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摘要:
温抗体型自身免疫性溶血性贫血(warm autoimmune hemolytic anemia, wAIHA)是由自身抗体介导的自身免疫性疾病。随着对wAIHA免疫发病机制的深入理解，针对免疫系统不同靶点的药物研发取得了显著进展，为wAIHA患者的治疗提供了更多选择。以新型CD20单抗、Bruton酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase，BTK)抑制剂、磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinases, PI3K)抑制剂和B淋巴细胞活化因子(B-cell activating factor of the TNF family，BAFF)抑制剂等为代表的抗B细胞靶向治疗，以及以蛋白酶体抑制剂和CD38单抗为代表的抗浆细胞靶向治疗均取得了显著成效。此外，补体抑制剂、新生儿Fc受体(neonatal Fc receptor, FcRn)单抗、脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase, SYK)抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)抑制剂等也取得了显著进展。本文对近年来wAIHA的免疫靶向治疗进展进行综述，以期为临床实践提供参考。
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关键词:
- 温抗体型 /
- 自身免疫性溶血性贫血 /
- 免疫治疗 /
- 靶向治疗
Abstract:Warm autoimmune hemolytic anemia (wAIHA) is an autoimmune disorder mediated by autoantibodies. With an increasing understanding of the immunopathogenesis of wAIHA, significant progress has been made in the development of drugs targeting different components of the immune system. Consequently, these emerging drugs provide more options for the treatment of patients with wAIHA. Anti-B-cell targeted therapies, represented by novel CD20 monoclonal antibodies, Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitors, phosphatidylinositol 3-kinases(PI3K) inhibitors, and B-cell activating factor of the TNF family (BAFF) inhibitors, have shown remarkable efficacy. Additionally, anti-plasma cell targeted therapies, exemplified by proteasome inhibitors and CD38 monoclonal antibodies, have also demonstrated significant outcomes. Furthermore, advances have been achieved in complement inhibitors, neonatal Fc receptor (FcRn) monoclonal antibodies, spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors, and mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors. This article reviews the recent advances in immunotargeted therapy for wAIHA, aiming to provide a reference for clinical practice.
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自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia, AIHA)是由红细胞表面抗原自身抗体介导的红细胞破坏增多所致的贫血，属于一种罕见的异质性疾病，年发病率约为(0.8~3)/10万，年患病率约为17/10万[1]。根据自身抗体作用特征，AIHA可分为温抗体型(warm AIHA，wAIHA)、冷抗体型和混合型，其中wAIHA占成人AIHA的60%~70%[2]。wAIHA自身抗体的适宜反应温度为37 ℃，主要为IgG类的多克隆抗体，靶抗原主要为Rh抗原复合物和血型糖蛋白。结合了自身抗体的红细胞主要在脾脏被携带Fcγ受体的巨噬细胞完全或部分吞噬，部分红细胞可通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC)被T淋巴细胞和自然杀伤(natural killer, NK)细胞吞噬。吸附了补体C3b的红细胞可在肝脏被携带C3b受体的巨噬细胞吞噬[3]，少数情况下可能会发生C5裂解，激活末端补体级联反应，形成膜攻击复合物，导致血管内溶血。
wAIHA是一种由自身抗体介导的自身免疫性疾病。传统治疗手段包括糖皮质激素、利妥昔单抗(rituximab, RTX)、脾切除术和免疫抑制剂，如环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素等。然而，药物的长期缓解率不足50%，且长期免疫抑制会增加反复感染风险。近年来，针对免疫系统的靶向药物研发取得了显著进展，目前已有多种新型免疫靶向药物用于wAIHA的治疗，如抗B淋巴细胞靶向治疗、抗浆细胞靶向治疗、补体抑制剂、新生儿Fc受体(neonatal Fc receptor, FcRn)单抗、脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase, SYK)抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mamma-lian target of rapamycin, mTOR)抑制剂等(图 1)。这些新型免疫靶向药物可明显改善wAIHA患者的预后。本文旨在综述wAIHA的免疫靶向治疗最新进展，以期为临床实践提供参考。
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图 1 wAIHA的新型免疫靶向药物治疗wAIHA(warm autoimmune hemolytic anemia)：温抗体型自身免疫性溶血性贫血；mTOR(mammalian target of rapamycin): 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白; BTK(Bruton tyrosine kinase): Bruton酪氨酸激酶；PI3K(phosphatidylinositol 3-kinases): 磷脂酰肌醇3激酶；BAFF(B-cell activating factor of the TNF family): B淋巴细胞活化因子; FcRn(neonatal Fc receptor): 新生儿Fc受体; SYK(spleen tyrosine kinase): 脾酪氨酸激酶Figure 1. The novel immunotargeted drug therapies for wAIHA1. 靶向B淋巴细胞的治疗
wAIHA发病机制的核心为B淋巴细胞异常激活产生自身抗体。近年来，靶向B淋巴细胞的治疗药物在wAIHA中得到了广泛应用。这些药物通过消除产生抗体的B淋巴细胞、阻碍淋巴细胞，并减少细胞因子的产生而发挥作用，成为治疗wAIHA的重要手段。其中，最具代表性的药物为CD20单抗—RTX，以及新兴的CD20单抗—奥法妥木单抗和奥妥珠单抗，以上药物均显示较高疗效。此外，其他靶向B淋巴细胞的新疗法，包括Bruton酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase，BTK)抑制剂、磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinases, PI3K)抑制剂和B淋巴细胞活化因子(B-cell activating factor of the TNF family，BAFF)抑制剂等，在病例报道和临床试验中均显示出较高的有效性和安全性。
RTX是一种人鼠嵌合的CD20单抗，是治疗wAIHA的一种有效靶向药物[4]。RTX(每周375 mg/m2，共治疗4周；或1000 mg，2周1次，共输注2次)已成为wAIHA患者的首选二线治疗方案，同时也被推荐用于重症患者和不适合使用大剂量糖皮质激素患者的一线治疗。在一项关于RTX治疗复发难治性wAIHA的Meta分析中，随机效应模型(共纳入11项研究, 154例患者)结果显示，总反应率(overall response rate, ORR)为70%(95% CI：60%~90%), 完全缓解率(complete response rate, CRR)为42% (95% CI：27%~58%)[5]。然而，RTX的起效时间通常较长，约需1个月才能起效，部分患者甚至治疗3~6个月后才起效。多中心随机双盲Ⅲ期临床试验证明，RTX联合糖皮质激素治疗新诊断的wAIHA其疗效优于糖皮质激素单药。Birgens等[6]报道，RTX联合糖皮质激素1年的CRR为75%，而糖皮质激素单药1年的CRR为36%；治疗36个月时，RTX组70%的患者仍处于缓解期。Michael等[7]研究显示，患者接受RTX联合糖皮质激素治疗1年时ORR为75%，而仅接受糖皮质激素治疗的ORR为31%(P＜0.05)。RTX耐受性良好，主要不良反应为可控制的输注反应，由于个体差异及治疗方式不同，约10%的患者会出现淋巴细胞减少、低丙种球蛋白血症，以及迟发性中性粒细胞减少症等长期不良反应。
奥法妥木单抗是一种全人源化CD20单抗，与CD20分子结合更为稳定，可诱导更强的NK细胞介导的抗体依赖性细胞毒性作用[8]。2010年，美国和欧盟批准将奥法妥木单抗用于氟达拉滨治疗无效的慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)。此后，相继出现使用奥法妥木单抗成功治疗对RTX不耐受的CLL或由系统性红斑狼疮继发的AIHA患者的病例报道[9]。另一种人源化CD20单抗——奥妥珠单抗作用机制与奥法妥木单抗类似。在奥妥珠单抗治疗CLL继发AIHA的回顾性研究中，4例对RTX无效的患者均完全缓解，中位随访时间为15.1个月[10]。以上研究均提示，在使用RTX治疗无效后，使用奥法妥木单抗或奥妥珠单抗仍可能有效，但确切结论需更多病例和更长时间的随访进行验证。
BTK抑制剂是靶向B淋巴细胞受体信号传导通路的药物，BTK是B淋巴细胞受体(B cell receptor, BCR)和Fc受体信号通路中的关键介质。第一代BTK抑制剂伊布替尼已被批准用于治疗B淋巴细胞增殖性肿瘤和移植物抗宿主病。病例报道显示，伊布替尼成功治疗了复发/难治性原发AIHA[11]以及华氏巨球蛋白血症继发的AIHA[12]。2023年，一项Ⅱ期多中心单臂临床研究[13]报道，伊布替尼联合RTX治疗CLL后继发难治性自身免疫性血细胞减少疗效显著。该研究共纳入50例患者(包括44例wAIHA，2例冷抗体型AIHA，4例纯红细胞再生障碍性贫血)，ORR为96%，CRR为74%，血红蛋白恢复正常的中位时间为85 d，中位随访时间为37.56个月，最后仅2例wAIHA患者复发。伊布替尼常见的不良反应包括粒细胞减少、感染和胃肠道并发症等，安全性较高。目前，伊布替尼单药治疗复发/难治性AIHA的Ⅱ期临床试验正在进行中[14]。阿卡替尼(acalabrutinib)和利扎鲁替尼(rilzabrutinib)为第二代BTK抑制剂。一项AIHA小鼠模型实验显示，与伊布替尼治疗相比，阿卡替尼在降低小鼠自身抗体方面的疗效更显著[15]。在阿卡替尼治疗难治性/复发性CLL的Ⅱ期研究中，11例治疗前存在AIHA或免疫性血小板减少的患者中，仅1例治疗期间出现复发性血小板减少，表明阿卡替尼具有潜在疗效[16]。利扎鲁替尼用于激素治疗失败的wAIHA 2期临床试验正在进行中[17]。
PI3K是调节B淋巴细胞生长和存活信号中的关键点，其异常激活可导致B淋巴细胞发生转化，参与恶性肿瘤和自身免疫性疾病的发展[18]，因此特异性靶向B淋巴细胞的PI3K抑制剂成为药物研发的热点之一。艾代拉利司(idelalishib)是第一代特异性小分子PI3K抑制剂，不会抑制健康细胞正常功能所必需的PI3K信号传导。既往研究已报道艾代拉利司用于治疗CLL并发AIHA的应用价值[19]。帕萨利司片(parsaclisib)作为新一代PI3K抑制剂，可用于治疗复发/难治性B淋巴细胞恶性肿瘤，且还具有免疫调节作用。在动物模型中, 帕萨利司片可减少小鼠自身抗体形成[20]，在自身抗体介导的疾病临床前模型中具有显著疗效。一项帕萨利司片治疗AIHA的Ⅱ期临床试验共纳入25例AIHA患者，其中wAIHA患者16例。研究结果显示，给药2周后，患者血红蛋白水平改善，6~12周ORR为64%(CRR为32%)，wAIHA患者缓解率更高(ORR为75%, CRR为50%)，总体耐受性良好，常见的不良反应为头痛、发热和腹泻[21]。因此，帕萨利司片或可成为一种治疗AIHA的有效口服药。
BAFF属于肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF) 超家族的一员，是调节B淋巴细胞存活和分化的主要细胞因子。在AIHA患者体内发现BAFF水平有所升高[22]。一项针对wAIHA的Ⅲ期随机双盲临床试验正在进行中，该试验采用BAFF单抗伊利尤单抗(ianalumab)进行治疗[23]。伊利尤单抗的使用可能通过发挥免疫调节作用以减少疾病的复发，但目前试验结果尚未公布。此外BAFF和增殖诱导配体(a proliferation-inducing ligand，APRIL)在B淋巴细胞存活、发育和抗体的产生过程中发挥重要作用[22]。目前，BAFF和APRIL的工程化双重抑制剂普维他西普(povetacicept)正在被研究用于治疗自身免疫性血细胞减少症[24]。
与此同时，一种结合CD19和FcγRIIb的双特异性单抗—奥贝利单抗(obexelimab)正在Ⅱ/Ⅲ期临床试验中用于治疗wAIHA。该药旨在通过下调B淋巴细胞的活性缩短治疗反应持续时间，并减少治疗过程中的不良反应[25]。
2. 靶向浆细胞的治疗
脾脏和骨髓中残留的长寿命浆细胞可持续产生自身抗体，从而导致难治性/复发性wAIHA。硼替佐米和达雷妥尤单抗(daratumumab, Dara)等抗浆细胞靶向药物已被证实对难治性和重度wAIHA患者具有疗效。
蛋白酶体抑制剂硼替佐米可减少CD4+T细胞数量，抑制Th1细胞因子产生，诱导浆细胞和记忆B淋巴细胞凋亡，从而发挥免疫调节作用。在常规免疫抑制治疗无效的抗体介导的自身免疫性血液疾病中，硼替佐米具有较高的反应率。关于硼替佐米治疗wAIHA的病例报道显示，6例wAIHA患者接受硼替佐米单药治疗后，1例达到完全缓解，3例部分缓解，2例无缓解[26]。然而，疗效并不持久，患者停药第11~21天溶血指标恶化，再次启动硼替佐米治疗后仍无改善。一项回顾性研究结果显示，7例复发/难治性wAIHA患者接受硼替佐米与RTX的联合治疗后，血红蛋白水平升高＞20 g/L，脱离输血的中位时间为14 d，血红蛋白恢复正常的时间为24 d，71.4%的患者治疗1个月时血红蛋白恢复正常[27]，联合用药反应迅速且无明显不良反应。在另一项回顾性研究中，7例wAIHA患者采用硼替佐米联合低剂量RTX、地塞米松治疗4个周期后，ORR为85.71%，CRR为57.14%，中位随访时间为12个月，5例达到持续完全缓解，2例为部分缓解[28]。自身反应性CD20+CD38-记忆性B淋巴细胞的重新激活可能是抗浆细胞治疗无效或复发的原因之一。因此，抗浆细胞单药治疗可能更适合已经接受过充分抗B淋巴细胞治疗的患者，或其联合抗B淋巴细胞治疗可能更有效。抗B淋巴细胞和抗浆细胞联合治疗还具有迅速起效的优势，对于复发、难治性wAIHA患者而言，是一种具有前景的治疗选择。
Dara是一种人源化、靶向CD38的IgG1单克隆抗体，通过消耗产生抗体的长寿命浆细胞来治疗系统性自身免疫性疾病[29]。Dara最初尝试用于治疗难治性移植后AIHA[30]，之后逐渐用于治疗难治性原发性wAIHA。Rieger等[31]报道了Dara治疗4例RTX难治性wAIHA患者的情况，均快速起效，其中2例分别在随访第87天、第260天复发。2023年，一项单中心回顾性研究报道了5例wAIHA患者的治疗情况，其中1例接受硼替佐米联合Dara治疗的患者死于败血症和肺栓塞，其余3例接受硼替佐米治疗和1例接受Dara治疗的患者均有效[32]。目前，一项评估Dara治疗难治性AIHA安全性的Ⅰ期临床试验正在进行中[33]。Dara治疗AIHA的给药方案可参考骨髓瘤治疗方案(剂量为16 mg/kg，1次/周)。然而，目前Dara治疗AIHA尚无统一的治疗周期，文献报道中多数患者给药4~8次，且未进行维持治疗。虽然患者已经过多线治疗，且对RTX不敏感，但大部分患者接受Dara治疗后起效较快(约2周)。另一种CD38单抗—艾萨妥昔单抗(isatuximab)，其皮下注射治疗wAIHA成年患者的Ⅰ期临床试验正在进行中[34]。
3. 靶向补体系统的补体抑制剂
wAIHA的主要溶血机制为IgG介导的抗体依赖型细胞毒作用，这种作用导致红细胞在网状内皮系统中被巨噬细胞和淋巴细胞破坏。此外，约1/3的wAIHA患者存在补体系统激活，使患者贫血更为严重，且导致糖皮质激素的治疗效果不佳[35]。自身抗体与红细胞结合后，会固定补体蛋白形成膜攻击复合物，引发血管内溶血，同时C3片段沉积使红细胞被识别，导致血管外溶血。在有补体参与溶血的wAIHA患者中，补体抑制剂显示出较好的疗效。
依库珠单抗(eculizumab)是人源化补体蛋白C5单抗，可阻止膜攻击复合物的形成。根据依库珠单抗在治疗复发/难治性wAIHA病例中的疗效，其可能适用于以下情况：(1)重症wAIHA患者，其特征包括乳酸脱氢酶增高，提示存在血管内溶血；血清总补体活性增强及可溶性补体膜攻击复合物增多，提示存在补体激活。目前，文献报告了4例采用依库珠单抗成功治疗难治性wAIHA患者的案例，其中1例为特发性wAIHA，3例分别继发于疫苗接种、慢性粒-单核细胞白血病和华氏巨球蛋白血症[36-39]。患者的抗人球蛋白试验结果分别为IgG阳性、C3d阳性(2例)和IgG阳性但C3d阴性(2例)。(2)IgM型自身抗体介导的wAIHA。IgM作为一种强效的经典补体途径激活剂，能在红细胞表面形成膜攻击复合物，诱导细胞裂解，进而引发致命性血管内溶血。IgM抗体介导的wAIHA预后不良，采用对IgG抗体介导的wAIHA有效的常规治疗失败率和复发率较高。另有2项研究报道了采用依库珠单抗成功治疗IgM介导的致命难治性wAIHA患者的案例[40-41]。需注意的是，依库珠单抗的主要作用是抑制急性血管内溶血，预计不会终止血管外溶血，也不会影响自身抗体的产生。因此，其主要用于抢救重症溶血和减轻溶血严重程度，并为RTX或其他慢性作用免疫抑制剂延长反应时间。
补体C3抑制剂是一种坎普他汀类似物，可有效抑制经典和替代补体途径，并在冷凝集素病中显示出良好的疗效。一项在美国和意大利开展的Ⅱ期临床试验纳入2例wAIHA患者，其中1例给药第4周时血红蛋白水平明显上升，溶血相关指标有所改善，另1例患者未出现明显反应[42]。目前，一项wAIHA受试者使用补体C3抑制剂治疗的临床试验正在进行患者招募[43]。
C1抑制剂是补体经典途径的内源性调节因子，C1抑制剂苏替莫单抗(sutimlimab)是美国食品药品监督管理局批准的第1个用于治疗冷凝集素病的药物[44]。2021年，Tahhan等[45]报道了1例接受类固醇、羟氯喹、静脉注射免疫球蛋白、环磷酰胺以及血浆置换术等多种治疗手段均无显著疗效的严重难治性wAIHA患者，接受苏替莫单抗治疗后，病情显著改善，提示其对复发难治性wAIHA可能同样有效。
ANX005是一种人源化单抗，可与补体级联反应的起始分子C1q高亲和力结合。Teigler等[46]研究发现，在IgG和C3均呈阳性的wAIHA患者血清中，自身抗体可诱导供体红细胞表面补体C4沉积，而ANX005可完全阻断红细胞上的C4沉积。目前，第二阶段试验正在评估抗C1q抑制剂对wAIHA患者的疗效[47]。补体抑制剂用于wAIHA治疗时，因其无法消除致病性自身抗体的产生，需持续使用才能维持疗效。补体抑制剂与抗B淋巴细胞药物联用可实现快速起效、持续缓解的作用。
4. 靶向新生儿Fc受体的治疗
FcRn是一种IgG Fc受体，最初在啮齿动物中被发现，是负责将母体免疫球蛋白IgG通过乳汁转运至新生儿后代的受体。FcRn与IgG的Fc片段结合，可阻止其在胞饮过程中被内体降解，从而延长人免疫球蛋白的半衰期(2~3周)。促炎细胞因子可上调FcRn的表达，在慢性炎症性疾病包括AIHA中FcRn的表达显著增加。阻断FcRn的表达能抑制IgG的再循环，进而提高致病性自身抗体的清除率，已成为治疗IgG介导的自身免疫性疾病的新策略[47]。
艾加莫德(efgartigimod)是一种基于人IgG1抗体Fc片段设计的药物，该药物可诱导IgG水平快速降低[48]。尼卡利单抗(nipocalimab)则是一种人全糖基化的单克隆IgG1 FcRn抗体，已被证实在免疫性细胞减少症的动物模型中具有快速清除IgG自身抗体的功效[49]。静脉注射尼卡利单抗和皮下注射RVT-1401治疗wAIHA的Ⅱ期试验正在进行中。
与补体抑制剂类似，FcRn单抗在wAIHA中通过靶向提高抗体清除率发挥作用，但并未减少自身抗体的产生，因此可能需要与靶向自身抗体来源的药物联合应用。补体抑制剂与FcRn单抗均具有快速控制溶血的潜力，而RTX是一种起效相对缓慢的药物，联合治疗可能更易满足急性AIHA近期与远期的治疗需求。
5. 靶向SYK的抑制剂
脾脏和肝脏中携带的免疫球蛋白FcRn的巨噬细胞可加速清除血液循环中IgG包被的红细胞，是wAIHA的重要发病机制。FcRn的激活与信号亚单位FcRγ有关，FcRγ受体与配体结合后会发生磷酸化反应，导致SYK的募集与激活。活化的SYK可介导吞噬细胞中FcRn下游信号的传导，导致红细胞被吞噬。此外，SYK还可通过BCR的激活促进B淋巴细胞分化为分泌抗体的浆细胞。
全球首个口服SYK抑制剂福坦替尼(fostamatinib) 可高选择性抑制FcRn和BCR信号通路，从而通过抑制吞噬作用和减少抗体产生治疗wAIHA。在一项多中心、开放性的Ⅱ期临床研究中[50]，福坦替尼被证实可减弱ADCC和B淋巴细胞的活化。结果显示，19例wAIHA患者中，9例血红蛋白水平显著改善，5例血红蛋白水平达到主要治疗终点(超过100 g/L)，1例第24周时血红蛋白增加＞20 g/L，不良事件包括非感染性腹泻、高血压和乏力。一项福坦替尼治疗wAIHA的Ⅲ期随机双盲全球临床研究结果显示，福坦替尼治疗组中，33.3%的wAIHA患者获得血红蛋白持久反应(血红蛋白≥10 g/L)，而安慰剂组仅为14%[51]，提示福坦替尼能诱导持久的血红蛋白反应，且随时间推移血红蛋白反应持续增强，安全性良好。
另一种新型SYK抑制剂索乐匹尼布(sovleplenib) 治疗成人原发免疫性血小板减少症(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)的Ⅰb/Ⅱ期研究[52]及关键性Ⅲ期研究均达到持续应答率的主要终点以及所有次要终点。索乐匹尼布在ITP患者中耐受性良好，并显示出良好的持久治疗效应。此外，索乐匹尼布在治疗ITP的Ⅲ期临床试验中显示出具有临床意义的持续血小板反应，具有可耐受的安全性[53]。
6. 靶向mTOR通路的抑制剂
mTOR是调控细胞增殖分化的细胞转导信号通路中的关键酶。mTOR参与调节所有T细胞谱系的功能与代谢，mTOR信号转导对调节T性细胞(regulatory T cell，Treg)分化至关重要，也影响B淋巴细胞分化和类型转换。mTOR抑制剂西罗莫司(sirolimus)可诱导T细胞耗竭、增加Treg数量、抑制B淋巴细胞增殖和存活，从而诱导免疫耐受。
一项多中心回顾性研究采用西罗莫司治疗45例原发性复发/难治性AIHA、Evans综合征或ITP患者[54]，结果显示，ORR为84.4%，CRR为62.2%，达到缓解的中位时间为2个月。其中5例患者发生黏膜炎，其他不良事件发生率均低于5%。另一组单中心回顾性队列研究中，44例复发/难治wAIHA患者接受西罗莫司治疗后ORR为79.5%，黏膜炎、感染和丙氨酸氨基转移酶升高是最常见的不良事件[55]，说明西罗莫司对原发难治性/复发性wAIHA患者有效，且复发率低，不良反应较轻。目前，西罗莫司治疗复发/难治性wAIHA的前瞻性队列研究，以及西罗莫司联合全反式维甲酸治疗自身免疫性贫血(包括AIHA、Evans综合征和获得性纯红再生障碍性贫血)的试验正在进行中。
7. 小结
wAIHA是一组异质性疾病。随着对wAIHA免疫发病机制的深入理解，以及对靶向免疫系统不同靶点药物的研发，多种治疗手段如RTX及其联合治疗、BTK抑制剂、PI3K抑制剂为代表的B淋巴细胞靶向治疗，以蛋白酶体抑制剂和CD38单抗为代表的浆细胞靶向治疗，补体抑制剂、SYK抑制剂、FcRn单抗和mTOR抑制剂均已取得良好进展。然而，复发仍是常见问题和面临的挑战。因此，wAIHA的治疗方向为针对特定疾病和患者特征进行个体化精准治疗，以获得快速且持久的病情缓解，并达到近期和远期安全性。目前，针对wAIHA的免疫靶向治疗药物主要针对B淋巴细胞、浆细胞、补体和IgG介导的溶血，T淋巴细胞在抗原呈递、细胞因子产生以及促炎、促凋亡过程中发挥着重要作用。针对这些通路的研究可能会进一步丰富AIHA的治疗选择。此外，靶向CD19的嵌合抗原受体T淋巴细胞(chimeric antigen receptor T cell，CAR-T)治疗对于难治性自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮已显示出长期缓解作用。尽管研究尚处于早期阶段，但初步数据可支持针对多种适应证(包括AIHA)的CAR-T免疫治疗的临床研究。
作者贡献：王琦负责文献检索、论文撰写；陈苗负责选题设计以及论文修订。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
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图 1 wAIHA的新型免疫靶向药物治疗
wAIHA(warm autoimmune hemolytic anemia)：温抗体型自身免疫性溶血性贫血；mTOR(mammalian target of rapamycin): 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白; BTK(Bruton tyrosine kinase): Bruton酪氨酸激酶；PI3K(phosphatidylinositol 3-kinases): 磷脂酰肌醇3激酶；BAFF(B-cell activating factor of the TNF family): B淋巴细胞活化因子; FcRn(neonatal Fc receptor): 新生儿Fc受体; SYK(spleen tyrosine kinase): 脾酪氨酸激酶
Figure 1. The novel immunotargeted drug therapies for wAIHA
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