自2000年以来，甲状腺癌发病率正以每年增加25%的速率急剧上升^[1-2]，该病主要分为甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡状癌、甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma, MTC)和甲状腺未分化癌4种亚型，其中MTC起源于滤泡旁C细胞，具有分泌降钙素、血清素和血管活性肠肽等生物学功能，25%具有可遗传性(如与家族性MEN-2相关)，75%呈散发^[3]。MTC最常见的临床表现为甲状腺结节，70%患者可出现淋巴结转移，甲状腺切除术是最主要的治疗方法。虽然MTC是甲状腺癌中不常见的类型，但其恶性程度及死亡率均高于乳头状甲状腺癌和滤泡状甲状腺癌，临床预后更差^[4]。文献计量学是一种系统性分析方法，可快速了解特定领域研究现状及发展趋势^[5]。本文对MTC领域的研究进行文献计量学分析，以便临床医生对MTC研究框架、现状及未来趋势具有宏观认知和具体了解，从而为未来开展更深入、更具临床指导意义的研究提供新思路。

1.   资料与方法

1.1   资料来源

计算机检索Web of Science Core Collection数据库，纳入2000—2022年MTC相关文献。为提高准确性，主题词条目由美国国家医学图书馆的标准化医学主题词列表中获得。检索策略如下：(((((((((((((((((TS=(Thyroid Carcinoma，medullary)) OR TS=(Thyroid Carcinomas，medullary)) OR TS=(medullary Thyroid Carcinoma)) OR TS=(medullary Thyroid Carcinomas)) OR TS=(Carcinoma，medullary Thyroid)) OR TS=(Carcinomas，medullary Thyroid)) OR TS=(Thyroid Cancer，medullary)) OR TS=(Thyroid Cancers，medullary)) OR TS=(medullary Thyroid Cancer)) OR TS=(medullary Thyroid Cancers)) OR TS=(Cancer，medullary Thyroid)) OR TS=(Cancers，medullary Thyroid)) OR TS=(Thyroid neoplasm，medullary)) OR TS=(Thyroid neoplasms，medullary)) OR TS=(medullary Thyroid neoplasm)) OR TS=(medullary Thyroid neoplasms)) OR TS=(neoplasm，medullary Thyroid)) OR TS=(neoplasms，medullary Thyroid)。纳入标准：(1)文献类型为论著和综述；(2)语种为英文。排除标准：无法获得具体信息的文献。

1.2   数据分析

检索完成后导出文献，由2名研究人员阅读摘要或全文后逐个筛选，如有分歧意见，通过讨论或咨询第3名研究人员进行解决。基于Web of Science Core Collection数据库，获取文献发表时间、被引频次、作者、研究机构、国家、关键词等信息。采用VOS viewer 1.6.18软件提取文献的作者、研究机构、国家及关键词，并生成高产国家(发文量≥90篇)、研究机构(发文量≥60篇)、作者(发文量≥30篇)合作网络图及高频关键词(出现频次≥50次)聚类网络图。节点表示国家、机构、关键词等被分析的元素，不同颜色表示不同的聚类。节点大小可反映元素出现的频次，节点之间的连接代表合作、共现关系。采用Cite Space 5.7.R5软件对共被引文献进行聚类分析和关键词突发性检测^[6]。

2.   结果

2.1   年发文量

经检索共获得MTC相关文献4866篇(论著3688篇，综述918篇)，平均年发文量约200篇，年发文量虽有波动，但整体而言呈逐渐增加趋势(图 1)。

图  1  4866篇甲状腺髓样癌相关文献年发文量分布

Figure  1.  Annual publication distribution of 4866 literatures related to medullary thyroid cancer

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2.2   国家分析

4866篇文献共来自87个国家，其中发文量居前4位的国家分别是美国(29.51%，1436篇)、意大利(14.84%，722篇)、德国(10.62%，517篇)和法国(7.23%，352篇)，此4个国家贡献了62.21%的发表量(图 2A)。国家合作网络图(发文量≥90篇的国家)中，每个节点代表一个国家/地区，节点大小与发文量呈正比，节点之间的线条代表国家之间的合作情况，可知美国和意大利之间的合作最为密切(图 2B)。图 2C为各国家的文献被引频次热量分布图，颜色越鲜亮的国家，如美国、意大利、法国，代表其MTC相关文献被引频次越多，受研究者的关注度越大。从引文爆发量(短时间内文献数量增加显著)来看，自2017年以来，中国的引文爆发强度最高(47.2)，表明自2017年开始越来越多的中国学者投身于MTC研究中(图 2D)。

图  2  4866篇文献所属国家/地区分析

A.发文量Top 10的国家；B.国家合作网络图(发文量≥90篇)；C.文献被引频次热量分布图；D.引文爆发量Top 10的国家

Figure  2.  Analysis of 4866 literature countries/regions

A.top 10 countries by publication volume; B.national cooperation network diagram(number of papers ≥90); C.heat map of literature citation frequency; D.top 10 countries with citation bursts

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2.3   研究机构分析

4866篇文献共来自4250家研究机构，排名前20位的机构发文量共1253篇，占文献总数的25.75%，其中发文量居前3的研究机构分别为美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心(139篇)、意大利比萨大学(112篇)和德国马丁路德大学(105篇)。被引频次居前3位的研究机构依次为美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心(10 948次)、意大利比萨大学(9841次)和意大利那不勒斯菲德里克第二大学(7313次)。

2.4   作者分析

共21 016位作者参与4866篇文献的发表。发文量居10位的作者共发表432篇(8.88%)论文，其中Dralle H(德国哈勒-维滕贝格大学附属医院普通外科)发文量最多(61篇)，其次为Elisei R(意大利比萨大学内分泌学系，56篇)和Chen H (阿拉巴马大学伯明翰分校外科学系，54篇)，见表 1。Dralle H重点研究方向为MTC的远处转移，其发现淋巴结转移对远处转移的影响比原发肿瘤大小更为显著^[7-8]。Elisei等^[9]主要关注高选择性RET酪氨酸激酶抑制剂对MTC的治疗作用，其认为与万德他尼(vandetanib) 和卡博替尼(cabozantinib)比较，塞尔帕替尼(selpercatinib) 治疗MTC的效果更显著，且该药物的不良反应乳糜积液可通过减少剂量和积极监测进行控制，表明selpercatinib是一种很有前景的治疗药物^[10]。研究发现，Notch通路可调节细胞增殖、分化、存活、干细胞维持、胚胎和成体发育、上皮-间质转化和血管生成，在MTC中具有抗肿瘤作用^[11-12]。随后的另一项研究发现，脱乙酰酶抑制剂可有效激活Notch通路，有望作为MTC的治疗药物^[13]。

表  1  发文量Top 10的作者

Table  1.  Top 10 authors with the most publications

排序	第一作者	国家	研究机构	发文量(篇)	引用频次
1	Dralle H	德国	德国哈勒-维滕贝格大学附属医院普通外科	61	3822
2	Elisei R	意大利	意大利比萨大学内分泌学系	56	4612
3	Chen H	阿拉巴马	阿拉巴马大学伯明翰分校外科学系	54	2259
4	Machens A	德国	马丁·路德大学医学院血管和内分泌学系	52	2555
5	Dralle H	德国	埃森杜伊斯堡大学内脏及移植外科学	44	2679
6	Schlumberger M	法国	古斯塔夫·鲁西研究所和巴黎南方大学	36	3552
7	Main C	意大利	比萨大学医院	34	824
8	Gagel RF	德克萨斯州	德克萨斯大学MD安德森癌症中心内科内分泌肿瘤学和激素紊乱科	32	4413
9	Raue F	德国	海德堡大学医学院分子遗传学实验室	32	1969
10	Romei C	意大利	世卫组织甲状腺疾病及其他内分泌和代谢疾病研究、治疗合作中心，临床和实验医学部，内分泌科	31	1301

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2.5   关键词分析

出现频率较高的10个关键词分别为management(管理，722次)、diagnosis (诊断，555次)、RET protooncogene (RET原癌基因，515次)、mutation(突变，526次)、calcitonin (降钙素，503次)、expression(表达，437次)、RET(330次)、prognostic-factor(预后因素，313篇)、pheochromocytoma(嗜铬细胞瘤，298篇)、serum calcitonin(血清降钙素，256篇)。这些关键词频繁出现在MTC相关文献中，表明是MTC的研究热点。聚类分析发现，高频关键词形成了4个聚类(图 3A)，分别关注RET基因表达、预后因素、MTC临床管理与治疗。

图  3  关键词分析

A.关键词网络图(出现频次≥50次)；B.引用爆发的Top 15关键词

Figure  3.  Key words analysis

A.key words network diagram(occurrence frequency ≥50); B.top 15 key words with a surge in citations

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Cite Space具有总结关键词使用频率爆发的作用，如图 3B所示，21世纪初期MTC领域的研究热点是MEN 2a(多发性内分泌腺瘤病2型)、FTMC(甲状腺微小滤泡癌)、tyrosine kinase domain(酪氨酸激酶结构域)等，但近年来爆发性出现的关键词则为management(管理)、survival(生存)、guideline(指南)、association(联系)等，说明研究者们主要关注MTC患者的生存状况及临床MTC诊疗指南修订方面。

2.6   期刊分析

4866篇文献共发表于963种期刊。发文量居前10位的期刊中50%位于Q1区，70%被引频次超过2000次，其中发文量和被引频次处于榜首的期刊为J Clin Endocrinol Metab，其次为Thyroid(表 2)，被引频次热量分布图和关联性分析亦证实此2本期刊存在密切联系，见图 4。

表  2  发文量Top 10的期刊

Table  2.  Top 10 journals with publication volume

排序	期刊	发文量[n(%)]	国家/地区	被引频次	影响因子*	JCR分区
1	J Clin Endocrinol Metab	206(6.14)	英国	1 5418	6.134	Q1
2	Thyroid	199(4.08)	美国	8004	6.506	Q1
3	Endocr Relat Cancer	101(2.07)	英国	4020	5.9	Q1
4	Endocr Pathol	87(1.79)	美国	1433	4.056	Q2
5	Clin Endocrinol (Oxf)	76(1.56)	英国	2962	3.523	Q3
6	Eur J Endocrinol	74(1.52)	英国	2348	5.890	Q1
7	Surgery	70(1.43)	美国	2603	4.348	Q1
8	Diagn Cytopathol	64(1.32)	美国	1905	1.39	Q4
9	Endocrine	63(1.29)	美国	844	3.925	Q3
10	World J Surg	60(1.23)	美国	2129	3.282	Q2
JCR(journal citation reports)：期刊引证报告；*来自2022年JCR数据

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图  4  相关文献发表期刊分析

A.期刊发文量图；B.期刊发表文献被引频次热量分布图；C.J Clin Endocrinol Metab与Thyroid关联图

Figure  4.  Analysis of journals publishing related literature

A.map of journal publication volumes; B.map of citation frequencies for journal publications; C.association diagram between J Clin Endocrinol Metab and Thyroid

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2.7   共被引文献分析

文献被引用的频率越高，说明其在该领域的价值越大。当2篇文献同时被第3篇文献联合引用时，被引用的2篇文献具有共被引关系。因此，共被引文献通常被认为是某一特定领域的知识库。在MET领域，以1年为时间段，研究期间共识别出年共被引文献3113篇。共被引频次排名居前10位的文献见表 3。其中榜首为Wells SA Jr发表于Thyroid题目为Revised American Thyroid Association Guidelines for the Management of Medullary Thyroid Carcinoma的论文(450次)，同样发表于Thyroid题目为Medullary Thyroid Cancer：Management Guidelines of the American Thyroid Association的文献次之(320次)，可以看出MTC患者诊疗指南具有较高的关注度。共被引排名居前10位的文献中，3篇文献的作者为Wells SA Jr，提示其对MTC领域具有较大贡献；50%文献发表于J Clin Oncol，表明该期刊在MTC领域具有较大影响力。

表  3  共被引文献Top 10

Table  3.  Top 10 most-cited references

排序	文章题目	发表年份	第一作者	国家	文章类型	期刊	共被引频次	影响因子*
1	Revised American Thyroid Association Guidelines for the Management of Medullary Thyroid Carcinoma	2015	Wells SA Jr	USA	Article	Thyroid	450	4.506
2	Medullary Thyroid Cancer: Management Guidelines of the American Thyroid Association	2009	Kloos RT	USA	Review	Thyroid	320	4.506
3	Vandetanib in Patients with Locally Advanced or Metastatic Medullary Thyroid Cancer: A Randomized, Double-Blind Phase Ⅲ Trial	2012	Wells SA Jr	USA	Article	J Clin Oncol	244	50.739
4	Cabozantinib in Progressive Medullary Thyroid Cancer	2013	Elisei R	Italy	Article	J Clin Oncol	191	50.739
5	2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer the American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer	2016	Haugen BR	USA	Article	Thyroid	180	6.506
6	Vandetanib for the Treatment of Patients with Locally Advanced or Metastatic Hereditary Medullary Thyroid Cancer	2010	Wells SA Jr	USA	Article	J Clin Oncol	128	50.739
7	Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2	2001	Brandi ML	Italy	Review	J Clin Endocrinol Metab	122	6.134
8	Revised American Thyroid Association Management Guidelines for Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer	2009	Cooper DS	USA	Review	Thyroid	117	6.504
9	Activity of XL184 (Cabozantinib), an Oral Tyrosine Kinase Inhibitor, in Patients with Medullary Thyroid Cancer	2011	Kurzrock R	USA	Article	J Clin Oncol	104	50.739
10	Phase Ⅱ Study of Safety and Efficacy of Motesanib in Patients with Progressive or Symptomatic, Advanced or Metastatic Medullary Thyroid Cancer	2009	Schlumberger MJ	France	Article	J Clin Oncol	102	50.739
*来自2022年JCR数据

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共被引频次居前10位文献的聚类分析显示，高共被引文献关注的重点领域是RET原癌基因(RET proto-oncogene)、靶向治疗(targeted therapy)、RET基因突变(RET mutation)等方面，见图 5A。图 5B对每个聚类进行重叠度分析，可以看出MTC的各项研究领域存在密切联系。

图  5  共被引文献分析

A.共被引文献聚类图；B.共被引文献聚类重叠图

Figure  5.  Analysis of co-cited literature

A.cluster diagram of co-cited articles; B.cluster overlap diagram of co-cited articles

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3.   讨论

MTC约占甲状腺癌的3%~50%，由于恶性程度高、侵袭性强，导致其预后相对较差。近20年来，随着医疗水平进步，学科发展，MTC领域在诊治、治疗等方面均取得了一定进展。为快速了解MTC领域研究现状、热点问题及发展趋势，本研究基于Web of Science Core Collection数据库检索结果，在国家、研究机构、作者、关键词等方面对4866篇MTC领域的文献进行了科学分析，发现年发文量整体呈逐渐增长的趋势，提示近20年来学界对MTC的关注度日益增高，这可能与甲状腺癌发病率呈上升趋势，而MTC作为甲状腺癌中预后较差的病理类型而受到更多研究者的重视有关。

对MTC领域研究较为关注的国家是美国、意大利、德国等；自2017年开始，中国MTC发文量呈现爆发性增长，说明我国已逐渐重视MTC的研究，在该领域科研方面亦作出了重要贡献。根据发文期刊分析，对MTC领域较为重视的期刊为J Clin Endocrinol Metab、Thyroid和Endocr Relat Cancer，期待更多期刊收录MTC相关论文，以增加MTC科研知识储备库，并推动MTC领域高质量发展。对关键词分析后发现，近年来MTC研究的热点为RET与精准治疗、MTC临床诊治指南修订方面。

3.1   RET与精准治疗

RET是一种原癌基因，其发生突变或重排后可激活RET相关酪氨酸激酶及其下游靶点，最终导致MTC的发生^[14-15]。在临床实践中，RET基因检测可作为MTC诊断的参考指标之一，2015年美国甲状腺协会(American Thyroid Association, ATA)修订的甲状腺诊疗指南推荐将基因检测发现RET基因突变纳入MTC诊断体系中^[16]。RET作为MTC干预的潜在靶点，可采用酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)进行治疗。TKI不仅可作为MTC的辅助治疗药物，而且是晚期/转移性MTC治疗的唯一选择，尤其在无法进行手术或对其他化疗药物无效的患者中，TKI的作用得到凸显。本研究对MTC领域文献进行分析后发现，近20年来共被引排名居前10位的文献中50%与TKI有关(表 3)，亦提示其为该领域研究的重点方向。凡德他尼(vandetanib)对局部转移和远处转移MTC具有一定疗效，可控制73%的家族性MTC病情进展^[17]。卡博替尼(cabozantinib)可抑制RET酪氨酸激酶，对进展性、转移性MTC患者有显著疗效。一项Ⅱ期临床试验也表明，作为RET通路抑制剂，莫特塞尼(motesanib) 可对81%的进展性、症状性、晚期和转移性MTC实现病情控制^[18]。

精准治疗可防止低危患者过度治疗、高危癌症患者治疗不足，是MTC研究的发展趋势。目前投入临床使用的凡德他尼和卡博替尼均对MTC不具备选择性，长期使用将会导致脱靶毒性，出现高血压、皮疹、腹泻等全身症状，因此，亟待研发高选择性MTC治疗药物。本研究对关键词和文献聚类进行分析后发现，高选择性药物和精准医学是研究MTC领域未来的发展重要趋势，如塞尔帕替尼、帕拉替尼(pralsetinib)等小分子TKI对于MTC具有高度选择性，有望为MTC治疗带来新策略，以改善晚期MTC患者生活质量，控制疾病进展^[19-20]。

3.2   MTC与指南修订

遗传性和散发性MTC是罕见且具有挑战性的恶性肿瘤，早期诊断和有效治疗是改善预后的关键，而指南是指导临床医疗行为的准则。在共被引频次Top 10的文献中(表 3)，约一半与指南制定相关，表明研究人员尤其重视MTC相关指南的制定，以规范MTC诊断和治疗方案。为更好地指导临床，ATA修订了临床前期、临床症状明显期、术后、持续和复发性MTC患者的诊断、治疗和随访指南，并对重要内容进行了更新，如降钙素和癌胚抗原升高且无转移患者不建议进行全身治疗，标准的诊断和治疗原则将有利于临床护理和医疗实践^{[16, 21]}。随着临床证据的积累和研究的深入，MTC相关指南会随之更新，必将使MTC患者的临床诊疗更加规范，促进患者获益最大化。

指南修订中很重要的部分涉及临床对于MTC的精确诊断，而精确诊断是精准治疗的基础和前提。临床上目前公认超声是诊断甲状腺疾病的首选影像学方法，但其识别MTC的灵敏度和特异度有待提升。根据ATA指南，建议可疑甲状腺结节患者行细针穿刺活检，以区分甲状腺结节病理类型。近年来，PET/CT逐渐应用于MTC的诊断中，并证实¹⁸F-FDG PET/CT可为MTC的精准分期和远处转移、复发提供重要参考信息。除了影像学外，分子生物学检测在MTC的诊断中也发挥重要作用。研究表明，基础降钙素测量可补偿细胞学上的不确定性，并有助于MTC手术效果的评估^[22]。大量研究表明，血清学降钙素对功能性甲状腺结节比细胞学检测更加敏感，通过降钙素筛查的MTC通常临床分期更早，更有望实现病理完全缓解和更理想的预后^[22-25]。由于降钙素水平与肿瘤实质呈正比，故其对肿瘤转移情况亦具有提示作用，浓度超过500 ng/L时通常提示存在远处转移^[26]。此外，降钙素水平及其翻倍情况是选择适宜PET造影剂的重要因素，研究人员发现¹⁸F-DOPA在降钙素水平较低的患者中效果最好，而¹⁸F-FDG在降钙素倍增期较短的患者中应用效果最佳^[27-28]。期待未来更多有实际临床应用意义的MTC诊断方法被纳入指南体系，以切实改善MTC患者的生存状况。

本研究局限性：文献均来自Web of Science Core Collection数据库，未对PubMed、EMBASE等知名英文数据库及中国知网、万方医学网等中文数据库进行检索，可能导致结果存有一定偏倚。

综上所述，近20年来，MTC相关研究呈逐渐增长趋势，以美国为首的发达国家在该领域处于领先地位。当前研究热点是MTC的治疗、诊断与抑制剂药物的应用、RET变异与MTC发病机制的研究，副作用小的高选择性靶向药物的深入研制、MTC诊疗指南的不断更新与修订是未来研究的重点。各国研究者应密切合作，并加强MTC发病机制、特异性和靶向性诊疗方面的研究，以期为MTC的诊疗提供更多有价值的指导。