机制提供新视角，同时为未来PVT的早期诊断和探索新型干预策略指明方向。
Abstract:Portal vein thrombosis (PVT) is one of the most common complications of liver cirrhosis. The formation of PVT can increase the mortality rate of cirrhotic patients and adversely affect the successful implementation and prognosis of liver transplantation. A hypercoagulable state is a unique mechanism underlying PVT formation in cirrhotic patients. In recent years, the pathogenesis of PVT has gradually been elucidated, with specific mechanisms including the following aspects: systemic and local inflammatory responses lead to vascular endothelial cell dysfunction, thereby promoting the activation of the coagulation system; abnormal activation of the monocyte-macrophage system exacerbates local inflammation, enhancing platelet adhesion and aggregation, and facilitating thrombus formation; an imbalance between the coagulation and fibrinolytic systems results in a sustained hypercoagulable state; and intestinal microbiota dysbiosis induces inflammation and metabolic disturbances, thereby increasing the risk of PVT. This article summarizes the latest research progress on these key mechanisms and their interactions, providing new insights into the molecular and cellular mechanisms of PVT. It also offers directions for the early diagnosis of PVT and the exploration of novel intervention strategies in the future.
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肝硬化是一种发生机制复杂且不可逆的慢性肝病，常引发多种严重并发症，其中门静脉血栓(portal vein thrombosis，PVT)是最常见的并发症之一[1]。PVT是指在门静脉系统中形成的血栓，血管部分或完全被血栓阻塞，造成门静脉高压和缺血等问题[2]。PVT可影响肝脏血液供应和功能，显著增高肝硬化患者死亡率，同时增加肝移植手术难度和术后并发症风险[3]。肝硬化患者发生PVT的机制与一般人群不同，此类患者因肝功能逐渐衰退、纤维化组织异常生长以及门静脉压力增高而造成血栓形成的特殊生理环境，被称为“高凝状态”[4-5]，是肝硬化PVT形成的独特特征。肝硬化可导致凝血因子合成紊乱、抗凝因子减少、血小板功能异常以及血小板增多，从而使血栓形成概率增高。门静脉高压和血流动力学改变可导致血流滞缓，进一步促进血栓形成。纤溶功能紊乱使血栓不易溶解，而肝脏免疫系统激活进一步加剧了血管内皮损伤和血栓生成。肝硬化的代偿期和失代偿期在凝血功能和血液流变学上表现不同，使PVT的形成机制更为复杂，易受到多种因素的作用和血液动力学、免疫反应的复杂影响。因此，高凝状态使肝硬化患者更易发生PVT[5]，从而加剧肝硬化程度，增加死亡风险。此外，与其他疾病相比，肝硬化引起的高凝状态除凝血因子、纤溶功能和免疫反应异常外，还会出现门静脉高压导致的血流动力学改变以及肝功能损伤等表现。
近年来，随着分子生物学和细胞生物学技术的快速发展，人们对肝硬化相关PVT发生机制有了更深入的理解。研究表明，PVT的发生涉及多因素作用，包括局部和系统性炎症反应[6]、血液凝固与纤溶平衡紊乱[7]、血管内皮细胞功能障碍[8]，以及肠道菌群变化[7]等。这些分子机制和细胞机制的相互作用，使PVT的发生涉及复杂的病理过程。肝硬化条件下，肝脏微环境变化与全身免疫、凝血系统失衡之间形成了复杂的相互作用网络。探索并深入理解PVT发生的作用网络，不仅有助于阐明其发病机制，还可为临床早期诊断和个性化治疗提供研究方向。本文通过查阅近5年国内外文献报道，探讨炎症反应、凝血与纤溶平衡、血管内皮细胞功能障碍，以及肠道菌群等关键因素与肝硬化患者PVT形成的关系，旨在揭示PVT发生的不同病理机制，为加强此类患者的管理和改善预后提供理论支持与参考。
1. 炎症反应在PVT发生中的作用
在肝硬化中，PVT的发生常伴随全身性或局部炎症因子激活。慢性炎症不仅会加剧肝组织损伤，还会激活与血栓形成相关的信号通路，导致凝血与抗凝系统失衡[6, 9]。因此，深入探讨炎症反应在PVT形成中的作用机制，有助于揭示其潜在病理生物学行为。
1.1 炎症因子与细胞因子
炎症因子和细胞因子网络在PVT发生过程中发挥重要调控作用。肝硬化患者体内的肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)和白细胞介素(interleukin, IL)家族中的多种细胞因子(如IL-6、IL-1β)水平显著升高，成为导致PVT发生的关键炎症信号分子[10-11]。这些炎症因子具有多重促炎效应，通过与相应受体结合，激活下游细胞内信号转导通路。促炎因子可通过刺激血管内皮细胞诱发血管收缩，加剧血管内皮损伤，并使其发生通透性改变，从而促进血小板粘附和聚集，最终导致血栓形成[12]。此外，核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号通路在炎症因子介导的PVT形成过程中发挥重要作用。NF-κB信号通路是典型的促炎通路，受到炎症因子(如TNF-α、IL-1β)刺激后可迅速激活，调控多种炎症介质表达，包括黏附分子、趋化因子和凝血因子等[13]。这些介质不仅能加剧局部炎症反应，还可通过调节血管内皮细胞和血小板黏附性增加血栓形成风险[14]。MAPK信号通路则可在炎症因子刺激下被激活，诱导细胞因子表达，进一步促进凝血和纤维化反应[15]。研究发现，药物穿心莲内酯可通过抑制NF-κB通路抑制大鼠急性PVT形成[16]。以上研究结果说明，NF-κB和MAPK信号通路的激活在PVT的发生和进展中具有潜在促进作用，是未来可能的干预靶点。
1.2 单核巨噬细胞系统的激活
肝硬化往往伴随着门静脉高压和肝脏血流障碍，从而触发巨噬细胞的募集和激活[17]。激活的巨噬细胞通过分泌多种趋化因子和细胞因子，形成局部高炎症微环境[17]。这些趋化因子不仅可促进白细胞向门静脉区域迁移，还能通过调控凝血因子的表达激活凝血系统，从而加速血栓形成[18]。有研究聚焦于趋化因子C-X-C基序配体12(C-X-C motif chemokine ligand12, CXCL12)-特异性受体CXC趋化因子受体4(CXC chemokine receptor 4, CXCR4)轴在巨噬细胞促进PVT发生中的作用[19]。研究发现，CXCL12-CXCR4轴的激活在PVT形成过程中可引发巨噬细胞聚集，并诱导血管内皮细胞损伤[19]。此外，CXCL12还可通过上调凝血因子的表达，进一步增强凝血功能[19]。M2型巨噬细胞的极化在PVT中的作用也引起了广泛关注。在肝硬化中，M2型巨噬细胞在炎症环境下被激活，可通过分泌多种趋化因子和促凝血因子促进PVT的形成[20]。研究发现，与非肝硬化PVT患者比较，肝硬化PVT患者巨噬细胞活化标志物可溶性CD163和可溶性甘露糖受体(soluble mannose receptor, sMR)水平升高[21]，表明巨噬细胞活化是肝硬化PVT形成的潜在驱动因素。因此，M2型巨噬细胞极化在PVT形成中的双重作用仍有待进一步阐明。未来研究可通过靶向干预CXCL12-CXCR4轴或调控巨噬细胞极化状态探索新的治疗途径，以降低肝硬化患者PVT的发生率。
总之，炎性因子、细胞因子网络和单核巨噬细胞系统在PVT发生中的作用机制复杂且紧密关联。炎症反应引发的信号通路(如NF-κB和MAPK)和细胞因子网络(如TNF-α、IL-6)在肝硬化的炎症微环境中相互作用，加剧了血管内皮损伤和凝血系统失衡，从而促进血栓形成。
2. 凝血与纤溶系统失衡
在肝硬化过程中，凝血与纤溶系统失衡是PVT发生的关键病理基础，导致凝血倾向增高和纤溶活性降低[22]。近年来，关于肝硬化凝血因子和纤溶系统失衡的研究显著增多，揭示了其在PVT形成过程中的重要作用[23]。深入探讨凝血与纤溶系统失衡在PVT形成中的作用机制，有助于揭示其潜在病理过程。
2.1 凝血因子与PVT
凝血因子在肝硬化患者中表达异常，其中凝血酶和凝血因子Ⅷ显著升高[24-25]。凝血酶作为凝血系统的核心因子，能激活多种下游因子，最终促进纤维蛋白生成和血栓形成，在凝血级联反应中发挥关键性催化作用[24, 26]。在肝硬化中，凝血酶生成过多会显著增加PVT发生风险[23]。凝血因子Ⅷ的水平升高能促进凝血酶生成，从而进一步促进血栓形成[25, 27]。这一现象可能是肝细胞功能障碍导致凝血因子代谢失调的结果。研究发现，凝血因子V Leiden突变在部分肝硬化患者中与更高的PVT发病率密切相关[28]。凝血因子V Leiden突变可导致一种常见的遗传性凝血障碍，使凝血因子V对蛋白C的抑制作用不敏感，造成凝血时间延长[29]。Fortea等[30]在回顾性研究中发现，在患有凝血因子V Leiden突变的肝硬化患者中，异常的凝血酶生成进一步促进了PVT的形成。以上研究结果表明，凝血酶和凝血因子Ⅷ在肝硬化相关PVT的病理过程中起到了催化和促进作用，尤其是遗传易感性(如因子V Leiden突变)的存在进一步增加了PVT发生风险。
2.2 纤溶系统的抑制作用
在肝硬化过程中，纤溶系统功能显著受损，主要表现为纤溶酶原激活物减少和纤溶酶原激活抑制剂1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)的异常升高[31]。纤溶酶原激活物[如组织型纤溶酶原激活物(tissue-type plasminogen activator，tPA)]是纤溶系统中的重要因子，其作用是将纤溶酶原转化为纤溶酶，从而降解纤维蛋白并促进血栓溶解[32]。然而，肝硬化患者由于肝细胞合成功能受损，tPA的产生显著减少，导致纤溶酶生成量降低，血栓难以溶解[33]。与此同时，PAI-1水平在肝硬化患者中通常显著升高[31]。PAI-1是纤溶系统的主要抑制剂，可通过抑制tPA而抑制纤溶活性[31]。在肝硬化状态下，持续的低级炎症反应和纤维化进程会引起PAI-1的过度表达[34]。PAI-1升高不仅可抑制纤溶系统活性，还会进一步增强凝血系统功能，导致肝硬化患者处于持续高凝状态[35]。纤溶系统的抑制与凝血系统活性作用共同成为PVT发生的病理基础。研究还发现，肝硬化患者血液中多种纤溶系统相关因子的平衡发生了紊乱[36]，如纤维蛋白降解产物水平往往较高，这一现象可能与体内纤溶活性代偿性增加有关，但其增高仍然不足以逆转PVT的形成[36]。穆恒等[37]研究发现，低分子肝素联合中药清胰活血通瘀方可降低血清内皮素-1水平，同时改善凝血指标，包括凝血酶时间、凝血酶原时间、部分活化凝血酶原时间、D-二聚体、纤维蛋白原水平，调节凝血与纤溶系统功能，降低门静脉系统血栓形成发生率。因此，肝硬化患者纤溶抑制作用显著增强，导致PVT一旦形成便难以溶解。
总之，凝血系统异常激活和纤溶系统抑制作用共同构成了肝硬化患者PVT形成的病理基础。凝血因子Ⅷ和凝血酶生成增多、纤溶酶原激活物减少以及PAI-1水平升高是导致高凝状态的关键因素。凝血与纤溶系统失衡是PVT治疗的难点，未来研究可着眼于靶向调控凝血与纤溶因子水平，以期在PVT的预防和治疗中取得新突破。
3. 血管内皮细胞功能障碍
在肝硬化中，内皮细胞功能障碍成为PVT发生的重要诱因[38]。在门静脉压力增高、纤维化进展和慢性炎症刺激下，肝硬化患者血管内皮细胞结构和功能发生了显著改变，从而促进了血小板粘附与聚集，进一步导致凝血系统激活，从而促进PVT形成[8]。因此，进一步探索内皮细胞损伤和功能障碍的具体机制，有助于寻找有效干预策略，减少PVT的发生，并改善患者预后。
3.1 血管内皮细胞损伤与炎性微环境
在肝硬化中，肝脏纤维化和门静脉压力增高导致血流剪切力和血管壁应力增加，从而引发血管内皮细胞结构和功能损害[4]。肝硬化患者促炎细胞因子(如TNF-α、IL-6)水平显著升高，这些因子进一步加剧了内皮细胞损伤，导致血管生成能力丧失，并增加了血管通透性，使血小板和促凝因子更易粘附于血管壁，从而促进了血栓形成[39-40]。肝硬化相关内皮细胞功能障碍还伴随细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的重构。在慢性炎症和纤维化作用下，ECM蛋白的成分和结构发生显著改变，这些变化影响了内皮细胞的附着和迁移能力，导致其对血小板的粘附性增强[41]。此外，内皮细胞在受损状态下释放的细胞外小泡(如外泌体)也被认为在PVT的形成中起重要调控作用[42]。研究发现，血管内皮细胞分泌的外泌体中富含多种与凝血和纤溶系统相关的因子，可能通过在局部微环境中传递促凝信号和炎症因子，进一步加剧血小板聚集和血栓形成[42-43]。尽管外泌体在PVT形成过程中的具体作用机制尚不完全清楚，但已有研究提示外泌体携带的微小RNA(miR)，如miR-155、miR-29等，可调控内皮细胞中黏附因子表达和血小板活化状态[44]。Nie等[45]研究表明，使用过表达miR-25-3p对人脐带间充质干细胞(human umbilical cord mesenchymal stem cells，hUC-MSCs)进行干预，可显著减轻hUC-MSCs损伤，增强hUC-MSCs增殖、迁移和血管生成能力，并减少大鼠PVT形成。未来通过深入研究这些外泌体中miR及其作用通路，有望为揭示PVT的发生机制提供新的认识和见解。
3.2 内皮-血小板相互作用
在肝硬化中，内皮细胞的抗凝血能力显著减弱，使血小板更易粘附于内皮细胞表面并形成血栓[46]。近年来，研究特别关注P-选择素和其配体P-选择素糖蛋白配体-1(P-selectin glycoprotein ligand-1，PSGL-1)在内皮-血小板粘附过程中的作用[47]。肝硬化状态下，P-选择素表达水平显著升高，可与血小板上的PSGL-1结合增强血小板粘附性[48]。P-选择素与PSGL-1的结合不仅使血小板更易粘附于受损的内皮细胞表面，还会激活血小板聚集功能，使其在受损部位迅速形成血栓[49]。未来研究可进一步探讨P-选择素/PSGL-1信号通路在PVT形成中的具体分子作用机制。靶向阻断P-选择素与PSGL-1的信号通路，可能为PVT的预防和治疗提供新策略。
总之，在肝硬化中，血管内皮细胞损伤和功能障碍是PVT形成的病理基础。门静脉高压和炎性微环境导致的内皮细胞损伤会促进血小板附着于内皮细胞表面，诱发血栓形成。同时，P-选择素与PSGL-1的结合可增强内皮-血小板粘附作用，为PVT的形成提供病理基础。未来深入研究内皮细胞与血小板之间的相互作用机制，并探索干预P-选择素信号通路的方法或可为肝硬化患者PVT的防治提供新的途径。
4. 肠道菌群与PVT形成
研究表明，肠道菌群失调与肝硬化PVT形成密切相关[7]。肝硬化状态下，肠道屏障功能受损，“肠- 肝轴”的炎性信号通路被激活，同时肠道微生物代谢产物也可在一定程度上促进PVT的形成[7]。因此，肠道菌群作为调控宿主免疫、代谢和凝血功能的关键因素，其在PVT发生中的作用正逐渐被揭示，详细探讨肠道微生物在PVT形成中的潜在机制，对于理解肝硬化相关并发症的发生具有重要意义。
4.1 “肠-肝轴”与炎症反应
肠道和肝脏通过门静脉系统紧密连接，共同构成了“肠-肝轴”，其在调控炎症反应和维持免疫稳态中发挥桥梁作用[50]。在肝硬化中，由于门静脉压力增高、肠道屏障受损以及肠黏膜渗透性增加，部分肠道细菌和细菌代谢产物[如脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)]进入门静脉系统并直接到达肝脏，从而激活肝脏免疫细胞，引发局部炎症反应[51]，进一步促进PVT的形成。有研究发现，LPS通过与肝脏巨噬细胞及内皮细胞表面Toll样受体4(Toll-like receptor 4，TLR4)结合，激活一系列促炎信号通路，包括NF-κB通路和MAPK通路[52]，导致大量炎症因子(如TNF-α、IL-6)释放，从而诱发肝脏局部高凝状态，促进血栓形成[53]。此外，LPS-TLR4轴还会诱导内皮细胞表达黏附分子，使血小板更易粘附于内皮细胞表面，从而加速PVT形成[54]。有研究指出，通过益生菌或其他微生态等干预手段对肠道菌群失调情况进行调整，可降低LPS水平，从而减轻炎症反应，抑制PVT的形成[55]。未来研究可进一步探讨调控“肠-肝轴”炎症信号通路的方法，从而为PVT的预防与治疗提供新方向。
4.2 肠道微生物代谢产物的调控作用
肠道微生物不仅可通过炎症反应影响肝脏，还可通过产生多种代谢产物调节宿主细胞的免疫、代谢和凝血功能，这些代谢物对PVT的形成具有潜在调控作用。短链脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)和胆汁酸是肠道微生物代谢的主要产物之一，在调节肝脏炎症状态和凝血功能中发挥重要作用[56]。SCFAs被认为具有抗炎作用，可通过抑制NF-κB通路活性减少促炎因子的释放，抑制肝脏脂质积累和氧化应激，进而降低PVT发生风险[57]。然而，在肝硬化中，由于肠道微生物组成改变，SCFAs的产生会显著减少，削弱了其抗炎作用[58]。此外，SCFAs还可通过激活G蛋白偶联受体43(G protein-coupled receptor 43，GPR43)调节宿主细胞的免疫反应[59]。胆汁酸作为另一类肠道微生物代谢产物，其在PVT形成中的作用则相对复杂。胆汁酸不仅可调控宿主细胞脂质代谢，还能通过与法尼醇X受体(farnesoid X receptor，FXR)和Takeda G蛋白偶联受体5(takeda G protein-coupled receptor 5，TGR5)结合调控肝脏炎症和代谢[60]。有研究发现，FXR激活具有抗炎和抗纤维化作用，有助于降低PVT发生风险[4]。然而，肝硬化患者胆汁酸代谢出现异常，某些次级胆汁酸比例升高，而这些代谢产物可通过激活炎症信号通路促进血栓形成[61]。近年来，干预肠道菌群组成和代谢功能的治疗策略已逐渐受到关注。研究表明，补充特定益生菌(如双歧杆菌和乳酸杆菌)可调节肠道微生物平衡，增加SCFAs的产生，进而改善肝硬化患者炎症状态，降低PVT发生风险[62]。此外，一些靶向性抗生素也被用来减少肠道革兰氏阴性菌数量，从而降低LPS水平[63]。Huang等[64]研究表明，肝硬化患者PVT形成可导致肠道菌群失调，使致病菌增加，有益菌减少，而调节肠道的菌群如拟杆菌，可延缓肝硬化PVT的进展，是未来具有前景的治疗策略。这些微生物干预策略可为PVT的预防和治疗提供新的可能性，但其长期效果和安全性仍需进一步验证。
总之，肠道菌群失调和“肠-肝轴”的炎症反应在肝硬化相关PVT形成中扮演着重要角色。肠道屏障功能的破坏导致细菌和内毒素进入门静脉系统，激活肝脏局部炎症反应并导致高凝状态，从而促进PVT的形成。微生物代谢产物如短链脂肪酸和胆汁酸则通过调控炎症反应和凝血通路进一步影响PVT的发生。未来通过调节肠道菌群可能为PVT的防治提供新的靶点和策略。
5. 小结与展望
肝硬化PVT的形成是炎症反应、凝血与纤溶系统失衡、血管内皮功能障碍和肠道菌群失调等多种机制共同作用的结果。慢性炎症在肝硬化PVT形成中发挥着重要作用。炎症因子如TNF-α、IL-6和IL-1β等可通过激活NF-κB和JAK/STAT信号通路损伤血管内皮、增加血管通透性促进血栓形成。TNF-α具有下调内皮细胞的抗凝蛋白(如蛋白C、抗凝血酶Ⅲ)、上调促凝因子(如组织因子)、增强凝血活性的作用；IL-6则通过JAK/STAT通路激活急性期反应，增加纤维蛋白原合成，进一步促进凝血过程。单核巨噬细胞的异常活化通过CXCL12-CXCR4轴增强局部炎症反应，促进血小板粘附和血栓形成。凝血因子的失衡，具体表现为凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的减少与纤维蛋白原合成增加，导致机体处于高凝状态；而抗凝因子，如抗凝血酶Ⅲ和蛋白C的减少，则进一步加剧凝血倾向，同时，纤溶系统的抑制也进一步促进了血栓形成。在炎症环境下，血管内皮功能损伤可通过上调组织因子、减少抗凝蛋白表达和增强凝血反应促进血栓生成。此外，血管内皮功能障碍可导致血流滞缓，促进血小板的粘附和激活，导致血栓形成。同时，肠道菌群失调通过“肠-肝轴”增加肠道通透性，促使内毒素进入血液，激活肝脏Kupffer细胞和单核巨噬细胞，刺激TNF-α、IL-6等炎症因子的释放，从而损伤细胞内皮并增加血栓发生风险。肠道菌群代谢产物(如SCFAs)失衡使这些代谢产物的合成受到抑制，进一步加剧肝脏炎症与凝血异常，加速PVT的发生。因此，深入理解肝硬化PVT形成的分子和细胞机制(图 1)为其诊断和治疗提供了新视角。未来研究应致力于精准分子标志物鉴定以及探索多层面治疗手段，以期提高肝硬化患者生存质量和预后。
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图 1 肝硬化PVT形成的分子和细胞机制PVT(portal vein thrombosis)：门静脉血栓；TNF-α(tumor necrosis factor-α)：肿瘤坏死因子-α；IL(interleukin)：白细胞介素；CXCL12(C-X-C chemokine ligand 12)：C-X-C趋化因子配体12；CXCR4(CXC chemokine receptor 4)：CXC趋化因子受体4；NF-κB(nuclear factor-κB)：核因子-κB；JAK/STAT(Janus kinase/signal transducer and activator of transcription)：Janus激酶/信号转导与转录激活子；tPA(tissue-type plasminogen activator)：组织型纤溶酶原激活物Figure 1. Molecular and cellular mechanism of PVT formation in liver cirrhosis尽管该领域的研究已取得显著进展，但目前仍存在诸多挑战。首先，PVT的发生机制尚未完全阐明。多种分子和细胞机制的交互作用缺乏全面理论框架，例如CXCL12-CXCR4轴在炎症与凝血系统交互中的具体分子机制仍有待深入研究。其次，缺乏有效且特异度高的早期诊断标志物。影像学检查和实验室检测往往在血栓形成后才能发现病变，难以实现早期干预。再次，当前PVT以抗凝药物为主要治疗手段，但可能增加肝硬化患者出血风险，尤其对于食管胃底静脉曲张的患者。此外，针对肠道菌群的干预研究仍处于初步阶段，关于益生菌和特定抗生素长期应用的疗效和安全性尚待进一步验证和评估。
未来研究应关注以下关键领域。第一，通过多组学技术(如基因组学、蛋白质组学和代谢组学)整合分析，全面解析PVT的分子和细胞机制，特别是炎症-凝血交互信号网络，以及“肠-肝轴”在调控免疫和代谢方面的关键作用。第二，筛选灵敏且特异度高的分子标志物，用于PVT的早期诊断和风险评估，为患者个性化治疗提供指导。第三，探索抗凝、抗炎和纤溶系统的联合调控措施，并评估其在减少血栓形成和降低出血风险方面的效果。第四，加强肠道菌群干预研究。探索益生菌、靶向抗生素或代谢产物的潜在应用效果，进一步揭示微生态调控对于PVT防治的作用机制。然而，将肠道微生态干预策略转化为肝硬化PVT临床治疗的具体方法亦面临着诸多挑战。例如，个体差异使干预效果难以统一；微生态调节的复杂机制尚未阐明；干预手段可能带来不良反应或安全性问题；缺乏大规模、长期临床试验数据等。这些均限制了其疗效和安全性的充分验证。为解决这些问题，需进一步进行临床试验，以推动肠道微生态干预策略的广泛应用。
综上所述，未来多学科交叉研究与精准医学的深入发展，有望解析PVT关键分子机制，开发特异性诊断工具，优化抗凝与抗炎联合治疗策略，以及深入探索肠道微生态干预措施，从而实现PVT早期预防和精准治疗，改善肝硬化患者预后和生活质量。
作者贡献：武雅荣、张永强、王彩红负责查阅文献及撰写论文；郑英负责修订论文、设计选题和审校论文。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
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图 1 肝硬化PVT形成的分子和细胞机制
PVT(portal vein thrombosis)：门静脉血栓；TNF-α(tumor necrosis factor-α)：肿瘤坏死因子-α；IL(interleukin)：白细胞介素；CXCL12(C-X-C chemokine ligand 12)：C-X-C趋化因子配体12；CXCR4(CXC chemokine receptor 4)：CXC趋化因子受体4；NF-κB(nuclear factor-κB)：核因子-κB；JAK/STAT(Janus kinase/signal transducer and activator of transcription)：Janus激酶/信号转导与转录激活子；tPA(tissue-type plasminogen activator)：组织型纤溶酶原激活物
Figure 1. Molecular and cellular mechanism of PVT formation in liver cirrhosis
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