原发性肝癌诊疗指南(2024年版)

中华人民共和国国家卫生健康委员会医政司

中华人民共和国国家卫生健康委员会医政司. 原发性肝癌诊疗指南(2024年版)[J]. 协和医学杂志, 2024, 15(3): 532-559. DOI: 10.12290/xhyxzz.2024-0304
引用本文: 中华人民共和国国家卫生健康委员会医政司. 原发性肝癌诊疗指南(2024年版)[J]. 协和医学杂志, 2024, 15(3): 532-559. DOI: 10.12290/xhyxzz.2024-0304
Department of Medical Administration, National Health Commission of the People's Republic of China. Clinical Practice Guideline for Primary Liver Cancer(2024 Edition)[J]. Medical Journal of Peking Union Medical College Hospital, 2024, 15(3): 532-559. DOI: 10.12290/xhyxzz.2024-0304
Citation: Department of Medical Administration, National Health Commission of the People's Republic of China. Clinical Practice Guideline for Primary Liver Cancer(2024 Edition)[J]. Medical Journal of Peking Union Medical College Hospital, 2024, 15(3): 532-559. DOI: 10.12290/xhyxzz.2024-0304

原发性肝癌诊疗指南(2024年版)

详细信息
  • 中图分类号: R735.7

Clinical Practice Guideline for Primary Liver Cancer(2024 Edition)

  • 摘要:

    原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一。2022年中国癌症统计报告显示,我国原发性肝癌的发病率和死亡率在所有恶性肿瘤中分别居第5位和第2位,新发病例为36.77万例,死亡病例为31.65万例。近年来,随着诊疗技术的不断提升,高级别循证医学证据相继涌现,为进一步规范我国肝癌诊疗行为,国家卫生健康委员会医政司特别委托中华医学会肿瘤学分会,联合国内多学科专家,参考肝癌诊断、分期及治疗方面的最新研究成果,结合我国肝癌临床诊治实践,修订并更新形成了《原发性肝癌诊疗指南(2024年版)》。本指南及时反映了肝癌诊疗领域的新进展与新理念,将为临床医师提供最新诊疗依据,更好地指导临床实践,提升中国肝癌规范化诊疗水平。

    Abstract:

    Primary liver cancer is one of the common malignant tumors in China. According to the cancer statistics report in China for the year 2022, the incidence and mortality rates of primary liver cancer in our country rank 5th and 2nd, with 367 700 new cases and 316 500 deaths, respectively. In recent years, with the continuous development of diagnosis and treatment technology, high-level evidence-based medical evidence has emerged. To further standardize the diagnosis and treatment of liver cancer in China, the Department of Medical Administration, National Health Commission has specially commissioned the Oncology Branch of the Chinese Medical Association to work with multidisciplinary experts. They have referred to the latest research results in the diagnosis, staging, and treatment of liver cancer, combined with the clinical diagnosis and treatment practice of liver cancer in our country, and revised and updated the Clinical Practice Guideline for Primary Liver Cancer (2024 Edition). This guideline timely reflects the new progress and new concepts in the field of liver cancer diagnosis and treatment, and will provide the latest diagnostic and treatment basis for clinical physicians, better guide clinical practice, and improve the standardization level of liver cancer diagnosis and treatment in China.

  • 先天性心脏病(congenital heart disease,CHD) 是最常见的人类发育出生缺陷,指胎儿在胚胎时期的心脏发育异常,通常伴有大血管发育不良,其发病机制复杂,目前尚未阐明。Notch信号通路最早于1917年在果蝇体内发现,其广泛存在于无脊椎动物及脊椎动物中,在各物种进化过程中高度保守[1]。该通路在哺乳动物心脏的房室管(atrioventricular canal,AVC)、流出道(outflow tract,OFT)、主动脉瓣及心室发育过程中均起到重要的调控作用,可促进心肌细胞再生、参与心脏血管构建,并通过负性调节心肌成纤维细胞向肌成纤维细胞转化修复心肌。研究表明,Notch信号通路的异常及Notch基因突变会导致CHD的发生。本文就Notch信号通路参与心脏发育及导致CHD的作用机制展开综述,以期为CHD的早期诊断提供参考。

    Notch信号通路由Notch受体(Notch 1~4),Notch配体[Jagged 1~2(JAG1~2)、delta-like ligand 1~4(DLL1~4)],细胞内效应器分子[包括CSL(CBF-1/Suppressor of hairless/ Lag-1) DNA结合蛋白、毛发分裂增强因子(hairy and enhancer of split,Hes)基因家族、Hey(hairy and enhancer-of-split related with YRPW motif)基因]组成[2-3];Notch活化过程主要以经典的CBF-1/RBP-JK(C-promoter binding factor 1/recombination signal sequence-binding protein J)依赖途径为主,详见图 1

    图  1  Notch信号通路活化经典途径
    Figure  1.  Notch activation classical pathway

    目前,哺乳动物中存在4种Notch基因(Notch 1~4),其中Notch 1~3与人类疾病有关[4]。动物实验表明,Notch 1在哺乳动物胚胎时期心血管系统的发育过程中发挥重要作用,如在大鼠的胚胎发育阶段,心脏发育最初部位中胚层中即可检测到Notch 1的表达[5]。同时,Notch 1突变与钙化性主动脉瓣膜病(calcific aortic valve disease,CAVD)发生率成正相关[6]。Notch 2突变则会导致Alagille综合征(Alagille syndrome,ALGS)[7]。而Notch 3与动脉平滑肌细胞发育有关,其突变与显性遗传病有关。

    Notch在哺乳动物线性心管形成前后的表达特性已被证实。动物实验表明,在大鼠胚胎期第7.5天,Notch 1首先表达于中胚层,第8天后局限于原始心管OFT内膜层,从而调控心脏的形态,Notch 4表达于心内膜,至胚胎期第12.5天可在心室OFT房室区、心房肌和心室肌小梁中检测到JAG1的表达,而Notch 2直到胚胎期第13.5天才出现在心房和心室肌中[8]。Notch信号通路可参与房室管、心脏传导系统、心室、OFT、冠状动脉的发育。

    在AVC的形成过程中,部分心内膜细胞在临近心肌信号刺激下发生改变,Notch信号通路活化促进细胞上皮——间质转化(epithelial to mesenchymal transition,EMT)形成腹侧、背侧两个心内膜垫,二者相对生长、彼此融合将房室总管分隔,同时,心内膜垫也参与瓣膜组织的形成[9]。Abu等[10]研究发现,斑马鱼瓣膜组织发育的基因表达与哺乳动物相似,JAG 1b、Hey1、Hey2基因参与编码AVC心内膜关键成分。因此Notch信号通路的活化是诱导EMT的必要条件,促进房室结的形成。骨形态发生蛋白2(bone morphogenetic protein-2,BMP2)是AVC分化和EMT发生的关键信号,BMP2失活则会破坏EMT[11]。Andrés-Delgado等[12]研究发现,心肌中Notch 1异位激活导致非腔室心肌表达Hey1,从而抑制BMP2的表达并破坏瓣膜EMT,而心内膜细胞中Notch 1可上调AVC心肌中BMP2的表达,二者呈正相关。此外,Notch信号通路靶基因Hey1通过抑制BMP2在房室中的表达,将其和Tbx 2的表达限制于AVC中,进而促进AVC的成熟,影响房室总管的分隔以及房室瓣的形成[13]。因此,Notch信号通路在心脏发育的不同部位对BMP2的调控作用有所差异,可将BMP2及促AVC形成相关基因限制于AVC中,以促进AVC的发育。

    在心脏起搏点窦房结(sinoatrial node,SAN)形成过程中,Notch 1信号在SAN的心内膜中募集。Wang等[14]研究发现,在心脏发育过程中,静脉窦瓣(sinus venous valve,SVV)与SAN共同发育,而在Notch 1基因敲除的胚胎心肌SVV中Wnt2基因表达明显降低,说明Wnt2可通过Wnt/β-catenin信号通路参与SVV的形成。因此,Notch 1可上调Wnt信号促进SVV与SAN的形成。

    早期心室发育首先是心肌小梁的形成,而Notch 1存在于小梁底部的心室心内膜细胞中,其活性可影响BMP10的表达,进而调控心肌细胞增殖。此外,Notch信号通路还影响激活心肌小梁形成的EFNB2通路和神经调节素1(neuregulin 1,NRG1)-ERBB通路,心内膜Notch通路通过作用于神经嵴衍生物表达蛋白2(recombinant heart and neural crest derivatives expres-sed protein 2,HAND2)调控NRG1的表达,而EFNB2是NRG1的上游因子,在免疫球蛋白Kappa J区重组信号结合蛋白(recombination signal binding protein for immunoglobulin kappa J region,RBPJ)突变体中外源性给予NRG1可恢复心肌细胞分化缺陷[13],说明NRG1可促进心肌小梁形成[15];另有研究发现,早期心室发育中的DLL4向β-1, 3-N-乙酰葡糖胺基转移酶Manic Fringe(β-1, 3-N-acetylglucosaminyltransfe-rase manic fringe,MFNG)重组蛋白修饰的Notch 1受体发出信号并促进心肌压紧[13]。动物实验表明,小鼠胚胎心肌细胞表达的Hey2可促进致密心肌细胞向小梁层扩张,进而促进内小梁和外致密层之间心肌杂交带的形成以及心室压实[16]。综上,Notch信号通路可通过调控BMP10、EFNB2通路、NRG1-ERBB通路中相关蛋白表达以及上调下游基因促进早期心室发育。

    Notch信号通路在第二心野(second heart fields,SHF)衍生的心脏结构中发挥关键作用。SHF是指心脏发育所需心脏祖细胞的第二来源,其对心肌、心内膜以及间充质细胞均有影响,而这些细胞可形成OFT结构。Notch 1可下调SHF阳性细胞Wnt/β-catenin信号传导以促进SHF中的心脏祖细胞分化[13]。De Zoysa等[17]研究发现,在小鼠心脏发育早期敲除DLL4后会导致SHF细胞凋亡率上升4倍以及OFT发育不足。Rammah等[18]发现,Notch配体、Notch 1以及非经典的配体DLK1 (delta-like noncanonical Notch ligand 1)通路可负调控过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferators-activated receptors,PPARγ),从而保证OFT正常发育。因此,Notch信号通路可通过促进Wnt信号通路及DLL4促进SHF分化,同时其配体及受体可直接促进OFT发育。

    Notch信号通路与心脏冠状动脉发育有关,参与冠脉血管壁的形成。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)在血管形成中发挥重要作用,其通过结合血管内皮细胞生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor-2,VEGFR-2) 促进血管出芽,而Notch受体可抑制VEGFR-2的表达,Notch配体DLL4可抑制血管新生芽的形成[19]。Travisano等[20]研究发现,Notch配体JAG1和DLL4拮抗调节冠状动脉初级动脉丛的形成,且EphrinB2是拮抗过程中的关键效应因子,随后的冠状动脉分化依赖于DLL4-JAG1-EphrinB2信号级联反应。此外,Notch信号通路通过调节心外膜细胞向上皮细胞-间充质的转化影响冠状动脉平滑肌细胞分化,其作用于转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)的上游信号[21],TGF-β可与Notch信号通路共同调控冠状动脉的正常发育[22]。McCallinhart等[23]首次发现,Notch配体JAG1及其受体可在冠状动脉肌内皮连接(myoendothelial junction,MEJ)内表达,平滑肌可借助于该连接,接受血液或内皮细胞的化学信息。因此,Notch信号通路可通过双重调节VEGF来调控血管出芽,其与配体结合通过EphrinB2拮抗调节冠状动脉初级动脉丛的形成,促进冠状动脉分化,同时也可作用于TGF-β上游信号促进冠状动脉形成。

    CHD是先天性疾病中较常见的一类。根据《常见先天性心脏病经皮介入治疗指南(2021版) 》,CHD包括室间隔缺损(ventricular septal defect,VSD)、房间隔缺损(atrial septal defect,ASD)、动脉导管未闭(patent ductus arteriosus,PDA)、肺动脉狭窄(pulmonary stenosis,PS)、法洛四联症(tetralogy of fallot,TOF)、左心发育不全综合征(hypoplastic left heart syndrome,HLHS)等[24]。全球新生儿中CHD患病以VSD、ASD为主[25]。上述研究表明,Notch信号通路能够作用于心脏发育各个阶段,Notch基因突变与CHD发病密切相关。

    HLHS是以左心室、二尖瓣、主动脉瓣和升主动脉左心部分发育不良为特征的严重单心室CHD。研究表明,Notch靶基因启动子位点赖氨酸甲基转移酶2D(lysine methyltransferase 2D,KMT2D)缺陷会导致HLHS患者冠状动脉畸形[26]。此外,Notch信号通路异常会导致瓣膜形成异常[27],SHF祖细胞中HAND2和Hey2基因缺失分别导致三尖瓣闭锁(tricuspid atresia,TA)和VSD[28]。如阻断心内膜Notch-RBPJ通路会造成RBPJ表达缺失及VSD[29]。因此,Notch下游靶基因缺陷导致冠状动脉畸形从而引起左心部分发育不良,此外Notch信号通路异常使下游信号缺失可导致瓣膜形成异常以及VSD。

    TOF是具有PS、VSD、主动脉骑跨以及右心室肥大4种异常表现的紫绀型先天性心脏畸形。Page等[30]发现,Notch 1基因位点变异会引发非典型性TOF。研究表明,TOF患者右心室OFT蛋白δ样DLK1的表达显著低于对照组,DLK1启动子低甲基化从而抑制DLK1基因的转录活性导致TOF[31],提示Notch 1基因位点变异以及Notch配体基因转录活性下降均会导致TOF。

    PDA是婴儿出生后动脉导管持续未闭保持开放的病理状态,常合并血管畸形,严重时可表现为艾森曼格综合征。Ovali等[32]研究发现,Notch受体对小鼠收缩性平滑肌细胞分化发挥正性作用。此外,JAG1-Notch信号轴也存在于平滑肌细胞中,在血管发育期间可促进平滑肌细胞分化及导管的解剖闭合[33]。因此,Notch受体与配体均可正性调节血管平滑肌细胞分化,其缺失会导致有特定作用的细胞相关基因表达下调,从而影响动脉导管解剖重塑,进而导致PDA。

    二叶式主动脉瓣病变(bicuspid aortic valve,BAV)在CHD中的发病率仅为1%~2%,目前相关研究较少,病因尚不明确。Kostina等[34]研究发现,左心室OFT畸形患者中Notch 1基因突变与BAV相关,BAV患者主动脉内皮细胞主动下调Notch信号,且所有Notch配体均无法上调EMT,导致Notch信号通路异常,从而引起内皮功能障碍及主动脉壁改变。在BAV患者升主动脉活检过程中发现,Sirtuin 1 (SirT1)的激活与Notch信号通路之间存在负反馈调节[35]。对SirT1敲除小鼠进行研究发现,该小鼠在产前或围产期会死于心脏瓣膜畸形,表明SirT1参与心脏发育与瓣膜形成[36]。综上,这些分子或可作为潜在生物标志物,为BAV的早期诊断提供新思路。

    Ackah等[37]研究发现,在非综合征型常染色体显性遗传的人类家系中,Notch 1突变会引起一系列发育性主动脉瓣异常和严重的瓣膜钙化,Notch 1的转录本在正在发育的小鼠主动脉瓣中表现活跃,Notch 1信号通路激活的毛发相关转录抑制因子(Hrt)家族与转录因子Runx2相互作用,抑制Runx2转录活性,而Runx2与主动脉瓣钙化密切相关,是成骨细胞的核心转录调节因子。另有研究表明,Notch 1突变可导致钙盐沉积的去抑制,进而导致主动脉瓣钙化[38]。Acharya等[39]对离体猪主动脉瓣钙化模型进行研究发现,抑制Notch信号活性则钙化加速,同时主动下调Notch信号后,转录因子Sox9及其靶基因表达显著下调,反之,刺激Notch信号则钙化减慢,说明Notch信号通路异常可通过不同途径导致主动脉瓣钙化。

    研究表明,JAG1和Notch 2突变会导致ALGS的发生,且大多数Notch 2突变是错义突变[40]。Gilbert等[41]研究发现,ALGS患者中约94.5%存在JAG1突变(包括错义突变、无义突变、剪接突变等),2.5%的患者存在Notch 2突变,为临床诊断提供了新思路。动物实验表明,小鼠JAG1纯合突变为致死性突变,而JAG1杂合小鼠仅表现为眼部异常,无心脏异常表现,Notch 2单倍剂量不足的小鼠则表现为ALGS特征性多系统病变[42],这表明Notch 2及JAG1对心脏发育均具有重要意义。

    综上所述,Notch信号通路在心脏生长发育时期发挥重要调节作用,影响心脏的形态结构及正常功能。该通路异常可通过介导HAND2、Runx2等因子的缺失以及JAG、DLK1等的异常表达导致CHD,未来或可进一步对这一通路的下游信号分子进行检测,从而提高胎儿CHD的检出率。

  • 图  1   肝脏肿瘤标本基线取材部位示意图

    A~D: 分别对应肿瘤12点、3点、6点、9点时钟位的癌与癌旁肝组织交界处;E:肿瘤区域;F:近癌旁肝组织区域;G:远癌旁肝组织区域

    Figure  1.   Schematic representation of the baseline sampling site for liver tumour specimens

    A-D: Junction of cancer and paraneoplastic liver tissue at 12 o'clock, 3 o'clock, 6 o'clock and 9 o'clock position; E: Tumour region; F: Proximal paraneoplastic liver tissue region; G: Distal paraneoplastic liver tissue region

    图  2   MVI病理分级标准

    Figure  2.   Pathological grading criteria for microvascular invasion

    MVI(microvascular invasion): 微血管侵犯

    图  3   肝癌诊断路线图

    典型表现为动脉期(主要动脉晚期) 病灶明显强化,门静脉期、延迟期或移行期强化下降,呈“快进快出”的强化方式;不典型表现为缺乏动脉期病灶强化,门静脉期、延迟期或移行期无廓清,甚至持续强化等;血液学分子标志物包括血清AFP、DCP、7个microRNA组合,AFP(+)为超过血清AFP检测正常值

    Figure  3.   Roadmap for liver cancer diagnosis

    typically, there is marked enhancement in the arterial phase (late major arterial phase), but decreased enhancement in the portal, delayed or migratory phases, with a "fast in, fast out" pattern of enhancement.Atypically, there is a lack of enhancement in the arterial phase, and no contouring or even persistent enhancement in the portal, delayed or migratory phases; haematological molecular markers include serum AFP, DCP, and a combination of 7 microRNAs, with AFP(+) exceeding the normal value for serum AFP
    MRI(magnetic resonance imaging): 磁共振成像; CT(computed tomography): 计算机断层扫描; CEUS(contrast-enhanced ultrasound): 超声造影; EOB(gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid): 肝细胞特异性对比剂钆塞酸二钠

    图  4   中国肝癌临床分期与治疗路线图

    系统抗肿瘤治疗包括一线治疗:阿替利珠单克隆抗体+贝伐珠单克隆抗体、信迪利单克隆抗体+贝伐珠单克隆抗体类似物、甲磺酸阿帕替尼+卡瑞利珠单克隆抗体、多纳非尼、仑伐替尼、替雷利珠单克隆抗体、索拉非尼、FOLFOX4;二线治疗:瑞戈非尼、阿帕替尼、雷莫西尤单克隆抗体(血清甲胎蛋白水平≥400 μg/L)、帕博利珠单克隆抗体、卡瑞利珠单克隆抗体、替雷利珠单克隆抗体

    Figure  4.   Roadmap for clinical staging and treatment of liver cancer in China

    systemic anti-tumour therapy includes first-line therapy: atelizumab monoclonal antibody+bevacizumab monoclonal antibody, sindacil monoclonal antibody+bevacizumab monoclonal antibody analogue, apatinib mesylate+karelizumab monoclonal antibody, doxorafenib, lenvacidinib, tirilizumab monoclonal antibody, sorafenib, and FOLFOX4; and second-line therapy: regorafenib, apatinib, ramosilicic acid monoclonal antibody (serum methotrexate level≥ 400 μg/L), pabolizumab monoclonal antibody, karelizumab monoclonal antibody, and tirilizumab monoclonal antibody
    PS(performance status): 体能状态; CNLC(China liver cancer staging): 中国肝癌分期; MDT(multi-disciplinary team): 多学科诊疗团队; TACE(transcatheter arterial chemoembolization): 经导管动脉化疗栓塞术

图(4)
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出版历程
  • 网络出版日期:  2024-05-21
  • 刊出日期:  2024-05-29

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