随着计算机技术的不断发展，基于深度学习的人工智能(artificial intelligence, AI)大语言模型(large language model，LLM)迅速兴起，其典型代表为生成式AI聊天机器人ChatGPT，其通过对LLM进行复杂微调而产生，用户众多且应用广泛。LLM可响应自由文本查询，且无需在特定任务中接受专门训练。LLM具有数十亿个参数，通过学习数万亿个单词的文本语料库，如书籍、网站、文章等，能够辅助理解语义与上下文衔接，从而生成准确且流畅的文本，用于生成自然语言或进行预测^[1]。LLM可发挥知识检索、临床决策支持、关键发现总结、患者分类、解决初级保健问题等功能，这些富有表现力和互动性的模型通过大规模学习医学库中的编码知识，展现了出色的性能。目前，医学领域尚未形成使用LLM的标准与共识^[2]。本文就LLM发展史、其在中医药领域的独特优势及应用、存在的问题与挑战，以及未来发展趋势进行综述，以期为LLM在中医学领域的进一步推广提供参考。

1.   LLM发展史

LLM和构建的应用程序(例如ChatGPT)迅速兴起后，在PubMed中搜索“大语言模型”与“医学”，相关文献由2020年的182篇增长至2023年的867篇。2022年11月30日，OpenAI发布ChatGPT后的2个月内，其用户数量突破1亿，可见LLM在全球范围内掀起了一股热潮。目前，市面较为流行的LLM除ChatGPT外，还包括BERT、T5、ERNIE、RoBERTa等，以及Claude、文心一言、通义千问等AI聊天助手^[3]。这些模型通过不断的预训练，性能得到了持续优化，同时新的模型与架构也在不断涌现。计算机语言从20世纪50年代至今的发展历程见图 1所示。

图  1  计算机语言发展史

NPLM(neural probabilistic language model): 神经概率语言模型；RNN(recurrent neural network): 循环神经网络；LSTM(long short-term memory)：长短期记忆

Figure  1.  The history of the development of computer languages

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2017年6月，Vaswani等^[4]发表了题为Attention is All You Need的论文，提出了Transformer架构。Transformer架构形成前，语言模型主要以循环神经网络(recurrent neural network, RNN) 为主，为捕获长距离依赖性，出现了长短期记忆(long short-term memory，LSTM)网络。LSTM网络能够更好地处理长序列，保持长期的上下文信息，从而在各种任务中取得了良好性能，解决了传统RNN处理长序列时遇到的梯度消失和梯度爆炸问题，但仍无法解决并行计算问题。Transformer架构具备学习输入序列中所有词汇间的相关性和处理上下文信息的能力，不受短时记忆限制，能够高效捕捉序列元素间的关系。此外，该模型能精确捕捉词汇含义与位置，无需按固定顺序输入即可同时处理输入序列的所有位置，且每个输出可独立计算，从而显著提升了速度^[5]。目前，LLM已应用于多种疾病领域，如肿瘤学^[6-7]、妇产科学^[8]、医学影像学^[9-11]、口腔医学^[12]等，在深入理解医学相关领域及相关背景后，能够提供有意义的建议，并使用通俗易懂的语言与患者或医生沟通交流^[13]。然而，目前在医学领域，LLM的使用尚缺乏统一的标准与共识，且在国内医学领域的应用有待进一步推广。

2.   LM在中医药领域优势挖掘及开发应用

2.1   LLM在中医领域的应用优势

2.1.1   LLM与“四诊合参”完美结合

中医诊疗核心为“四诊合参”，即通过“望、闻、问、切”采集患者信息，了解症状与体征，并作出相应诊断。“望”指观察患者外在表现，包括面色、舌苔、舌质、目色、体态等；“闻”一方面指听言语、声音、呼吸等，另一方面指嗅气味；“问”指医生通过提问获取更多病情信息，包括询问患者症状、病史、饮食习惯、生活方式等；“切”是对患者左右手的寸关尺部位进行切脉，并根据脉象表现进行诊断。采用LLM的“望、闻、问、切”过程，实现了数据多模态感知过程，在模型中增加声音、图片(如舌苔照片)、文字等多种模态可进行更精准的诊断，从而获得更客观的诊疗建议^[14]。

2.1.2   中医自然语言与“自监督”学习完美配合

大模型能够学习文本上下文，理解语义表征，离不开其“自监督”学习模式。通过对高质量中医诊疗语料库进行训练和学习，模型能够从文本中学习到有效的中医诊疗知识^[14]。中医表达方式多以语句形式出现，LLM通过“自监督”学习进行预训练，无需明确标签即可学习语义信息。在预训练阶段，模型通过大规模的中医文本语料库学习语言特性，捕捉词汇的分布、语法结构和语义关系。预训练完成后，模型可在特定下游任务上进行微调，以适应具体应用领域和各种任务，如情感分析、命名、实体识别、机器翻译等。通过多任务微调，LLM可更深入地理解特定领域的语义信息，更好地适应应用场景。在此基础上，LLM可捕获相同中医术语在不同位置的不同语义和嵌入表型，从而产生精准的诊疗知识语义表征，在接下来的辨证分析及用药规律探索中能够表现出更好的性能。

2.1.3   LLM适应中药复方特点

中药复方通常由多种中药组成，药理研究过程涉及上百种单体化合物，中药所调控的靶标达上百种，单一的化合物对应单一的靶标显然不能充分解释复方制剂的作用机制，无法满足研究需求。中药复方利用药物之间的协同作用，整体调控人体，与“整体观念”相吻合，但其药理研究存在一定的“黑箱”效应。LLM可模拟药物复方在每个作用节点的调控变化，并建立节点变化与临床表现之间的定量关系，在很大程度上充分发挥了其在复杂生物学研究中的作用^[15]。

随着AlphaFold3的发布，科学智能计算(artificial intelligence for science，AI4S)助力LLM联合建模，聚焦中医处方生物分子领域研究，共同推动了中医科学研究的自动化与智能化。此次最大创新在于引入AI绘画中常用的去噪扩散模型，直接生成每个原子的3D坐标。该模型具有大幅更新的基于扩散的架构，并显示出较高的准确性：蛋白质-配体相互作用的准确性明显高于最先进的对接工具，蛋白质-核酸相互作用的准确性远高于核酸特异性预测因子，抗体-抗原预测精确度明显高于AlphaFold-Multimer v2.3。以上结果表明，在单个统一的深度学习框架中，实现跨生物分子空间的高精度建模是可行的^[16]。生物分子与自然语言的联合建模能够充分利用文本数据中丰富的生物分子描述，增强模型的理解能力，提升生物分子属性预测等下游任务的效果，为分析中医处方中的生物分子开辟了新的途径^[17]。

2.1.4   LLM助力中医专业人员诊疗

LLM可用于中医专业人员的辅助临床决策、医疗查询问答、医疗文件梳理等。临床决策是一个复杂的过程，涉及医生临床思维、临床推理、个体判断和患者病情等诸多因素^[18]。这些因素可导致认知偏差、推理错误和可预防的伤害。而基于AI的工具可有效支持医生的临床决策，进而改善治疗结果^[19]。这些大模型可利用医学文献、临床指南以及患者数据，为医生准确诊断、制订治疗计划和预测患者预后提供有力支持。在临床实践中，智能问答系统可为医疗保健专业人员和患者提供多方面的支持，包括分诊、疾病筛查、健康管理、咨询以及医疗保健专业人员的培训等^[20]。然而，应注意的是，由于医学知识的不断更新以及问题的多样性，智能问答系统提供的答案会随时间推移而变化，且可因问题表述的不同而有所差异，甚至可能出现有害偏差^[21]。因此，为确保AI工具能真正帮助而非伤害寻求疾病知识和信息的用户至关重要。AI工具除可用于临床决策支持外，还可提供出院记录、医疗笔记、放射学报告^[22]等重要医疗文件。

2.2   LLM在中医药领域应用实践范例

目前，国内LLM在中医药领域的应用正如火如荼地进行，以下列举国内目前较为突出的大模型及专利研发情况。

“岐黄问道大模型”：2023年7月28日，由南京大经中医药信息技术有限公司研发的“岐黄问道大模型”在南京江北新区产业技术研创园发布。该模型包含3个子模型：基于已确诊疾病的临床诊疗大模型、基于症状与体征的临床诊疗大模型以及中医养生调理大模型。“岐黄问道大模型”的研发改善了通用大模型难以在中医垂直领域有效应用的现状，除服务中医医疗机构外，还能应用于更多中医用户场景。

(1) 数字中医大模型“GLM-130B”：为推动AI应用场景建设，2023年6月27日，由北京智谱华章科技有限公司与北京中医药大学东方医院联合研发的数字中医大模型“GLM-130B”成功“复刻”了知名老中医的经验。用户将疾病信息发送主模型后，聊天窗口会迅速给出中医诊断、治疗方案或处方。模型针对中医传承困难、医疗资源有限等问题，利用LLM技术部分解决了以上难题。通过该平台，用户不仅可实现智能问诊，还可学习中医中药知识。

(2)“ShenNong-TCM-LLM”中文中医药大模型：华东师范大学计算机团队推出了“ShenNong-TCM-LLM”中文中医药大模型。该模型以LlaMA为基础架构，通过LoRA(rank=16)进行微调优化。同时采用以实体为中心的自指令方法，生成超过11万条中医药相关的指令数据，提升了模型在中医药领域智能问答能力。

(3)“TCMLLM-PR”大模型：对于中医辅助诊疗任务，北京交通大学计算机团队发布了中医处方推荐指令微调大模型“TCMLLM-PR”。该模型覆盖了经典教科书、中国药典、临床医案及三甲医院多病种数据，构建包含68 000数据条目(共10 M token)的处方推荐指令微调数据集。

(4)“仲景”大语言模型(CMLM-ZhongJing)：复旦大学与同济大学共同开发了“仲景”大语言模型。该模型借鉴人类记忆知识过程，采用专业表格，借助LLM语言表征能力，严格设置特定的prompt模板。模型基于中医妇科方药表格数据，生成患者治疗故事、诊断分析、治疗预期结果、处方功用、互动故事、叙事医学、舌脉象、诊疗方案制定、批判性思维、随访、处方、药物用量、个例研究、真实世界问题、病因病机等场景，促进了模型对中医方药数据及诊断思维逻辑的推理能力。

(5)“黄帝”大模型：由南京大学信息管理学院及郑州大学人工智能学院合作完成。研究团队在Ziya-LLaMA-13B-V1基线模型的基础上收集“十三五”规划22本中医教材以及在线中医网站数据，得到具有中医知识理解力的预训练语言模型，并在此基础上通过海量的中医古籍指令对话数据及通用指令数据进行监督微调，使模型具备中医古籍知识问答能力。

专利方面，目前陈益^[23]申请了基于LLM的用药风险识别方法、相关装置及存储介质的专利。此项发明公开了一种基于LLM的用药风险识别方法、装置及存储介质，涉及用药风险识别技术领域。王欣宇等^[24]推荐采用基于大语言预训练的BART模型，实现了对处方的优化。目前，我国大部分模型尚未向公众开放代码或提供使用权限，激发了更多科研工作者对LLM在中医领域应用的深入探索，也为该领域的发展提供了强劲的动力和广阔的想象空间。

3.   LLM存在的问题与挑战

3.1   与传统医学价值不符及医学滥用

LLM可能会生成与中医药临床和社会价值观不一致的文本，如错误医疗信息，因此需评估LLM对临床知识的编码程度，以评估其在中医药领域的潜力、反应真实性、专业性、精确性、健康公平性和潜在危害。Singhal等^[25]策划了MultiMedQA基准测试，结合6个现有医学问答数据集，涵盖专业医学、研究和消费者查询，以及在线搜索的医学问题数据集HealthSearchQA，可对模型的事实性、理解、推理、可能危害和偏见进行评估，其准确度可达67.6%。Chen等^[26]考察了LLM聊天机器人在提供符合国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南的癌症治疗建议方面的性能，结果显示，在聊天机器人推荐的治疗方法中，约1/3不符合NCCN指南，且问题提出的方式不同，给出的建议也有所不同。可见，聊天机器人在提供准确癌症治疗建议方面表现不佳，有可能混入专家难以发现的不正确建议。

3.2   中医专业可解释性有待加强

随着大模型在高风险领域和计算资源受限环境中的广泛应用，对模型的可解释性和效率的需求日益增长。LLM因难以解释的特性而被形象地称为“黑匣子”，这是由于LLM基于深度学习构建，具有优秀的语言生成能力，但模型内部机制难以解释与理解，导致中医疾病诊断及治疗推理过程往往难以通过LLM直接解释，医学决策过程难以验证，从而引发中医专业人士对模型的预测或建议质疑。针对此现象，Singh等^[27]提出Aug-imodels框架，其利用LLM学习构建高效和可解释的预测模型。为实现完全透明，模型仅拟合阶段使用LLM，推理阶段则转换为Aug-Linear模型，推理过程几乎实时完成，仅需在字典中查找系数并进行简单求和，无需中央处理单元加速，推理速度较大模型提高了千倍以上。模型的提出可能为高风险领域，如医疗决策和计算受限硬件方面的应用开辟了新途径。

3.3   技术可提升性

在医学领域，尤其是传统医学，目前正致力于多模态LLM。LLM以令牌为文本单元进行操作，难以生成非文本数据，用户仍需通过文本与模型进行交互。因此要求技术进一步提升，同时确保模型的准确性和可靠性。在训练多模态大模型时，需要大量多样化且标记准确的数据进行反复训练，但目前此类数据的获取较为有限。大模型在中医中的评价方法学主要涉及数据集构建与评估、多维度能力测试、专家系统评估、临床试验与反馈等多个方面。在中医知识图谱与临床数据集中，应尽量建立高质量数据集用于训练和评估模型性能，对模型进行中医智能辅助诊疗、智能问答、知识图谱动态交叉等核心功能测试，邀请权威专家进行大模型结果输出评估，确保诊疗符合临床实际情况，并积极收集临床医生与使用者反馈，进一步对模型进行实用性与准确性改进。

3.4   严禁AI代替中医处方

目前，互联网医疗存在AI开处方等乱象，为互联网诊疗埋下重大安全隐患。2021年11月16日，《互联网信息服务算法推荐管理规定》审议通过，并于2022年3月1日起施行。该规定对信息服务规范、用户权益保护、监督管理及法律责任进行了明确规定。2023年5月23日，国家互联网信息办公室审议通过《生成式人工智能服务管理暂行办法》，该管理办法包括5章内容，24条细则，自2023年8月15日起施行，提倡、鼓励生成式AI技术在各行业、各领域的创新应用，包括探索优化应用场景、保护患者个人隐私信息等内容。2023年8月，北京市卫生健康委员会发布的《北京市互联网诊疗监管实施办法，(试行)》指出，在互联网诊疗活动中，医务人员应实名认证，具备诊疗资质，其他人员、AI软件等不得冒用、替代医师本人提供诊疗服务。处方应由接诊医师本人开具，严禁使用AI自动生成处方。如果能将中医药真实世界数据与大数据、AI紧密结合并有效应用，同时严格遵守国家法律法规及相关规定，中医药的未来发展将有望实现重大突破和跨越式发展。

4.   未来发展方向

4.1   多模态LLM

在医学中，除结构化数据外，患者文本资料、图像、音频、视频等内容不可或缺。这要求LLM及其扩展的多模态大模型不仅可解释生成文本的内容，还能从多元化的数据源中解析图像、音频等多媒体内容，从而实现对患者健康状况的全面评估。如1例患者输入“咽喉疼痛1周”后，上传扁桃体图片，并上传咳嗽音频，多模态LLM会根据输入的内容，进行医学相关评估，并初步生成诊断报告。在医疗系统中，多模态LLM还可将电子病历、影像数据等信息翻译和对齐为通用的数据格式，从而促进跨平台的实时协作和协调。此外，多模态大模型还能支持多种语言的沟通，消除了语言障碍^[28]。在医学论文撰写过程中，多模态LLM可对文字、图片等内容进行科学处理和分析。中医诊疗中，多模态LLM将“望、闻、问、切”信息全部纳入，从而更客观、有效地评价患者健康状况，并给出精准、个性化的诊疗建议，避免单一化诊疗模式的局限性。

4.2   疾病预测

AI辅助预测疾病可提高疾病诊疗精确度，简化临床决策^[29-30]。既往经典预测模型以随机森林、支持向量机等传统机器学习模型为代表，随着Transformer与BERT相关模型在自然语言处理中的进步，Rasmy等^[31]提出情境化嵌入模型，即Med-BERT模型。

微调实验对2000万例患者的电子病历数据进行预训练，结果表明，Med-BERT显著提高了预测准确性，受试者工作特征曲线下面积增大，为使用小型本地训练数据集进行疾病预测研究，加快人工辅助治疗提供了示范。在转录组学与疾病关系预测中，Ning等^[32]基于多个尺度的结构信息预测非编码RNA(non-coding RNA，ncRNA)与疾病的关系，提出BertNDA方法，旨在预测微小RNA、长链非编码RNA与疾病的潜在关联。该框架具有通过无连接子图识别本地信息和聚合相邻节点的特征。利用图结构的拉普拉斯变换和WL(Weisfeiler-lehman)算法的绝对角色编码提取全局信息。此外，EMLP(Element-wise MLP)结构被设计用于融合成对的全局信息。同时该团队还开发了一个结合预测模型的在线预测平台，为用户提供直观和互动体验，该模型为预测非编码与疾病之间的关联提供了高效、准确和全面的工具。

4.3   中药新药研发

运用AI实现创新中药研发是中药产业实现现代化的突破口。利用互联网、AI大数据可释放中医优质资源，通过互联网、移动终端使患者受益。国家药品监督管理局2020年1月颁布的《药品注册管理办法》(https://www.samr.gov.cn/) 中明确了中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中的中药复方制剂、同名同方药等中药新药的相关要求，并于2015年发布了《中药新药临床研究一般原则》，鼓励按照注册管理办法，遵守中医药研究规律，继承创新，推动中药新药的研发。LLM运用自动化文献分析，快速挖掘大量中医类文献，提取关键信息和潜在药物，进一步促进对中药处方、中药药理学、潜在药效的挖掘，扩展说明书外的其他适应证，实现老药新用，用药创新；或挖掘新药适应证外的挖掘新应用，合成创新性处方，发挥药物最大疗效；或通过LLM对古代医家经典名方进一步挖掘，提供中药新药研发灵感或思路；或发现更具优势的中药炮制工艺，以发挥药物最大疗效，实现同名同方中药剂型优化。这些均需依赖LLM对大量自然文本语言的阅读与理解，对已有数据的深入挖掘与处理实现。

5.   小结

随着科技的持续进步，以及医工交叉领域的深入发展，AI在医学领域展现出良好的应用能力^[33]，特别是在中医传统医学方面，将LLM优势与中医特色相结合，可充分发挥二者的优势，促进深度融合。LLM为中医发展和传承提供了更多支持和可能性，但未来中医科研工作者仍需共同努力，以解决模型在医学领域应用中所面临的挑战和问题^[35]。本课题组将继续深入探索LLM，以期最大程度地发挥其在辅助临床诊疗，促进中医药传承、发展以及创新方面的潜力。