徐可欣, 李国壮, 吴志宏, 仉建国, DISCO(系统解析脊柱侧凸及相关合并症)国际多中心协作组, 吴南. Ehlers-Danlos综合征中身材矮小的诊疗进展[J]. 协和医学杂志, 2025, 16(1): 163-170. DOI: 10.12290/xhyxzz.2024-0173
引用本文: 徐可欣, 李国壮, 吴志宏, 仉建国, DISCO(系统解析脊柱侧凸及相关合并症)国际多中心协作组, 吴南. Ehlers-Danlos综合征中身材矮小的诊疗进展[J]. 协和医学杂志, 2025, 16(1): 163-170. DOI: 10.12290/xhyxzz.2024-0173
XU Kexin, LI Guozhuang, WU Zhihong, ZHANG Jianguo, DISCO(Deciphering Disorders Involving Scoliosis & Comorbidities) Study Group, WU Nan. Progress in Clinical Diagnosis and Management of Short Stature in Ehlers-Danlos Syndromes[J]. Medical Journal of Peking Union Medical College Hospital, 2025, 16(1): 163-170. DOI: 10.12290/xhyxzz.2024-0173
Citation: XU Kexin, LI Guozhuang, WU Zhihong, ZHANG Jianguo, DISCO(Deciphering Disorders Involving Scoliosis & Comorbidities) Study Group, WU Nan. Progress in Clinical Diagnosis and Management of Short Stature in Ehlers-Danlos Syndromes[J]. Medical Journal of Peking Union Medical College Hospital, 2025, 16(1): 163-170. DOI: 10.12290/xhyxzz.2024-0173

Ehlers-Danlos综合征中身材矮小的诊疗进展

基金项目: 

国家重点研发计划 2022YFC2703100

中央高水平医院临床科研专项 2022-PUMCH-C-033

详细信息
    通讯作者:

    吴南, E-mail: dr.wunan@pumch.cn

  • 中图分类号: R596.2;R68

Progress in Clinical Diagnosis and Management of Short Stature in Ehlers-Danlos Syndromes

Funds: 

National Key Research and Development Program of China 2022YFC2703100

The National High Level Hospital Clinical Research Funding 2022-PUMCH-C-033

More Information
  • 摘要:

    Ehlers-Danlos综合征(Ehlers-Danlos syndromes, EDS)是一组罕见的遗传性结缔组织疾病, 以关节过度活动、皮肤过度伸展和组织脆弱为主要表现。身材矮小是指比同年龄、性别、种族人群的平均身高低至少2个标准差, 其发病机理复杂, 早发现、早治疗至关重要。身材矮小并非所有EDS亚型的特征性表现, 其主要见于脊柱发育不良型EDS、皮肤脆裂型EDS、肌肉挛缩型EDS等亚型中, 并可能受到脊柱畸形、营养不良等因素影响。对于EDS患者的身材矮小, 应注重深度表型评估和多学科综合诊疗。EDS患者的身材矮小问题在国内尚未引起足够重视, 针对EDS相关身材矮小患者的治疗尚缺乏高级别循证医学证据。本文旨在综述EDS患者身材矮小的诊疗进展, 以期为该类患者提供更精准的诊疗服务。

    Abstract:

    Ehlers-Danlos syndromes (EDS) are a group of rare hereditary connective tissue disorders characterized by joint hypermobility, skin hyperextensibility, and tissue fragility. Short stature is defined as a height that is two standard deviations or more below the average height for individuals of the same age, sex, and race. The etiopathogenesis of short stature is complicated. Early detection and appropriate intervention are essential in disease treatment. However, short stature is not common among all EDS subtypes. It is frequently observed in patients with rare subtypes, such as spondylodysplastic EDS, dermatosparaxis EDS, and musculo-contractural EDS. Besides, height may be affected by other factors including spinal curvature and malnutrition. Deep phenotyping and multidisciplinary team approaches are recommended for the diagnosis and management. Short stature in patients with EDS has not been sufficiently acknowledged in China. There is currently a lack of high-level evidence for the treatment of EDS-related short stature. Therefore, this review aims to present recent progress of diagnosis and management of short stature in patients with EDS. Further studies focusing on short stature in rare subtypes are necessary to advance precision medicine and enhance patient care.

  • Ehlers-Danlos综合征(Ehlers-Danlos syndromes,EDS)是一组罕见的遗传性结缔组织疾病,其主要特征包括关节过度活动、皮肤过度伸展和组织脆弱[1-3]。骨科是EDS患者的常见首诊科室之一,患者主诉通常为关节过度活动、脊柱侧凸、漏斗胸等;同时,也有部分患者因身材矮小而首诊于骨科,例如短肢性矮小,这可能与细胞外基质(extracellular matrix,ECM)缺陷导致的软骨或骨骼发育不良有关。身材矮小是指相对于同年龄、性别、种族人群的平均身高低至少2个标准差。身材矮小的发病机理较为复杂,早发现、早治疗至关重要,特别是对于无生长激素使用禁忌证的患者。EDS患者的身材矮小问题在国内尚未引起充分重视,本文旨在综述EDS患者中身材矮小的诊疗进展,以期更好地指导临床实践。

    EDS共分为15个亚型,其中14个亚型已确定与21个基因相关(表 1)[3]。这些基因主要涉及编码Ⅰ、Ⅲ和Ⅴ型的胶原蛋白、修饰或加工这些胶原蛋白的酶或是在蛋白聚糖的糖胺聚糖(glycosamino glycan,GAG)链生物合成中起关键作用的酶,其对ECM发挥物理特性至关重要[3]

    表  1  Ehlers-Danlos综合征分型及相关基因
    Table  1.  Subtypes and related genes of Ehlers-Danlos syndromes
    分型 相关基因
    脊柱发育不良型 B3GALT6、B4GALT7、SLC39A13
    皮肤脆裂型 ADAMTS2
    肌肉挛缩型 CHST14、DSE
    脊柱侧后凸型 PLOD1、FKBP14
    关节松弛型 COL1A1、COL1A2
    关节过度活动型 未知
    经典型 COL5A1、COL5A2、COL1A1 p.Arg312Cys(较罕见)
    血管型 COL3A1、COL1A1 p.Arg312Cys、p.Arg574Cys、p.Arg1093Cys (较罕见)
    脆性角膜综合征 ZNF469、PRDM5
    心脏-瓣膜型 COL1A2
    经典样型 TNXB
    经典样2型 AEBP1
    经典样3型 THBS2
    肌病型 COL12A1
    牙周型 C1R、C1S
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    EDS的不同亚型均有临床诊断标准,通常需要经过基因检测确诊。EDS不同亚型在临床表现和遗传基础上异质性较强、个体间差异较大,且患者多为多系统受累,因此常需采取多学科协作诊疗模式进行协同诊疗。发布于2023年的《中国Ehlers-Danlos综合征诊疗指南》[1]为医疗专业人员提供了诊断和治疗指导原则。

    受种族、地区等因素影响,儿童身材矮小的发生率为2%~10%[4-5]。身材矮小按身材比例可分为等比例身材矮小和不等比例身材矮小;按病因学可分为生理性身材矮小(包括体质性青春发育延迟)和病理性身材矮小。病理性身材矮小部分是由遗传因素所致,且已有明确的遗传基础,此外,身材矮小可独立出现,也可为综合征中的一个表型。例如,GH1、GHRHR等基因变异可导致孤立性生长激素缺乏,从而引起身材矮小;FGFR3基因变异导致的软骨发育不全,可表现为出生时即可识别的短肢性矮小,与骨骼发育不良相关。而基因变异造成ECM缺陷是导致身材矮小的重要原因之一,这是由于ECM在软骨细胞的结构支持及信号传递中发挥重要作用[6]。本研究团队针对中国身材矮小儿童的研究揭示,在获得分子诊断的患者中,13.8%是由于ECM相关基因缺陷而导致的身材矮小[7]。此外,在评估身材矮小时,还应特别注意患者身高是否受脊柱畸形、营养不良等因素的影响。

    治疗方面,一些生长激素缺乏性身材矮小、特发性身材矮小、综合征型身材矮小患者可从生长激素治疗中获益[8]。例如,特纳综合征(Turner syndrome)是由X染色体缺失或不完整(主要是SHOX基因单倍剂量不足)所致,生长激素治疗可改善患儿的终身高[9]。但在由骨骼发育不良引起的综合征型身材矮小中,生长激素治疗的应用仍存在争议,这主要是因为生长激素治疗的有效性尚不明确[10]。例如,对于软骨发育不全的患者,在治疗起始时可能会观察到生长速率增加,但其长期治疗对成年终身高改善的证据有限,特别是对于身体比例影响的研究尚不足[11-12]。目前,针对软骨发育不全患者的生长激素治疗仅在日本获得了批准[13]。对于FBN1基因变异导致的Acromicric发育不良也仅有零星个案报道,仍需进行更多长期随访研究[14-15]。在接受生长激素治疗的同时,应监测患者的各方面情况,例如是否出现或加重脊柱侧凸。

    身材矮小并非所有EDS亚型的主要特征,其在脊柱发育不良型EDS(spondylodysplastic EDS, spEDS)、皮肤脆裂型EDS(dermatosparaxis EDS,dEDS)、肌肉挛缩型EDS(musculocontractural EDS, mcEDS)、脊柱侧后凸型EDS(kyphoscoliotic EDS, kEDS)、关节松弛型EDS(arthrochalasia EDS, aEDS)等亚型中较为常见,并可能受到脊柱畸形等因素影响(表 2)。因此,在发生机制方面,EDS患者的身材矮小可能与ECM缺陷有关,但详细机制仍有待研究。在临床表现方面,虽然身材矮小是患者的临床表现之一,但大部分研究并未纳入详细的身材矮小相关专科评估结果,如父母身高、生长发育曲线、营养状态、骨龄、生长激素或其他激素水平等。

    表  2  Ehlers-Danlos综合征不同亚型的矮小相关表现
    Table  2.  Short stature-related manifestations in different subtypes of Ehlers-Danlos syndromes
    亚型 矮小相关表现
    脊柱发育不良型 常见,可为等比例身材矮小或不等比例身材矮小,可伴有脊柱侧后凸,可见宫内发育迟缓
    皮肤脆裂型 常见产后生长迟缓,可见身材矮小
    肌肉挛缩型 可见宫内发育迟缓和产后生长迟缓,可有身材矮小的个案报道,但较多患者为瘦高身材
    脊柱侧后凸型 可见身材矮小,且伴有严重脊柱侧后凸,不能除外脊柱畸形导致躯干长度缩短从而出现身材矮小
    关节松弛型 可出现身材矮小
    关节过度活动型 -
    经典型 -
    血管型 -
    脆性角膜综合征 -
    心脏-瓣膜型 -
    经典样型 -
    经典样2型 -
    经典样3型 -
    肌病型 -
    牙周型 -
    -:尚不明确
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    spEDS是由B3GALT6、B4GALT7或SLC39A13基因致病性变异所致。B3GALT6和B4GALT7基因编码的半乳糖基转移酶在蛋白聚糖连接区的合成中添加半乳糖残基,从而起到重要作用[16]。蛋白聚糖是ECM的重要组成部分,其由核心蛋白、连接区及1条或多条GAG链组成,参与多种生物学过程,例如细胞粘附与迁移、与胶原蛋白等ECM组分的相互作用等[17-18]。B3GALT6和B4GALT7基因致病性变异可致蛋白聚糖结构受损,从而影响结缔组织发挥正常功能。SLC39A13编码ZIP13蛋白,致病性基因变异可破坏细胞内锌稳态,抑制骨和生长板软骨中的胶原羟化酶[19-20]

    身材矮小是spEDS的主要临床诊断标准之一,即大部分spEDS患者表现为身材矮小[3, 21]。除身材矮小外,spEDS患者多伴有四肢弯曲、脊柱侧后凸和椎体发育不良,其中骨骼发育不良在spEDS-B3GALT6基因变异患者中更为常见[3]。目前已有的b3galt6和b4galt7缺陷型斑马模型中,也可观察到软骨和骨骼发育异常,且出现体长缩短[22-23]

    虽然身材矮小为spEDS患者的常见表现,但文献并未对身材矮小的特征进行细致描述。回顾文献可知,患者在胎儿时期可无特殊表现或出现宫内发育迟缓(intrauterine growth restriction,IUGR),出生时身长可正常或偏小[24-27]。spEDS-B3GALT6基因变异患者可见不等比例身材矮小,已报道的spEDS-B4GALT7基因变异患者可出现等比例身材矮小和不等比例身材矮小,伴或不伴有生长激素缺乏,而已报道的spEDS-SLC39A1基因变异患者多为等比例身材矮小[26-32]

    dEDS是由ADAMTS2基因致病性变异所致。ADAMTS2基因编码的Ⅰ型前胶原N-蛋白酶发生缺陷会导致Ⅰ型前胶原前体分子加工错乱,造成胶原纤维聚合异常[33]。Ⅰ型胶原蛋白是ECM的重要组分之一,其结构异常会导致ECM缺陷。

    dEDS的主要临床特征之一是产后生长迟缓(postnatal growth retardation,PGR)。PGR是指出生后生长速率缓慢,然而PGR可能在生长过程中得到缓解,发生PGR并不意味着未来一定出现身材矮小。dEDS患者出生时体长通常在正常范围内,但几乎全部患者均会发生PGR,且可伴有四肢、手指、足趾的缩短[3, 21, 34]。由于dEDS十分罕见,研究以病例报道为主,且大部分研究关注患者的皮肤、血管或其他组织脆弱性。同时,由于评估时患者年龄普遍较小、缺乏随访时身高数据,因此dEDS身材矮小的详细特征仍不清楚。部分病例报道了身材矮小、伴或不伴有骨龄落后,但也有患者身高未受影响,或仅为偏矮,并未达到矮小的标准[34-35]。此外,个别报道指出PGR可能会随年龄增长而逐渐缓解[36]。在Adamts2-/-小鼠模型中,并未观察到生长发育受到影响[34]。在患有dEDS的不同哺乳动物中,大部分研究关注皮肤等常见表型,PGR仅有零散报道[37]。因此,身材矮小是否为dEDS的常见特征、PGR是否可缓解,仍需进一步随访与研究。

    mcEDS是由CHST14或DSE基因致病性变异所致。硫酸软骨素(chondroitin sulfate,CS)/硫酸皮肤素(dermatan sulfate,DS)是GAG链的一种,CHST14基因编码的碳水化合物磺基转移酶14(carbohydrate sulfotransferase 14)和DSE基因编码的硫酸皮肤素差向异构酶(dermatan sulfate epimerase)在CS向DS转化、防止DS被CS取代中发挥重要功能[38]。CHST14或DSE基因致病性变异可导致GAG链异常,进而引起蛋白聚糖缺陷,造成胶原纤维组装紊乱[39]

    mcEDS主要临床诊断标准为先天性多发性挛缩、颅面特征和皮肤特征[3, 21]。一项纳入21个家系、31例mcEDS-CHST14患者队列的研究提示,部分患者曾出现轻度IUGR和PGR,但在64%的患者中观察到瘦高身材[40]。该研究为横断面观察性研究,队列中患者年龄从小于1 d至59岁不等(中位年龄为19岁),因此并不清楚出现IUGR和PGR的患者中,其IUGR和PGR是否在生长过程中得到缓解,且最终在成年期表现为瘦高身材。动物模型中,相较于Chst14基因杂合缺失和野生型胎鼠,Chst14基因纯合缺失胎鼠的体长明显缩短[41]。mcEDS-DSE患者表型相比mcEDS-CHST14一般较轻,但个案报道中mcEDS-DSE患者可出现身材矮小,伴或不伴脊柱侧后凸[42-43]。此外,Dse基因敲除小鼠在成年期表现为5%~10%的体长缩短[44]

    aEDS是由造成第6号外显子缺失的COL1A1或COL1A2基因变异所致,这些缺陷可导致Ⅰ型胶原蛋白异常。aEDS表型与COL1A1或COL1A2基因变异相关成骨不全症(osteogenesis imperfecta,OI)有部分重叠[3]。Ⅰ型胶原相关重叠疾病(COL1-related overlap disorder,C1ROD)是近年提出的新概念,即一部分具有COL1A1或COL1A2基因致病性变异的患者,同时具有EDS和OI的表型,无法被临床诊断为EDS或OI[45]。aEDS、C1ROD和OI患者中发生身材矮小的比例较高[45-46]

    kEDS是由PLOD1或FKBP14基因致病性变异所致,其主要临床诊断标准为先天性肌张力减退、先天性或早发性脊柱侧后凸和全身性关节过度活动伴关节(半)脱位,而身材矮小并未被纳入其中[3, 21]。但身材矮小可见于kEDS-FKBP14,且伴有严重脊柱侧后凸,因此不能除外脊柱畸形导致躯干长度缩短从而出现身材矮小[47-48]

    由COL5A1致病性变异导致的经典型EDS(classical EDS, cEDS)和由COL3A1致病性变异导致的血管型EDS(vascular EDS, vEDS)是EDS常见亚型,其中存在个别患者身材矮小现象,且部分患者伴有脊柱侧后凸[49-50]。由于身材矮小在人群中并不罕见且受到多种因素影响,因此并不能确认此部分患者的身材矮小与EDS直接相关。

    其他罕见EDS亚型中也有身材矮小的报道。Ritelli等[51]曾报道1例cEDS COL5A2基因变异患者出现身材矮小。该患者表型严重,除身材矮小外还伴有先天性脊柱侧后凸、椎体脱位、关节脱位、骨质疏松等骨骼异常。Guarnieri等[52]曾报道1例身材矮小的心脏-瓣膜型(cardiac-valvular EDS,cvEDS)患者,该患者虽不伴脊柱畸形,但携带SLC2A1(GLUT1)基因致病性变异。SLC2A1基因变异也可导致身材矮小,因此该患者的身材矮小是否与cvEDS直接相关尚不明确。此外,在由PRDM5致病性变异导致的脆性角膜综合征(brittle cornea syndrome, BCS)和经典样型EDS(classical-like EDS,clEDS)2型等亚型中也有过零散病例报道[53-54],但罕见亚型的病例数量较少,缺乏高质量证据,目前尚无法明确其身材矮小与EDS直接关联。

    21-羟化酶缺乏症(21-hydroxylase deficiency,21-OHD)是先天性肾上腺增生症(congenital adrenal hyperplasia,CAH) 的最常见原因,其是由CYP21A2基因致病性变异所致[55]。CAH-X综合征是由于CYP21A2基因和TNXB基因连续缺失所导致,患者除21-OHD相关表型外,常有不同程度的EDS相关表型,部分患者出现身材矮小[56]。然而由于骨骺过早融合,21-OHD患者成年后发生身材矮小较为常见[55]。因此,CAH-X综合征患者的身材矮小是否与TNXB基因缺失有关仍有待进一步研究加以证实。

    《中国Ehlers-Danlos综合征诊疗指南》推荐对EDS患者施行多学科诊疗模式,在评估方面,推荐对EDS患儿进行儿童生长发育评估、定期对生长发育状况进行监测[1]。对于表现出身材矮小的EDS患者,推荐进行深度表型评估,区分是否存在家族性身材矮小、生长发育延迟等情况,避免对未出现病理性身材矮小的患者进行过度治疗[57]。同时深度表型评估也有助于发现是否存在脊柱畸形等影响身高的因素,从而实现早发现、早治疗。此外,营养状况也会影响儿童生长发育。评估后如有需要,可转诊至骨科、儿科、内分泌科、营养科等相关科室进行专科评估,以制定多学科、个体化管理方案。

    对于EDS患者身材矮小的治疗方案,目前主要依赖于临床医生的经验。当前研究仍以个案报道为主,尚未形成针对疾病或亚型的高级别证据,特别是在生长激素治疗的有效性与安全性方面,证据尚不充分。回顾文献,spEDS-B4GALT7基因变异患者的生长激素治疗受到较多关注。1对spEDS-B4GALT7基因变异的兄妹表现为身材矮小、生长激素缺乏,并接受了生长激素治疗。其中,男性患儿在6~11岁接受治疗期间身高增长,起始2年生长速度增加明显,但在随后3年间生长速度降低;女性患儿在3~6岁接受治疗期间身高增长,但长期疗效尚不明确[32]。而另1例spEDS-B4GALT7基因变异患者虽然对生长激素刺激表现出中等反应,但最终治疗效果并不显著[29]。此外,1例伴有身材矮小的spEDS-B4GALT7基因变异患者生长激素分泌正常,接受生长激素治疗后生长速度并未明显增加,亦未因生长激素治疗而导致其他合并症。该患者曾有IUGR、小于胎龄史,并表现出脊柱侧凸,但脊柱侧凸在随访中并未加重[58]。此外,对于身材矮小的儿童接受生长激素治疗是否会引起或加重脊柱侧凸,目前仍存争议[59-60]。脊柱侧后凸在EDS患者中较常见[1],生长激素治疗是否会引起或加重EDS患者的脊柱畸形,仍缺乏证据。若决定对EDS患者进行生长激素治疗,建议转诊至骨科进行脊柱相关评估与随访,且在多学科诊疗模式下进行疾病管理。

    身材矮小并非所有EDS患者的常见特征。对于spEDS、dEDS、mcEDS等罕见亚型,以及出现IUGR、产后发育受限、小于胎龄等情况的患儿,身材矮小应得到重视。此外,应注重深度表型评估和多学科诊疗模式,区分造成身材矮小的原因,对有需要的患者转诊以进行专科评估、制订多学科且个体化的管理方案,同时避免对未出现病理性身材矮小的患儿进行过度治疗。由于EDS的罕见性与异质性,目前对于EDS患者的身材矮小研究仍缺乏全面、纵向且高质量的证据,亦并不清楚IUGR、小于胎龄、产后发育受限等是否直接导致身材矮小。期待未来开展更多spEDS、dEDS等罕见亚型身材矮小相关高质量研究,从而为临床工作提供有益指导。

    作者贡献:徐可欣负责查阅文献、撰写论文初稿;李国壮、吴志宏、仉建国负责修订论文;吴南负责研究设计、审阅定稿。
    利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突
  • 表  1   Ehlers-Danlos综合征分型及相关基因

    Table  1   Subtypes and related genes of Ehlers-Danlos syndromes

    分型 相关基因
    脊柱发育不良型 B3GALT6、B4GALT7、SLC39A13
    皮肤脆裂型 ADAMTS2
    肌肉挛缩型 CHST14、DSE
    脊柱侧后凸型 PLOD1、FKBP14
    关节松弛型 COL1A1、COL1A2
    关节过度活动型 未知
    经典型 COL5A1、COL5A2、COL1A1 p.Arg312Cys(较罕见)
    血管型 COL3A1、COL1A1 p.Arg312Cys、p.Arg574Cys、p.Arg1093Cys (较罕见)
    脆性角膜综合征 ZNF469、PRDM5
    心脏-瓣膜型 COL1A2
    经典样型 TNXB
    经典样2型 AEBP1
    经典样3型 THBS2
    肌病型 COL12A1
    牙周型 C1R、C1S
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    表  2   Ehlers-Danlos综合征不同亚型的矮小相关表现

    Table  2   Short stature-related manifestations in different subtypes of Ehlers-Danlos syndromes

    亚型 矮小相关表现
    脊柱发育不良型 常见,可为等比例身材矮小或不等比例身材矮小,可伴有脊柱侧后凸,可见宫内发育迟缓
    皮肤脆裂型 常见产后生长迟缓,可见身材矮小
    肌肉挛缩型 可见宫内发育迟缓和产后生长迟缓,可有身材矮小的个案报道,但较多患者为瘦高身材
    脊柱侧后凸型 可见身材矮小,且伴有严重脊柱侧后凸,不能除外脊柱畸形导致躯干长度缩短从而出现身材矮小
    关节松弛型 可出现身材矮小
    关节过度活动型 -
    经典型 -
    血管型 -
    脆性角膜综合征 -
    心脏-瓣膜型 -
    经典样型 -
    经典样2型 -
    经典样3型 -
    肌病型 -
    牙周型 -
    -:尚不明确
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出版历程
  • 收稿日期:  2024-03-21
  • 录用日期:  2024-04-23
  • 网络出版日期:  2024-11-20
  • 发布日期:  2024-11-19
  • 刊出日期:  2025-01-29

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