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摘要:
2023年9月, 《胃食管反流病现代诊断的更新: 里昂共识2.0》于线上发布。其提出了23条共识声明, 更新了胃食管反流病(gastro-esophageal reflux disease, GERD)的现代定义、优化了GERD的诊断和管理流程, 为GERD诊疗提供了最新依据。该国际性共识基于评估原版共识发布以来的高质量研究而制订, 但由于循证证据的局限性, 且不同国家的国情、人群、经济水平等存有差异, 有必要对其在我国的适用性进行解读, 以期更好地促进共识内容传播和落地, 并为患者提供更符合临床实践的指导意见。
Abstract:Updates to the modern diagnosis of GERD: Lyon consensus 2.0 was published online in September 2023. It presents 23 consensus statements that update the modern definition of gastro-esophageal reflux disease (GERD) and optimize the diagnosis and management of GERD, providing an up-to-date basis for the diagnosis and treatment of GERD. The international consensus is based on the evaluation of studies conducted since the original consensus was published. However, due to the limitations of evidence-based evidence and the differences in national conditions, populations, and economic levels of different countries, it is necessary to interpret its applicability in China, so as to better promote the dissemination of its content and its implementation, and provide patients with the most appropriate guidance for clinical practice.
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膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，其中，膀胱尿路上皮癌(bladder urothelial carcinoma，BUC)是最常见的组织学类型，其临床特征存在地域、种族及性别差异[1]。若能早期识别BUC患者，或通过特异性生物标志物判断疾病进展及预后，从而制订及时有效的治疗方案，可显著改善患者预后，降低其病死率。近年来研究发现，免疫标志物GATA结合蛋白3(GATA binding protein 3, GATA-3)、组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化(trimethylated histone H3 at lysine 27，H3K27me3) 参与调节多种肿瘤细胞的增殖、分化过程，二者在不同实体肿瘤组织中表达水平不同，并与临床预后关系密切[2-3]。目前GATA-3与H3K27me3在BUC中的表达水平及其预后预测价值相关研究较少，尤其在西藏地区藏族BUC患者中尚未见报道。本研究回顾性分析西藏自治区人民医院2016年1月—2021年12月收治的BUC患者临床资料及其病理特征，旨在探索西藏地区BUC患者组织中GATA-3与H3K27me3表达水平及其临床意义。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性收集西藏自治区人民医院2016年1月—2021年12月收治的BUC患者病历资料，包括性别、发病年龄、肿瘤性质、既往史、随访情况等。纳入标准：(1)在本院行手术治疗(包括膀胱癌根治术和经尿道膀胱黏膜活检术)；(2)术后病理明确诊断为BUC。排除标准：随访情况等病历资料不全。
本研究已通过西藏自治区人民医院伦理审查委员会审批(审批号：ME-TBHP-KJ-23-011)，并豁免患者知情同意。
1.2 病理切片复阅及判读标准
所有BUC患者的病理切片均经3名病理医师(包括2名高级职称)复阅，根据2022年WHO泌尿及男性生殖器官肿瘤分类，进行病理组织学类型及分级诊断。对于存在形态异质性的病例，按照WHO的标准，以高级别成分是否≥5%全部肿瘤组织为界，达到者为高级别肿瘤，反之为低级别肿瘤。
1.3 免疫组化染色及判读标准
以同期经尿道膀胱黏膜活检术采集的正常膀胱组织作为对照，采用免疫组化染色并分析GATA-3与H3K27me3在BUC及正常膀胱组织中的表达情况。
H3K27me3(RRM175)购自福州迈新公司；GATA-3(MyM1-GATA-3)购自广州安必平公司。所有标本按规范充分固定，常规取材、脱水，石蜡包埋，连续4 μm厚切片及常规HE染色，然后采用标准的EnVision两步法进行免疫组化染色和检测。
GATA-3与H3K27me3均为细胞核表达，其在BUC及正常膀胱组织中的免疫组化染色因表达水平不同而呈现不同结果(图 1、2)。GATA-3判读标准：依据细胞核染色阳性率分别记为0分(0~10%)、1分(11%~25%)、2分(26%~50%)、3分(51% ~75%)、4分(76% ~100%)，依据细胞核染色强度分别记为0分(未着色)、1分(浅棕黄色)、2分(棕黄色)、3分(深棕黄色)，根据二者计分之积判断GATA-3表达水平，0~6分为低表达，8~12分为高表达[4]。H3K27me3判读标准：依据细胞核染色阳性率分别记为0分(0~4%)、1分(5%~24%)、2分(25%~49%)、3分(50%~100%)，依据细胞核染色强度分别记为0分(未着色)、1分(浅棕黄色)、2分(棕黄色)、3分(深棕黄色)，根据二者计分之积判断H3K27me3表达水平，0~2分为低表达，3~9分为高表达[5]。
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图 1 GATA-3在BUC及正常膀胱组织中的免疫组化染色结果(×200)A.GATA-3在BUC膀胱组织中高表达；B.GATA-3在BUC膀胱组织中低表达；C.GATA-3在正常膀胱组织中高表达
GATA3(GATA binding protein 3): GATA结合蛋白3;BUC(bladder urothelial carcinoma): 膀胱尿路上皮癌Figure 1. Immunohistochemistry results of GATA-3 in BUC and normal bladder tissue(× 200)A.GATA-3 is highly expressed in BUC bladder tissue; B.GATA-3 is weakly expressed in BUC bladder tissue; C.GATA-3 is highly expressed in normal bladder tissue![]()
图 2 H3K27me3在BUC及正常膀胱组织中的免疫组化染色结果A.H3K27me3在BUC膀胱组织中高表达(×200)；B.H3K27me3在BUC膀胱组织中低表达(×200)；C.H3K27me3在正常膀胱组织中高表达(×400);D.H3K27me3在正常膀胱组织中低表达(×200)
H3K27me3(trimethylated histone H3 at lysine 27): 组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化; BUC：同图 1Figure 2. Immunohistochemistry results of H3K27me3 in BUC and normal bladder tissueA.H3K27me3 is highly expressed in BUC bladder tissue (× 200); B.H3K27me3 is weakly expressed in BUC bladder tissue (× 200); C.H3K27me3 is highly expressed (× 400) in normal bladder tissue; D.H3K27me3 is weakly expressed in normal bladder tissue (× 200)1.4 统计学处理
采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。年龄等计量资料以均数±标准差表示，组织学分级等计数资料以频数(百分数)表示，GATA-3与H3K27me3在两种不同膀胱组织中的表达及BUC患者临床病理特征之间的关系比较采用卡方检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般临床病理特征
共70例符合纳入和排除标准的BUC患者入选本研究，均为藏族。其中男性51例，女性19例，男∶女=2.7∶1；发病年龄25~87岁，平均年龄(60.5±12.0)岁；单发肿瘤32例(45.7%，32/70)，多发肿瘤38例(54.3%，38/70)；组织学分级：低级别21例(30.0%，21/70)，高级别49例(70.0%，49/70)；浸润性46例(65.7%，46/70)，非浸润性24例(34.3%，24/70)；15例(21.4%, 15/70)有吸烟史，55例(78.6%，55/70)无吸烟史；复发24例(34.3%，24/70)，无复发46例(65.7%，46/70)。
2.2 GATA-3、H3K27me3在BUC及正常膀胱组织中的免疫组化表达
共收集经尿道膀胱黏膜活检术获取的正常膀胱组织标本20份，均来自藏族患者。免疫组化结果显示，GATA-3在BUC患者膀胱组织中的高表达率显著低于正常膀胱组织[70.0%(49/70)比100%(20/20)，P=0.012]；H3K27me3在BUC患者膀胱组织中的高表达率显著高于正常膀胱组织[45.7%(32/70)比20.0%(4/20), P=0.038]，见表 1。
表 1 GATA-3和H3K27me3在BUC及正常膀胱组织中的表达情况[n(%)]Table 1. Expression of GATA-3 and H3K27me3 in BUC and normal bladder tissue [n(%)]2.3 GATA-3、H3K27me3高表达与BUC患者临床及病理参数关系
根据GATA-3、H3K27me3表达情况，将患者分为高表达组和低表达组，结果显示，GATA-3高表达组与低表达组在患者性别、病理分级及组织浸润方面差异具有统计学意义(P均＜0.05)，即男性患者、低级别肿瘤、非浸润性肿瘤GATA-3表达较高(表 2)；H3K27me3高表达组与低表达组仅在患者性别方面差异具有统计学意义(P=0.011)，即男性患者表达较高(表 3)。
表 2 GATA-3表达与BUC患者临床、病理特征的关系[n(%)]Table 2. Relationship between GATA-3 expression and clinical pathological characteristics of BUC patients [n(%)]临床及病理特征 GATA-3 χ2 P值 高表达组 低表达组 性别 6.361 0.012 男(n=51) 40(78.4) 11(21.6) 女(n=19) 9(47.4) 10(52.6) 年龄(岁) 0.003 ＞0.999 ≤60(n=37) 26(70.3) 11(29.7) ＞60(n=33) 23(69.7) 10(30.3) 病理分级 12.857 ＜0.001 低级别(n=21) 21(100) 0(0) 高级别(n=49) 28(57.1) 21(42.9) 组织浸润 15.652 ＜0.001 非浸润(n=24) 24(100) 0(0) 浸润(n=46) 25(54.3) 21(45.7) 病灶数 0.044 ＞0.999 单发(n=32) 22(68.8) 10(31.2) 多发(n=38) 27(71.1) 11(28.9) 吸烟 3.636 0.057 是(n=15) 14(93.3) 1(6.7) 否(n=55) 35(63.6) 20(36.7) 复发 0.435 0.510 是(n=24) 18(75.0) 6(25.0) 否(n=46) 31(67.4) 15(32.6) BUC、GATA-3：同图 1 表 3 H3K27me3表达与BUC患者临床、病理特征的关系[n(%)]Table 3. Relationship between H3K27me3 expression and clinical and pathological characteristics of BUC patients[n(%)]临床及病理特征 H3K27me3 χ2 P值 高表达组 低表达组 性别 6.391 0.011 男(n=51) 28(54.9) 23(45.1) 女(n=19) 4(21.1) 15(78.9) 年龄(岁) 1.005 0.316 ≤60(n=37) 18(48.6) 19(51.4) ＞60(n=33) 14(60.6) 19(39.4) 病理分级 3.169 0.075 低级别(n=21) 13(61.9) 8(38.1) 高级别(n=49) 19(38.8) 30(61.2) 组织浸润 0.270 0.603 非浸润(n=24) 12(50.0) 12(50.0) 浸润(n=46) 20(30.4) 26(69.6) 病灶数 3.054 0.080 单发(n=32) 11(34.4) 21(65.6) 多发(n=38) 21(39.5) 17(60.5) 吸烟 3.378 0.066 是(n=15) 10(46.7) 5(53.3) 否(n=55) 22(34.5) 33(65.5) 复发 2.343 0.126 是(n=24) 14(45.8) 10(54.2) 否(n=46) 18(32.6) 28(67.4) BUC：同图 1；H3K27me3：同图 2 3. 讨论
本研究通过免疫组化方法检测GATA-3和H3K27me3在西藏地区藏族BUC患者膀胱组织中的表达水平，发现在BUC患者膀胱组织中GATA-3表达下调而H3K27me3表达上调；且随着肿瘤级别的升高，GATA-3表达显著下调。
GATA-3是锌指蛋白转录因子GATA家族中的一员，锌指结构中存在能与DNA特异性识别的GATA序列，具有调节多种肿瘤细胞增殖及分化的作用，在乳腺导管上皮、胃肠腺上皮和尿路上皮等组织中均呈高表达[6]。有研究报道，GATA-3在肾脏、唾液腺、内分泌系统、造血系统和皮肤等各种肿瘤细胞中进行免疫表达并与疾病临床病理特征及其预后相关，可作为诊断和判断疾病预后的有效免疫标志物[2]。近年研究表明，GATA-3在汉族人群BUC及正常膀胱组织中均有表达，对比正常膀胱组织，GATA-3在BUC患者膀胱组织中的表达存在下降趋势，并随着BUC级别的升高，GATA-3表达下调。在BUC膀胱组织中，GATA-3的表达下调可能与多种机制相关，同时受到遗传、环境和分子水平等多种因素影响[7-9]。本研究采用免疫组化方法检测GATA-3在藏族人群BUC及正常膀胱组织中的表达情况，发现GATA-3在正常膀胱组织中的高表达率高于BUC，与多数文献报道[7-10]一致，提示藏族BUC患者与汉族患者GATA-3的表达机制可能存在相似性。
目前，关于GATA-3表达情况与BUC临床病理参数关系的研究结果并不一致。钟凯华[11]通过检测85例BUC患者，发现GATA-3的表达与肿瘤病灶大小、分级及临床分期密切相关，与患者年龄、性别、淋巴结转移及肿瘤数目等无关。袁丽倩等[9]分析了72例BUC患者的临床资料，发现GATA-3的阳性表达与是否发生淋巴结转移、肿瘤分级、肿瘤是否浸润及其浸润深度有关，与患者性别、年龄等无关。但Inoue等[12]研究发现，GATA-3的阳性表达与上尿路上皮癌的临床病理特征无相关性。本研究显示，GATA-3表达情况与患者病理分级、组织浸润以及患者性别存在相关性(P均＜0.05)，GATA-3高表达与肿瘤较低病理分级及非浸润性肿瘤相关，提示GATA-3高表达的患者预后可能较好，有望成为辅助BUC分级、判定浸润与否及BUC预后的免疫标志物之一。
H3K27me3是与基因抑制密切相关的组蛋白甲基化修饰之一，由多抑制复合物2(polycomb repressive complex 2, PRC2)产生，具有调节细胞增殖及分化的功能[3]，其表达异常与多种疾病密切相关。H3K27me3在肿瘤组织中表达异常的机制可能涉及多个层面，包括H3K27me3本身的基因突变或表观遗传修饰、H3K27me3与其他因子的相互作用以及H3K27me3的下游信号通路异常。这些机制之间可能相互影响，共同导致H3K27me3在BUC中表达及功能异常。目前，关于GATA-3和H3K27me3相关性的基础研究较少，有研究发现干扰素-α可抑制远端外显子的GATA-3转录，并促进人Th2细胞中CNS-1增强子的H3K27me3表达[13]。另一项研究发现，将重组蛋白EED结合剂与dCas9融合生成一种新的蛋白，可与EZH2竞争，从而抑制PRC2功能，使得其靶向的4个不同基因(TBX18、p16、CDX2和GATA3)共同作用，导致H3K27me3和EZH2精确减少，继而激活基因和细胞周期，促使滋养层成功转分化[14]。H3K27me3表达水平及其临床意义在不同肿瘤组织中不尽相同。H3K27me3低表达与乳腺癌、卵巢癌预后不良及进展相关[15-16]，而高表达与鼻咽癌、食管鳞癌预后不良相关[17-19]。有研究发现，H3K27me3在低氧环境下的实体肿瘤组织中表达显著上调[17]。针对世居高原低氧环境下藏族人群脑膜瘤及胃癌组织中H3K27me3免疫组化表达情况的研究发现，H3K27me3在西藏地区藏族人群脑膜瘤及胃癌组织中表达明显上调，但脑膜瘤中H3K27me3表达缺失与预后无相关性，胃癌组织中H3K27me3表达与各临床及病理特征亦无相关性[20-21]。
本研究发现，H3K27me3在藏族BUC患者膀胱组织中的高表达率明显高于正常膀胱组织，且仅在患者性别方面差异具有统计学意义，即H3K27me3在男性患者中表达较高，而与病理分级、组织浸润、病灶数、吸烟及复发等临床病理特征均不相关，与Liu等[22]的研究发现不一致，可能与研究人群不同有关，尚需开展更多前瞻性研究加以验证。
本研究尚存在以下不足：受病例数量限制，未与正常膀胱组织来源患者设置严格的匹配对照；仅进行了单因素分析，以上均可能导致研究结果存在偏倚，结果解读尚需慎重。
综上所述，本研究首次在高原地区藏族患者中发现，GATA-3在BUC患者膀胱组织中表达下调，GATA-3的高表达与较低病理分级及组织非浸润相关，可能作为一种判定BUC预后的因子；H3K27me3在BUC患者膀胱组织中表达显著高于正常膀胱组织，有望成为诊断BUC的新型免疫标志物和治疗靶点。
作者贡献：王佳丽负责文献检索、论文初稿撰写；李晓红、裴文婧负责论文修订；李军祥负责论文审校。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
表 1 《里昂共识2.0》制订的共识意见
Table 1 Lyon consensus 2.0 statements
序号 推荐意见 专家同意率(%) 1 现代可操作的GERD的定义是在有相应GERD症状的情况下，内镜检查发现确凿反流相关病理证据，和/或反流监测异常(根据里昂共识阈值) 94 2 有典型GERD症状即可进行抗胃酸分泌药物试验，但建议对于所有其他非典型症状患者和PPI无应答者在GERD侵入性治疗前或长期药物治疗前，进行前期食管检查 89 3 GERD典型症状包括胃灼热、食管胸痛和反流 100 4 嗳气与反流的关系是可变的，嗳气可能是反流病理生理的一部分 89 5 慢性咳嗽和喘息与反流病理生理的关系较弱，但仍然存在可能性 83 6 在无典型症状的情况下，声音嘶哑、癔球感、恶心、腹痛和其他消化不良症状与反流病理生理关系可能较弱 95 7 LA分类B、C和D级食管炎，活检证实Barrett食管和消化性狭窄是GERD的确凿证据 94 8 为最大限度提高诊断率，对于未经证实的GERD，应在停止PPI试验2~4周后进行内镜检查 83 9 在优化PPI治疗期间，LA分类B、C和D级食管炎和复发性消化性狭窄提示存在难治性GERD 89 10 如有条件，在抗胃酸分泌治疗后进行延长无线pH监测是未经证实GERD的首选诊断工具，监测持续时间为96 h的诊断率最高 90 11 在未证实GERD的情况下，当有典型反流症状并伴过度嗳气、疑诊反刍现象，及评估肺部症状是否与GERD有关时，抗胃酸分泌治疗后的动态pH阻抗监测具有诊断价值 85 12 在已证实GERD的情况下，尽管接受了优化PPI治疗但症状仍持续存在时，动态pH阻抗监测具有诊疗价值 94 13 在无线pH监测时期内，若AET均＜4.0%且反流症状呈阴性，可排除GERD 100 14 若AET＞6.0%且持续时间≥2 d，可诊断为GERD，并支持GERD的治疗 89 15 若AET＜4.0%但在所有监测时期内反流-症状相关性为阳性，则符合反流超敏反应的标准 94 16 任何不符合GERD、反流超敏反应或正常标准的延长无线pH监测结果均被认为是GERD的不确定证据 83 17 在未服用PPI的情况下进行动态pH阻抗监测，若总AET＞6%可诊断GERD，并支持GERD的治疗 94 18 总反流发作＜40次/d可作为排除GERD的辅助证据 94 19 在未服用PPI的情况下，总反流发作40~80次/d是GERD的不确定证据 100 20 总反流发作＞80次/d是GERD的辅助证据 100 21 关于直立与仰卧位反流发作次数的阈值及酸性与非酸性反流事件的阈值，目前还无足够的数据将这些研究结果纳入临床共识 94 22 在进行优化的抗反流治疗方案时，AET＞4.0%和总反流发作＞80次/d的组合是可操作难治性GERD的证据 95 23 基线阻抗＜1500 Ω是GERD的辅助证据，而基线阻抗＞2500 Ω是排除病理性GERD的证据 90 GERD(gastro-esophageal reflux disease)：胃食管反流病；LA(Los Angeles)：洛杉矶；PPI(proton pump inhibitor)质子泵抑制剂；AET(acid exposure time)：酸暴露时间 
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