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摘要:目的
探讨老年(≥60岁)起病的类风湿关节炎(elderly onset rheumatoid arthritis, EORA)患者的临床特征及外周血免疫细胞亚群特点。
方法以2023年3—12月在新疆维吾尔自治区人民医院风湿免疫科住院的类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)患者为研究对象, 收集患者的人口学资料、临床特点、关节外表现、实验室检测结果, 并根据起病年龄, 将患者分为EORA组和青壮年(<60岁)起病的RA(young adult onset rheumatoid arthritis, YORA)组, 比较两组临床特征及外周血免疫学指标。
结果共入选符合纳入和排除标准的RA患者187例, 其中EORA组89例, YORA组98例, 平均年龄(62.1±12.0)岁。与YORA组相比, EORA组男性(39.3%比22.4%, P=0.012)、合并间质性肺疾病(21.4%比3.1%, P<0.001)、贫血(10.1%比3.1%, P=0.049)患者比例更高, 以大关节起病更为常见(53.9%比23.5%, P<0.001), 关节肿胀数[6(2, 11)个比3(1, 7)个, P=0.002]、压痛数[8(4, 13)个比5(3, 9)个, P=0.001]更多, 炎症反应更重[C-反应蛋白: 12.3(3.9, 33.2)mg/L比5.5(1.8, 16.9)mg/L, P=0.000;红细胞沉降率: 30.5(15.0, 63.0)mm/h比19.0(8.0, 41.0)mm/h, P=0.006], 基于C-反应蛋白和红细胞沉降率的28关节疾病活动度评分亦更高[4.0(2.7, 5.0)分比3.2(2.4, 4.9)分, P=0.002; 4.3(2.8, 5.3)分比3.4(2.1, 4.7)分, P=0.001]。外周血免疫指标方面, EORA组CD4+T细胞比例[(44.1±10.6)%比(48.8±10.7)%, P=0.045]低于YORA组, 而自然杀伤细胞比例[(14.8±8.9)%比(10.1±3.7)%, P=0.003]和绝对值计数[(230.2±156.7)个/μL比(155.9±106.5)个/μL, P=0.014] 显著高于YORA组。
结论与YORA相比, EORA男性比例、关节病变程度、疾病活动度均更高, 易合并间质性肺疾病、贫血及高炎症状态, 且外周血NK细胞水平更高。
Abstract:ObjectiveTo investigate the clinical features and peripheral blood immune cell subsets ofelderly (≥60 years old) onset rheumatoid arthritis (EORA) patients.
MethodsThe patients with rheumatoid arthritis (RA) who were hospitalized in the Department of Rheumatology and Immunology of the People's Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region from March 2023 to December 2023 were selected as the study objects. The demographic data, clinical characteristics, extra-articular manifestations and laboratory examination results of the patients were collected. The patients were divided into EORA group and young adult (< 60 years old)onset rheumatoid arthritis (YORA) group, and the clinical features and peripheral blood immunological indexes of the two groups were compared.
ResultsA total of 187 RA patients with an average age of (62.1±12.0) years were enrolled, including 89 patients in the EORA group and 98 patients in the YORA group. Compared with YORA group, EORA group had a higher proportion of male patients(39.3% vs. 22.4%, P=0.012), patients with interstitial lung disease (21.4% vs. 3.1%, P < 0.001), and patients with anemia (10.1% vs. 3.1%, P=0.049).The onset of large joint was more common in the EORA group(53.9% vs. 23.5%, P < 0.001). The number of joint swelling [6(2, 11) vs. 3(1, 7), P=0.002], and the number of tenderness [8(4, 13) vs. 5(3, 9), P=0.001] were also higher in the EORA group. Greater inflammation [C-reactive protein(CRP) : 12.3(3.9, 33.2)mg/L vs. 5.5(1.8, 16.9)mg/L, P=0.000; erythrocyte sedimentation rate(ESR) : 30.5(15.0, 63.0)mm/h vs. 19.0(8.0, 41.0)mm/h, P= 0.006], higher DAS28-CRP score [4.0(2.7, 5.0) vs. 3.2(2.4, 4.9), P=0.002] and DAS28-ESR score [4.3 (2.8, 5.3) vs. 3.4 (2.1, 4.7), P=0.001] were also observed. In terms of peripheral blood immune indexes, the proportion of CD4+T cells in EORA group [(44.5±10.6)% vs. (48.8±10.7)%, P=0.045] was lower than that in YORA group, while the proportion of NK cells [(14.8±8.9)% vs. (10.1±3.7)%, P=0.003] and absolute count [(230.2±156.7)PCS/μL vs. (155.9±106.5)PCS/μL, P=0.014] in EORA group were higher than those in YORA group.
ConclusionsCompared with YORA, EORA has higher male proportion, joint disease degree and disease activity. EORA is prone to interstitial lung disease, anemia and high inflammation, and the level of peripheral blood NK cells is higher.
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Keywords:
- elderly /
- non-elderly /
- rheumatoid arthritis /
- immune cell
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类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种系统性自身免疫性疾病,常出现软骨及骨的炎症性破坏,若控制不佳可致畸,严重影响患者的生活质量[1]。随着我国人口老龄化程度的持续加重[2],老年起病的RA(elderly onset rheumatoid arthritis,EORA) 受到越来越多的关注。既往研究发现,与青壮年起病的RA(young adult onset of rheumatoid arthritis,YORA)相比,EORA病程特点、临床表现、合并症及治疗方式存在诸多不同[3-4]。由于免疫系统随着年龄的增长也会发生相应变化,EORA作为RA的一类特殊亚型,其独特的临床特点可能与免疫衰老等因素相关[5-6]。本研究主要探究EORA的临床特征及外周血免疫细胞亚群特点,以增加对EORA的进一步认识,从而有助于对该类患者实施更科学的慢病管理。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
本研究为回顾性研究。以2023年3— 12月于新疆维吾尔自治区人民医院风湿免疫科住院治疗的RA患者为研究对象。纳入标准:(1)年龄≥18岁;(2)根据2010年美国风湿病学会和欧洲抗风湿病联盟制定的RA分类标准[7],由2名以上风湿免疫专科医生确诊为RA。排除标准:(1)临床资料不完整;(2)合并干燥综合征、系统性红斑狼疮等其他结缔组织疾病。
本研究已通过新疆维吾尔自治区人民医院伦理审查委员会审批(审批号:KY2021101507),并豁免患者知情同意。
1.2 观察指标
收集患者的人口学资料(包括年龄、性别、吸烟史)、临床特点(包括肿胀、压痛关节数),关节外表现(包括类风湿血管炎、类风湿结节、肺间质病变、胸腔积液、心包炎、贫血),基线实验室指标[包括白细胞、血红蛋白、血小板、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、白蛋白、凝血功能、类风湿因子(rheumatoid factor,RF)、抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cyclic citrulline peptide antibody,CCP)、外周血淋巴细胞亚群等],计算RA患者28关节疾病活动度评分(disease activity score using 28 joint counts,DAS28)。根据起病年龄,将患者分为EORA组(≥60岁)和YORA组(<60岁),比较两组的临床特征及外周血免疫学指标。
1.3 样本量计算
本研究以DAS28-ESR评分为指标进行样本量估算。在检验水准a为0.05,检验效能(1-β)为80%的情况下,计算EORA组及YORA组所需样本量最低分别为76例。
1.4 统计学处理
采用SPSS 22.0软件进行统计学分析,年龄等符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示,组间比较采用独立样本t检验;关节肿胀数、压痛数等非正态分布的计量资料以中位数(四分位数)表示,组间比较采用秩和检验;计数资料以频数(百分数) 表示,组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。双侧检验,以P<0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 人口学特征
共入选符合纳入和排除标准的RA患者187例,其中男性57例(30.5%),女性130例(69.5%),年龄27~86岁,平均年龄(62.1±12.0)岁。EORA组89例,YORA组98例,EORA组男性患者比例(39.3%比22.4%,P=0.012),吸烟患者比例(14.7%比3.1%,P=0.005)均显著高于YORA组。
2.2 关节受累情况
EORA组关节肿胀数为6(2,11)个、压痛数为8(4,13)个,以大关节起病者48例(53.9%),DAS28-ESR为4.3(2.8,5.3)分,DAS-CRP为4.0(2.7,5.0)分。YORA组关节肿胀数为3(1, 7)个,压痛数为5(3, 9)个,以大关节起病者23例(23.5%)。DAS28-ESR为3.4(2.1,4.7)分,DAS-CRP为3.2(2.4,4.9)分。EORA组患者的关节肿胀数、压痛数、大关节起病比例及DAS28评分均显著高于YORA组(P均<0.05),详见表 1。
表 1 EORA组与YORA组临床特征比较Table 1. Comparison of clinical features between EORA group and YORA group指标 EORA组(n=89) YORA组(n=98) t/Z/χ2 P值 关节受累 关节肿胀数[M(P25, P75),个] 6(2, 11) 3(1, 7) -3.130 0.002 关节压痛数[M(P25, P75),个] 8(4, 13) 5(3, 9) -3.672 0.001 DAS28-ESR[M(P25, P75),分] 4.3(2.9,5.3) 3.4(2.1,4.7) -3.305 0.001 DAS28-CRP[M(P25, P75),分] 4.0(2.7,5.0) 3.2(2.4,4.9) -3.121 0.002 大关节起病[n(%)] 48(53.9) 23(23.5) 18.378 0.000 关节外表现[n(%)] 胸腔积液 1(1.1) 0(0) 1.085 0.293 间质性肺疾病 19(21.4) 3(3.1) 15.026 0.000 类风湿血管炎 0(0) 1(1.0) 0.913 0.339 心包炎 1(1.1) 0(0) 1.107 0.293 贫血 9(10.1) 3(3.1) 3.862 0.049 类风湿结节 2(2.2) 1(1.0) 0.445 0.505 实验室检测 白细胞(x±s,×109/L) 6.8±2.6 6.1±1.3 1.312 0.191 血红蛋白(x±s,g/L) 107.7±21.4 120.1±16.2 -2.037 0.028 血小板(x±s,×109/L) 270.5±86.3 278.5±97.5 -0.558 0.557 CRP[M(P25, P75),mg/L] 12.3(3.9,33.2) 5.5(1.8,16.9) -3.560 0.000 ESR[M(P25, P75),mm/h] 30.5(15.0,63.0) 19.0(8.0,41.0) -2.725 0.006 白蛋白(x±s,g/L) 34.4±5.5 37.7±5.7 -4.011 0.000 纤维蛋白原(x±s,g/L) 3.6±1.4 3.1±1.4 2.101 0.037 D-二聚体[M(P25, P75),mg/L] 1.3(0.6,3.2) 0.8(0.4,2.2) -2.492 0.013 RF[M(P25, P75),IU/mL] 87.2(20.4,361.5) 63.5(20.0,150.5) -1.893 0.139 抗CCP抗体[M(P25, P75),U/mL] 855.3(168.3,2792.9) 725.7(181.4,2186.0) -1.011 0.377 EORA(elderly onset rheumatoid arthritis):老年起病的类风湿关节炎;YORA(young adult onset of rheumatoid arthritis):青壮年起病的类风湿关节炎;DAS28(disease activity score using 28 joint counts):28关节疾病活动度评分;ESR(erythrocyte sedimentation rate):红细胞沉降率;CRP(c-reactive protein): C-反应蛋白;RF(rheumatoid factor): 类风湿因子;CCP(cyclic citrulline peptide):环瓜氨酸肽 2.3 关节外表现
EORA组合并间质性肺疾病(interstitial lung disease, ILD)的患者比例(21.4% 比3.1%,P=0.000)、合并贫血患者比例(10.1%比3.1%,P=0.049)均显著高于YORA组。在胸腔积液、类风湿血管炎、类风湿结节、心包炎等表现方面,两组差异无统计学意义(P均>0.05),详见表 1。
2.4 一般实验室检测
EORA组的CRP[12.3(3.9, 33.2)mg/L比5.5(1.8, 16.9)mg/L,P=0.000]、ESR[30.5(15.0, 63.0)mm/h比19.0(8.0, 41.0)mm/h,P=0.006]、纤维蛋白原[(3.6±1.4)g/L比(3.1±1.4)g/L,P=0.037]、D-二聚体[1.3 (0.6, 3.2)mg/L比0.8(0.4, 2.2)mg/L,P=0.013]水平均高于YORA组,白蛋白[(34.4±5.5)g/L比(37.7±5.7)g/L,P=0.000]、血红蛋白[(107.7±21.4)g/L比(120.1±16.2)g/L,P=0.028]水平均低于YORA组,详见表 1。
2.5 外周血免疫学指标
与YORA组相比,EORA组CD4辅助/诱导T细胞百分比较低,两组比较差异有统计学意义[(44.1± 10.6)%比(48.8±10.7)%,P=0.045]。EORA组CD16+CD56+自然杀伤(natural killer, NK)细胞比例[(14.8±8.9)%比(10.1±3.7)%, P=0.003]、CD16+CD56+NK细胞计数[(230.2±156.7)个/μL比(155.9±106.5)个/μL, P=0.014]均高于YORA组,详见表 2。
表 2 EORA组与YORA组外周血免疫细胞比较Table 2. Comparison of peripheral blood immune cells between EORA group and YORA group指标 EORA组(n=89) YORA组(n=98) t/Z P值 淋巴细胞计数(x±s,个/μL) 1659.0±866.2 1604.9±660.2 0.322 0.784 CD3总T细胞百分比(x±s,%) 72.0±10.1 75.5±10.2 -1.576 0.119 CD4辅助/诱导T细胞百分比(x±s,%) 44.1±10.6 48.8±10.7 -2.035 0.045 CD8抑制/杀伤T细胞百分比(x±s,%) 25.8±8.5 25.9±8.4 -0.057 0.955 CD4+CD8+T细胞百分比(x±s,%) 1.6±1.5 1.2±0.6 1.575 0.119 CD4-CD8 T细胞百分比(x±s,%) 3.8±2.7 3.6±2.7 0.396 0.693 CD19+B淋巴细胞百分比(x±s,%) 11.9±5.6 10.8±5.2 0.931 0.355 CD16+CD56+NK细胞百分比(x±s,%) 14.8±8.9 10.1±3.7 3.028 0.003 NK T细胞百分比(x±s,%) 5.3±3.7 5.8±4.1 -0.613 0.542 CD3总T细胞计数(x±s,个/μL) 1204.3±679.2 1236.9±494.9 -0.251 0.802 CD4辅助/诱导T细胞计数(x±s,个/μL) 747.5±471.8 784.0±363.8 -0.398 0.692 CD8抑制/杀伤T细胞计数(x±s,个/μL) 421.7±253.1 418.0±234.0 0.071 0.943 CD4+CD8+T细胞计数(x±s,个/μL) 17.4±13.0 15.0±10.5 0.913 0.364 CD4-CD8 T细胞计数[M(P25, P75), 个/μL] 27(18,51) 30(19, 54) -0.492 0.623 CD19+B淋巴细胞计数[M(P25, P75), 个/μL] 180.1(90.1, 235.5) 155.3(75.2, 285.1) -0.377 0.707 CD16+CD56+NK细胞计数(x±s,个/μL) 230.2±156.6 155.9±106.4 2.505 0.014 NK T细胞计数(x±s,个/μL) 84.8±67.4 85.5±61.2 -0.045 0.964 EORA、YORA:同表 1; NK(natural killer): 自然杀伤 3. 讨论
本研究通过对187例RA患者的临床资料进行分析,结果发现,相比YORA组患者,EORA组男性、合并ILD、贫血患者比例更高,且以大关节起病更常见,关节肿胀数、压痛数更多,炎症反应更重。外周血免疫指标方面,EORA组CD4+T细胞比例低于YORA组,而NK细胞比例和绝对值计数升高,为EORA的精准治疗提供了一定依据。
随着人口老龄化程度的持续加深,老年RA人群正在不断扩大[8]。与YORA患者相比,EORA患者的疾病活动度更高、共病种类更多,对抗风湿药物的选择存在一定局限性[9-10],该类群体的慢病管理存在较大挑战。
本研究显示,EORA组男性更多见,这与国内外研究结果一致[11-13]。EORA组男性多见可能与性激素水平对免疫系统的影响有关,女性绝经后雌激素和孕酮水平下降,可能导致RA发病率降低,而老年男性雄激素水平降低则可能是RA患病风险增加的原因之一[9]。一项前瞻性队列研究显示,EORA患者整体预后较差,临床、超声和影像学预后均差于YORA组,且常常急性起病,呈风湿性多肌痛样发作特点,以大关节起病为主,提示EORA可能是RA疾病谱中独特的亚型[14]。
本研究显示,EORA组关节外表现以ILD和贫血更多见,且ESR、CRP、纤维蛋白原等炎症指标更高,白蛋白水平更低,与谢建民等[15]的研究结果一致。EORA患者贫血可能与慢性炎症导致的铁利用障碍有关,而炎症状态也会让患者消耗更重,因此血白蛋白水平更低。文献报道,男性RA患者更易合并ILD,甚至以ILD为初发表现,后出现关节受累,EORA组男性患者更多,可解释ILD发生更常见,也可能与炎症更重、疾病活动度更高甚至吸烟有关,免疫衰退以及反复慢性炎症均可能促进ILD的发生[11, 13, 15-16]。由于ILD是RA患者预后不良甚至死亡的高危因素[13],因此在临床工作中,对于老年起病的男性RA患者,需重视ILD的筛查和管理,早期治疗可改善预后。
老年人的免疫系统处于一种慢性、低炎症状态,其细胞和组织中炎症标志物的水平升高,这与免疫系统的衰老和免疫细胞的重构密切相关[17-18]。本研究显示,EORA组NK细胞百分比及绝对值计数均高于YORA组。NK细胞具有很强的细胞溶解和免疫调节活性,可通过释放大量的细胞因子和趋化因子参与诸多疾病的病理过程,正常人群50岁以后NK细胞数量有一定的下降趋势[19]。动物研究发现,NK细胞通过产生白细胞介素-4和干扰素-γ,以及抑制转化生长因子-β的产生促进关节炎的发生[20]。EORA组疾病活动度高,炎症更重,因此NK细胞数量也会升高。EORA组CD4+T细胞较YORA组稍减低,考虑与免疫衰老存在相关性。综上所述,RA患者免疫细胞构成可能随着年龄增长发生变化,因此在EORA治疗时可选择更合适的治疗靶点和治疗药物。
本研究不足之处为未能同时分析随诊后患者转归、对治疗的反应等相关数据。期待后续可进行前瞻性队列研究,进一步深入探讨EORA患者对不同治疗方案的反应及达标、预后等情况,为EORA的精准防治提供更多依据。
综上,EORA患者具有特殊的临床特征,包括且不限于男性、合并ILD、贫血、低白蛋血症多见,关节累及范围更广、更重,炎症指标、疾病活动度更高等。此外,EORA组的NK细胞数目高于YORA组提示免疫状态可能存在不同,未来可进一步深入研究,探讨和寻找EORA新的治疗靶点。
作者贡献:李正芳、吴雪负责分析数据、撰写论文;马梦思、李婷婷负责收集数据;孟新艳、张莎负责完成试验;吴婵媛、武丽君负责研究设计并指导论文写作。利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突 -
表 1 EORA组与YORA组临床特征比较
Table 1 Comparison of clinical features between EORA group and YORA group
指标 EORA组(n=89) YORA组(n=98) t/Z/χ2 P值 关节受累 关节肿胀数[M(P25, P75),个] 6(2, 11) 3(1, 7) -3.130 0.002 关节压痛数[M(P25, P75),个] 8(4, 13) 5(3, 9) -3.672 0.001 DAS28-ESR[M(P25, P75),分] 4.3(2.9,5.3) 3.4(2.1,4.7) -3.305 0.001 DAS28-CRP[M(P25, P75),分] 4.0(2.7,5.0) 3.2(2.4,4.9) -3.121 0.002 大关节起病[n(%)] 48(53.9) 23(23.5) 18.378 0.000 关节外表现[n(%)] 胸腔积液 1(1.1) 0(0) 1.085 0.293 间质性肺疾病 19(21.4) 3(3.1) 15.026 0.000 类风湿血管炎 0(0) 1(1.0) 0.913 0.339 心包炎 1(1.1) 0(0) 1.107 0.293 贫血 9(10.1) 3(3.1) 3.862 0.049 类风湿结节 2(2.2) 1(1.0) 0.445 0.505 实验室检测 白细胞(x±s,×109/L) 6.8±2.6 6.1±1.3 1.312 0.191 血红蛋白(x±s,g/L) 107.7±21.4 120.1±16.2 -2.037 0.028 血小板(x±s,×109/L) 270.5±86.3 278.5±97.5 -0.558 0.557 CRP[M(P25, P75),mg/L] 12.3(3.9,33.2) 5.5(1.8,16.9) -3.560 0.000 ESR[M(P25, P75),mm/h] 30.5(15.0,63.0) 19.0(8.0,41.0) -2.725 0.006 白蛋白(x±s,g/L) 34.4±5.5 37.7±5.7 -4.011 0.000 纤维蛋白原(x±s,g/L) 3.6±1.4 3.1±1.4 2.101 0.037 D-二聚体[M(P25, P75),mg/L] 1.3(0.6,3.2) 0.8(0.4,2.2) -2.492 0.013 RF[M(P25, P75),IU/mL] 87.2(20.4,361.5) 63.5(20.0,150.5) -1.893 0.139 抗CCP抗体[M(P25, P75),U/mL] 855.3(168.3,2792.9) 725.7(181.4,2186.0) -1.011 0.377 EORA(elderly onset rheumatoid arthritis):老年起病的类风湿关节炎;YORA(young adult onset of rheumatoid arthritis):青壮年起病的类风湿关节炎;DAS28(disease activity score using 28 joint counts):28关节疾病活动度评分;ESR(erythrocyte sedimentation rate):红细胞沉降率;CRP(c-reactive protein): C-反应蛋白;RF(rheumatoid factor): 类风湿因子;CCP(cyclic citrulline peptide):环瓜氨酸肽 表 2 EORA组与YORA组外周血免疫细胞比较
Table 2 Comparison of peripheral blood immune cells between EORA group and YORA group
指标 EORA组(n=89) YORA组(n=98) t/Z P值 淋巴细胞计数(x±s,个/μL) 1659.0±866.2 1604.9±660.2 0.322 0.784 CD3总T细胞百分比(x±s,%) 72.0±10.1 75.5±10.2 -1.576 0.119 CD4辅助/诱导T细胞百分比(x±s,%) 44.1±10.6 48.8±10.7 -2.035 0.045 CD8抑制/杀伤T细胞百分比(x±s,%) 25.8±8.5 25.9±8.4 -0.057 0.955 CD4+CD8+T细胞百分比(x±s,%) 1.6±1.5 1.2±0.6 1.575 0.119 CD4-CD8 T细胞百分比(x±s,%) 3.8±2.7 3.6±2.7 0.396 0.693 CD19+B淋巴细胞百分比(x±s,%) 11.9±5.6 10.8±5.2 0.931 0.355 CD16+CD56+NK细胞百分比(x±s,%) 14.8±8.9 10.1±3.7 3.028 0.003 NK T细胞百分比(x±s,%) 5.3±3.7 5.8±4.1 -0.613 0.542 CD3总T细胞计数(x±s,个/μL) 1204.3±679.2 1236.9±494.9 -0.251 0.802 CD4辅助/诱导T细胞计数(x±s,个/μL) 747.5±471.8 784.0±363.8 -0.398 0.692 CD8抑制/杀伤T细胞计数(x±s,个/μL) 421.7±253.1 418.0±234.0 0.071 0.943 CD4+CD8+T细胞计数(x±s,个/μL) 17.4±13.0 15.0±10.5 0.913 0.364 CD4-CD8 T细胞计数[M(P25, P75), 个/μL] 27(18,51) 30(19, 54) -0.492 0.623 CD19+B淋巴细胞计数[M(P25, P75), 个/μL] 180.1(90.1, 235.5) 155.3(75.2, 285.1) -0.377 0.707 CD16+CD56+NK细胞计数(x±s,个/μL) 230.2±156.6 155.9±106.4 2.505 0.014 NK T细胞计数(x±s,个/μL) 84.8±67.4 85.5±61.2 -0.045 0.964 EORA、YORA:同表 1; NK(natural killer): 自然杀伤 -
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