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Advances in Magnetic-Optical Multimodality Molecular Imaging for Precision Diagnosis and Treatment of Pancreatic Cancer
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摘要:
胰腺癌是世界上最致命的癌症之一，其发病率和死亡率均呈逐年上升趋势，患者整体预后极差。早期发现和有效治疗是改善胰腺癌患者预后、提高其生存率的关键。与传统影像学不同，新兴的分子影像学能够可视化肿瘤发生发展过程中的分子或细胞水平异常。目前，整合多种成像方式实现优势互补的多模态分子影像和集成诊疗功能的多功能纳米平台已成为分子影像领域的研究热点，已有多种磁-光多模态分子影像探针及其衍生的多功能纳米平台在临床前研究方面取得了显著进展，为胰腺癌的早期发现、精准治疗以及疗效评估提供了新思路。
Abstract:Pancreatic cancer, one of the most lethal cancers in the world, has been increasing in incidence and mortality year by year, and the overall prognosis of patients is poor. Early detection and effective treatment are crucial for improving the prognosis and survival rates of pancreatic cancer patients. Unlike traditional imaging, emerging molecular imaging can visualize the abnormalities at the molecular or cellular level in the process of tumor development. At present, multimodality molecular imaging that integrates multiple imaging methods to achieve complementary advantages and multifunctional nanoplatforms with integrated diagnosis and treatment functions have become research hotspots in the field of molecular imaging. Remarkable progress has been made in preclinical research concerning magnetic-optical multimodality molecular imaging probes and their derived multifunctional nanoplatforms, which provides new ideas for early detection, accurate treatment and efficacy evaluation of pancreatic cancer.
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国际疼痛研究学会对疼痛的最新定义为一种与实际或潜在组织损伤相关或类似的不愉快感觉和情感体验。疼痛既可是一种单独的疾病，也可作为其他疾病的临床症状而存在。根据持续时间，可将疼痛分为急性疼痛(持续时间＜1个月)、亚急性疼痛(持续时间为1~＜3个月)和慢性疼痛(持续时间≥3个月)[1]。据统计，全球超过30%的人群正在遭受慢性疼痛的折磨，且慢性疼痛已成为患者因疼痛就医的主要原因[2-3]。作为致残的主要因素之一，疼痛与阿片类药物依赖、情感障碍、生活质量下降、医疗支出增加及劳动力丧失密切相关[4]。
咖啡是世界上最受欢迎的饮品之一，亦是多数人日常咖啡因摄入的主要来源(占比约为75%)[5-6]。咖啡因是一种刺激中枢神经系统的精神活性物质，可提高警觉、循环及呼吸功能，多种复方镇痛药中通常含有少量咖啡因作为辅剂以增强镇痛作用[7]。此外，咖啡因可通过减少内源性腺苷释放[8]，促进睡眠障碍与慢性疼痛的恶性循环[9]等机制加剧疼痛进展。故咖啡摄入既是疼痛的危险因素之一[10-12]，在一定条件下又可缓解疼痛[13-15]。既往关于咖啡摄入与疼痛之间关系的研究尚存争议，研究结果的异质性可能归因于研究人群种族差异、小样本研究检验效能受限、研究设计存在不同(如疼痛亚型、研究类型等)，因此亟待大规模人群研究进一步明确咖啡摄入与疼痛之间的关系。本研究基于美国国家卫生和营养检查调查(National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES)数据库，对上述问题进行分析，以期揭示咖啡摄入与疼痛之间的潜在联系，为疼痛患者提供生活指导，并为后续研究和临床实践提供有益参考和见解。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
本研究为横断面研究，数据来源于美国NHANES数据库(http://www.cdc.gov/nchs/nhanes.htm)。该数据是基于人群的大型横断面调查数据，可代表性反映美国人群健康和营养状况[16]，其已获得美国国家卫生统计中心伦理审查委员会的批准，最近一次审查时间为2022年8月，所有参与者均已签署书面知情同意书。由于仅1999—2004年间的NAHAES调查数据与疼痛相关，故本研究纳入1999—2000年、2001—2002年、2003—2004年共3个周期的受试者为研究对象。纳入标准：年龄≥20岁。排除标准：无完整饮食或疼痛数据及日常咖啡摄入相关数据的受试者。
1.2 方法
1.2.1 疼痛相关数据提取
从问卷“Miscellaneous pain”中提取疼痛持续时间的数据(受试者需首先回答问题①：在过去的一个月内是否有超过24 h的疼痛？如果答案是肯定的，则回答问题②：这种疼痛的持续时间是多久？)。据此将疼痛分为以下4种类型：无疼痛或疼痛持续时间＜24 h、急性疼痛(24 h≤疼痛持续时间＜1个月)、亚急性疼痛(1个月≤疼痛持续时间＜3个月)、慢性疼痛(疼痛持续时间≥3个月)[1, 17]。
1.2.2 咖啡摄入数据提取
日常咖啡摄入数据提取自饮食调查问卷“Dietary Interview”中的过去24 h饮食回忆。首先，提取日常咖啡摄入量并将其转化为统一计量标准(6盎司/杯)。根据每日咖啡摄入量，将受试者分为以下3种：无咖啡摄入、＞0~2杯/d、＞2杯/d[18]。总咖啡因摄入量提取自“Total Nutrient Intakes”数据集，根据每日咖啡因摄入量将受试者分为以下3种：无咖啡因摄入、＞0~200 mg/d、＞200 mg/d[18]。
1.2.3 协变量筛选
基于临床经验及相关文献，共从NHANES数据库中选取11个协变量，包括年龄、性别、受教育程度、婚姻状态、体质量指数(body mass index，BMI)、种族、贫穷比率(poverty-income ratio，PIR)、饮酒、吸烟、日常体力活动、糖尿病。其中年龄可划分为3个年龄段，即20~＜45岁、45~＜60岁、≥60岁；受教育程度分为高中以下、高中、高中以上；婚姻状态分为已婚、丧偶、离异、分居、单身、同居；PIR可反映家庭收入与贫困线之间的比例关系，该数值越低表示越贫困，本研究将其分为3个区间：＜1.3、1.3~＜1.8、≥1.8；BMI分为＜20 kg/m2、20~＜25 kg/m2、25~＜30 kg/m2、≥30 kg/m2 4个区间[19]；根据每天饮酒杯数，将饮酒状况分为3类：0杯/d(不饮酒)、1~2杯/d、＞2杯/d；历史吸烟总数超过100支定义为吸烟[20]；日常体力活动可分为4类：久坐、轻度体力活动、中度体力活动、重度体力活动；若受试者自述曾被诊断为糖尿病或血清糖化血红蛋白≥6.5%，则被视为糖尿病患者[21]。
1.3 统计学处理
采用Stata 17.0和EmpowerStats 2.0软件进行数据整理及统计学分析。年龄、PIR等计量资料以MEC权重的均值±标准差表示，单因素分析时采用方差分析或Mann-Whitney U检验(篇幅限制本文未进行展示)。计数资料以权重百分比及其95% CI表示，单因素分析时采用卡方检验。采用无序多分类Logistic回归法分析每日咖啡摄入与不同类型疼痛之间的关系。在回归分析时，将协变量中的缺失值单独作为一组进行处理。根据NHANES分析指南，本研究中所有分析(包括单因素分析、权重样本量计算、Logistic回归)均采用加权方案计算，Logistic回归分析时未进行多重比较校正。双侧检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般临床资料
共入选符合纳入与排除标准的受试者13 428名(图 1)，预计可代表 1.9亿(190 709 157名)年龄≥20岁的美国公民。13 428名受试者的平均年龄为(49.79±19.06)岁(范围：20~85)，男女比例为0.9∶1，主要为非西班牙裔白人(50.4%)；超过半数(54.4%)已婚，多数(54.4%)具有较高的PIR(均值为24.93±7.15)，受教育程度以高中及以上为主(43.8%)。12.3%患糖尿病，31.4%存在肥胖(由于NHANES数据库调查对象主要为美国居民，根据世界卫生组织标准，BMI≥30 kg/m2为肥胖[22])，25.7%日常久坐，64.2%每天饮酒，48.5%为吸烟者。
每日咖啡摄入情况：无咖啡摄入7794名(58.0%)，＞0~2杯咖啡2077名(15.5%)，＞2杯咖啡3557名(26.5%)；每日咖啡因摄入情况：无咖啡因摄入7794名(58.0%)，＞0~200 mg咖啡因3152名(23.5%)，＞200 mg咖啡因2482名(18.5%)。疼痛情况：无疼痛或疼痛持续时间＜24 h 10 202名(76.0%)，急性疼痛910名(6.8%)，亚急性疼痛369名(2.7%)，慢性疼痛1947名(14.5%)。经权重估算研究期间美国人群急性疼痛、亚急性疼痛、慢性疼痛总体患病率分别为8%、3%、16%，详见表 1。
表 1 13 428名受试者一般临床资料Table 1. General characteristics of 13 428 participants指标 纳入人群数量
[n(%)]权重估算人群数量(n) 权重估算人群百分比
[%(95% CI)]年龄(岁) 20~＜45 5943(44.3) 95 354 579 50(49~51) 45~＜60 2764(20.6) 51 491 472 27(26~28) ≥60 4721(35.2) 43 863 106 23(22~23) 性别 男 6366(47.4) 91 540 395 48(47~49) 女 7062(52.6) 99 168 762 52(51~53) 种族 墨裔美籍人 3023(22.5) 13 349 641 7(7~8) 其他西班牙裔 613(4.6) 11 442 550 6(5~6) 非西班牙裔白人 6774(50.4) 137 310 593 72(71~73) 非西班牙裔黑人 2552(19.0) 20 978 007 11(10~11) 其他 466(3.5) 7 628 366 4(4~5) 受教育程度 高中以下 4341(32.3) 38 713 959 20(20~21) 高中 3179(23.7) 49 775 090 26(25~27) 高中以上 5882(43.8) 102 029 399 54(52~55) 缺失 26(0.2) - - 婚姻状态 已婚 7310(54.4) 106 797 128 56(55~57) 丧偶 1325(9.9) 11 442 549 6(6~7) 离异 1144(8.5) 17 163 824 9(9~10) 分居 426(3.2) 5 721 275 3(2~3) 单身 2047(15.2) 30 513 465 16(16~17) 同居 708(5.3) 11 442 549 6(5~6) 缺失 468(3.5) - - PIR ＜1.3 3502(26.1) 38 141 831 20 (19~21) 1.3~＜1.8 1468(10.9) 17 163 824 9(8~10) ≥1.8 7309(54.4) 122 053 860 64(63~65) 缺失 1149(8.6) - - 每天饮酒情况(杯) 0 4146(30.9) 51 491 472 27(26~28) 1~2 5755(42.9) 85 819 121 45(44~46) ＞2 2867(21.4) 45 770 198 24(23~25) 缺失 660(4.9) - - 体质量指数(kg/m2) ＜20 628(4.7) 9 535 458 5(5~6) 20~＜25 3523(26.2) 53 398 564 28(28~30) 25~＜30 4697(35.0) 64 841 113 34(33~35) ≥30 4212(31.4) 57 212 747 30(29~31) 缺失 368(2.7) - - 日常体力活动 久坐 3445(25.7) 47 677 289 25(24~26) 轻度体力活动 7076(52.7) 95 354 579 50(49~52) 中度体力活动 2032(15.1) 32 420 557 17(16~18) 重度体力活动 859(6.4) 13 349 641 7(7~8) 缺失 16(0.1) - - 吸烟 6506(48.5) 95 354 579 50 (49~51) 糖尿病 1646(12.3) 17 163 824 9(8~9) 每日咖啡因摄入(mg) 0 7794(58.0) 106 797 128 56(55~57) ＞0~200 3152(23.5) 40 048 923 21 (20~22) ＞200 2482(18.5) 43 863 106 23 (22~24) 每日咖啡摄入(杯) 0 7794(58.0) 106 797 128 56(55~57) ＞0~2 2077(15.5) 26 699 282 14 (13~14) ＞2 3557(26.5) 57 212 747 30 (29~31) 疼痛 无疼痛或疼痛持续时间＜24 h 10 202(76.0) 139 217 685 73(72~74) 急性疼痛 910(6.8) 15 256 732 8(8~9) 亚急性疼痛 369(2.7) 5 721 275 3(3~4) 慢性疼痛 1947(14.5) 30 513 465 16(15~17) -：不适用；PIR(poverty-income ratio)：贫穷比率 2.2 每日咖啡摄入情况与疼痛的关系
以无疼痛或疼痛持续时间＜24 h人群为参照，采用无序多分类Logistic回归对每日咖啡摄入情况与疼痛的相关性进行分析，结果显示，未对协变量进行校正时，相较于每日无咖啡/咖啡因摄入者，每日咖啡摄入＞2杯或咖啡因摄入＞200 mg人群出现慢性疼痛的风险增加，OR值分别为1.354(95% CI：1.187~1.544)和1.372(95% CI：1.185~1.587)；未发现每日咖啡摄入杯数及咖啡因摄入量与急性疼痛、亚急性疼痛具有明显相关性。当校正年龄、性别、种族的影响后，相较于每日不摄入咖啡者，亦发现每日咖啡摄入＞2杯或咖啡因摄入＞200 mg人群出现慢性疼痛的风险增加，OR值分别为1.243(95% CI：1.083~1.427)和1.249(95% CI：1.072~1.456)，且仍未发现每日咖啡摄入杯数及咖啡因摄入量与急性疼痛、亚急性疼痛具有明显相关性。当对11个协变量均进行校正时，未发现每日咖啡摄入杯数及咖啡因摄入量与急性疼痛、亚急性疼痛、慢性疼痛具有明显相关性，详见表 2。
表 2 咖啡摄入与疼痛关系的无序多分类Logistic回归分析结果Table 2. Results of multinomial Logistic analysis on the associations between coffee consumption and pain疼痛类型 模型* 咖啡摄入杯数与疼痛的关系(以不摄入咖啡为参照) 咖啡因摄入与疼痛的关系(以不摄入咖啡因为参照) ≤2杯/d ＞2杯/d ≤200 mg/d ＞200 mg/d OR(95% CI) P值 OR(95% CI) P值 OR(95% CI) P值 OR(95% CI) P值 急性疼痛 模型1 0.941(0.735~1.206) 0.631 0.936(0.775~1.132) 0.497 0.925(0.751~1.140) 0.465 0.951(0.770~1.175) 0.643 模型2 1.090(0.846~1.405) 0.503 0.942(0.774~1.147) 0.550 1.038(0.838~1.287) 0.731 0.939(0.754~1.169) 0.572 模型3 1.079(0.833~13.96) 0.566 0.909(0.743~1.112) 0.355 1.031(0.829~1.282) 0.784 0.896(0.716~1.121) 0.336 亚急性疼痛 模型1 0.812(0.526~1.255) 0.3499 0.986(0.741~1.312) 0.923 0.801(0.562~1.420) 0.220 1.058(0.774~1.446) 0.723 模型2 0.840(0.545~1.294) 0.428 0.943(0.697~1.276) 0.705 0.808(0.565~1.154) 0.241 1.011(0.724~1.412) 0.949 模型3 0.870(0.572~1.327) 0.518 0.963(0.706~1.312) 0.810 0.845(0.593, 1.205) 0.353 1.018(0.724~1.433) 0.917 慢性疼痛 模型1 0.968(0.809~1.158) 0.720 1.354(1.187~1.544) ＜0.001 1.088(0.938~1.261) 0.266 1.372(1.185~1.587) ＜0.001 模型2 0.948(0.789~1.139) 0.568 1.243(1.083~1.427) 0.002 1.049(0.902~1.220) 0.537 1.249(1.072~1.456) 0.004 模型3 0.891(0.738~1.075) 0.228 1.125(0.975~1.297) 0.106 0.996(0.852~1.164) 0.960 1.103(0.941~1.293) 0.227 *模型1未对任何协变量进行校正，模型2仅对年龄、性别、种族进行校正，模型3对11个协变量均进行校正 2.3 影响咖啡摄入与慢性疼痛关系的主要协变量
在模型1和模型2中，较高的咖啡摄入量与较高的慢性疼痛风险具有一定相关性。模型3在模型2的基础上进一步校正了受教育程度、婚姻状态、PIR、饮酒、吸烟状况、BMI、日常体力活动、糖尿病等变量后，未发现咖啡摄入与慢性疼痛具有明显相关性。表 3详细列出了模型3中所有协变量对慢性疼痛的影响情况，结果显示，在以咖啡摄入量为主要变量的模型3中，较高的受教育程度、丧偶或单身、较高的PIR及日常轻度体力活动可能与慢性疼痛风险降低相关，而中年(45~＜60岁)、女性、BMI≥30 kg/m2、吸烟、糖尿病可能与慢性疼痛风险增高相关。
表 3 咖啡摄入与慢性疼痛关系的无序多分类Logistic回归分析结果Table 3. Results of multinomial Logistic analysis on the associations between coffee consumption and chronic pain指标 以每日咖啡因摄入量为主变量 以每日咖啡摄入杯数为主变量 OR(95% CI) P值 OR(95% CI) P值 年龄(以20~＜45岁为参照) 45~＜60岁 1.291(1.096~1.520) 0.002 1.287(1.093~1.516) 0.003 ≥60岁 0.882(0.740~1.052) 0.161 0.887(0.744~1.058) 0.183 性别(以男性为参照) 1.384(1.209~1.584) ＜0.001 1.387(1.212~1.587) ＜0.001 种族(以墨裔美籍人为参照) 其他西班牙裔 1.737(1.241~2.432) 0.001 1.769(1.263~2.478) ＜0.001 非西班牙裔白人 2.528(2.079~3.073) ＜0.001 2.516(2.071~3.056) ＜0.001 非西班牙裔黑人 1.773(1.436~2.190) ＜0.001 1.776(1.438~2.194) ＜0.001 其他 2.009(1.423~2.836) ＜0.001 2.023(1.432~2.857) ＜0.001 受教育程度(以高中以下为参照) 高中 0.916(0.771~1.087) 0.314 0.914(0.77~1.084) 0.302 高中以上 0.787(0.666~0.928) 0.005 0.785(0.665~0.927) 0.004 婚姻状态(以已婚为参照) 丧偶 0.792(0.632~0.992) 0.042 0.791(0.632~0.991) 0.042 离异 1.154(0.944~1.410) 0.162 1.149(0.940~1.404) 0.176 分居 0.866(0.610~1.230) 0.421 0.869(0.612~1.235) 0.434 单身 0.627(0.506~0.777) ＜0.001 0.627(0.506~0.778) ＜0.001 同居 1.154(0.883~1.508) 0.293 1.153(0.883~1.506) 0.296 PIR(以＜1.3为参照) 1.3~＜1.8 0.914(0.738~1.132) 0.409 0.917(0.741~1.135) 0.427 ≥1.8 0.636(0.544~0.743) ＜0.001 0.633(0.541~0.739) ＜0.001 饮酒(以0杯/d为参照) 1~2杯/d 1.010(0.866~1.177) 0.902 1.009(0.865~1.176) 0.911 ＞2杯/d 0.916(0.750~1.118) 0.387 0.914(0.749~1.116) 0.377 体质量指数(以＜20 kg/m2为参照) 20~＜25 kg/m2 1.000(0.734~1.364) 0.998 1.001(0.734~1.364) 0.997 25~＜30 kg/m2 1.261(0.927~1.714) 0.139 1.263(0.929~1.716) 0.137 ≥30 kg/m2 1.642(1.21~2.229) 0.002 1.644(1.212~2.231) 0.001 日常体力活动(以久坐为参照) 轻度体力活动 0.787(0.683~0.908) 0.001 0.786(0.682~0.906) ＜0.001 中度体力活动 0.839(0.692~1.018) 0.075 0.839(0.692~1.017) 0.074 重度体力活动 0.953(0.726~1.253) 0.732 0.950(0.723~1.249) 0.715 吸烟 1.707(1.494~1.950) ＜0.001 1.700(1.488~1.942) ＜0.001 糖尿病 1.443(1.199~1.735) ＜0.001 1.442(1.198~1.734) ＜0.001 每日咖啡因摄入量(以不摄入咖啡因为参照) ＞0~200 mg 0.996(0.852~1.164) 0.960 - - ＞200 mg 1.103(0.941~1.293) 0.227 - - 每日咖啡摄入杯数(以不摄入咖啡为参照) ＞0~2杯 - - 0.891(0.738~1.075) 0.228 ＞2杯 - - 1.125(0.975~1.297) 0.106 PRP：同表 1；-：不适用 3. 讨论
为进一步明确咖啡摄入与疼痛之间的关系，本研究对NHANES数据库中1999—2004年间3个周期的大样本人群数据进行了挖掘和分析。结果显示，在未进行混杂因素校正或仅进行年龄、性别、种族校正后，发现每日咖啡摄入＞2杯或咖啡因摄入＞200 mg人群出现慢性疼痛的风险增加，而进一步校正受教育程度、婚姻状态等因素后，未发现每日咖啡摄入量与慢性疼痛具有相关性，提示相较于不摄入咖啡者，每日大量摄入咖啡者可能更易出现慢性疼痛，但此种相关性受多种因素的影响。
疼痛是临床最常见的症状之一，也是多数患者就诊的主要原因。疼痛不仅增加患者及其家庭医疗支出，导致劳动力丧失，长期慢性疼痛亦可引起患者心理变化，导致出现焦虑、烦躁、恐慌等不良情绪。NHANES是美国公开的基于人群的横断面调查数据库，其收集了美国家庭人口健康和营养相关信息，内容涵盖生理指标、健康问卷、实验室检测及营养调查等，有助于了解美国人群营养和饮食摄入情况及慢病患病率。本研究基于NHANES中1999—2004年间符合纳入与排除标准的13 428名受试者，通过计算相应的权重进而估算出该期间美国人群疼痛总体患病情况，发现急性疼痛、亚急性疼痛、慢性疼痛总体患病率分别为8%、3%、16%。虽然本研究计算得到的美国成人慢性疼痛患病率略低于美国疾病控制和预防中心于2016年发布的数据(20.4%)，但结果亦表明慢性疼痛在研究人群中具有沉重负担[23]。造成此种数据不一致性的原因：(1)本研究排除了无完整饮食或疼痛数据的受试者；(2)本研究仅纳入了年龄≥20岁的人群；(3)美国人群慢性疼痛的患病率在2004年后的10余年间仍处于不断攀升阶段。
作为世界上最受欢迎的饮品之一[24]，咖啡的成分复杂，包含多种化合物，其主要功能成分咖啡因是一种天然存在于咖啡豆中的嘌呤生物[25]。对大多数人而言，适量摄入咖啡因具有提高警觉、加快反应速度、增强短期记忆和认知能力的作用[26]，但过量摄入可导致焦虑、恶心、易怒或其他不适[27]。除广泛应用于各种饮品和食品外，咖啡因还具有一定的医用价值，常作为复合镇痛药的辅助成分[28]。有研究发现，咖啡因是焦虑、疼痛和抑郁等不良情绪的保护因素[13-14, 29]，可缓解剧烈运动后的肌肉疼痛[30]、失眠性头痛和硬膜后穿刺后头痛[31-32]。咖啡因可穿透血脑屏障，收缩血管，此为其治疗偏头痛的作用基础。然而，多项研究表明咖啡摄入可增加多种疼痛的风险。一项针对印度医学生的调查发现，饮用咖啡与慢性腰背痛具有显著正相关性[11]。一项基于人群的研究表明，高咖啡因摄入与多种慢性头痛的发生存在正相关[33]。德国的一项横断面研究表明，饮用咖啡是青少年头痛的独立危险因素[10]。中国香港大学开展的研究亦显示，咖啡摄入量较高(4~12杯/d)的群体通常比咖啡摄入量较低(0.25~1.5杯/d)或中等者(2~3.5杯/d)遭受更严重的疼痛困扰[34]。鉴于咖啡摄入与疼痛之间的相关性尚存争议，本研究基于一个具有代表性的大规模人群的临床资料，采用无序多分类Logistic回归模型进一步揭示了日常咖啡摄入与不同类型疼痛之间的关系，结果提示，与不摄入咖啡者相比，每日大量摄入咖啡者(咖啡摄入＞2杯/d或咖啡因摄入＞200 mg/d)可能更易出现慢性疼痛，但此种相关性受多种混杂因素的干扰，如年龄45~＜60岁、女性、BMI≥30 kg/m2、吸烟、糖尿病可增加慢性疼痛风险。既往文献报道，中年、女性、吸烟、糖尿病是目前广为认可的慢性疼痛高危因素[35-38]，而肥胖与疼痛之间的关系较为复杂，且受多种因素的影响[39]。本研究尚未发现每日咖啡摄入与急性疼痛、亚急性疼痛具有显著相关性。咖啡摄入量对不同类型疼痛具有不同的影响，表明咖啡对疼痛调节的复杂性，需进一步进行机制挖掘以揭示咖啡摄入与各类型疼痛的相关性。
本研究是首个系统评估咖啡摄入和疼痛之间关系的横断面研究，研究数据来源于公开的具有代表性的NHANES数据库。该数据库从研究设计、抽样调查至数据收集、整理、分析均遵循严格方案，准确可靠的研究方案及数据分析增加了研究结果的可信度和可靠性。本研究亦存在一定局限性：(1)为横断面研究，仅提示咖啡摄入与慢性疼痛具有相关性，无法进行因果关系推论；(2) NHANES数据库中疼痛相关数据通过问卷获取，缺乏疼痛强度的信息，可能导致咖啡摄入与疼痛之间的关联强度被低估；(3)通过饮食回忆信息提取的咖啡摄入数据可能因主观因素的影响而存在误差；(4)研究对象以美国人群为主，在中国人群中咖啡摄入与慢性疼痛是否仍具有相关性尚需验证。
综上所述，疼痛作为常见的临床症状，研究其发生的相关因素具有重要临床意义，本研究基于NHANES数据库中的相关信息，探究了咖啡摄入与疼痛的相关性，结果提示日常大量摄入咖啡者可能存在更高的慢性疼痛风险，为慢性疼痛的干预及预防提供了新思路。鉴于本研究尚存在诸多不足，咖啡摄入与疼痛的确切关系仍需更加严谨的前瞻性临床研究予以揭示，并需开展基础研究以阐明相关作用机制。
作者贡献：吴俊承负责查阅文献、撰写及修订论文; 薛华丹负责选题设计、审校论文。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
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1. 李宗倍，王刚. 恶性梗阻性黄疸诊治现状. 肝胆胰外科杂志. 2025(01): 61-67 . 
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