妊娠滋养细胞肿瘤(gestational trophoblastic neoplasia，GTN)是一类罕见的胎盘滋养细胞起源肿瘤，包括侵袭性葡萄胎、绒毛膜癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤(placental site trophoblastic tumor，PSTT)、上皮样滋养细胞肿瘤(epithelial trophoblastic tumor，ETT)、混合性滋养细胞肿瘤(mixed trophoblastic tumor, MTT)^[1]。GTN具有较强的侵袭和转移能力，但对化疗十分敏感，因此其治疗以化疗为主，辅以手术和放疗等其他治疗手段。目前GTN采用2000年国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO)制定的解剖学分期和评分系统进行评估^[2]，即FIGO评分≤6分为低危患者，FIGO评分≥7分或分期为Ⅳ期则为高危患者，高危和低危患者选择不同的一线治疗方案，目前已达到较好的治疗效果。

尽管如此，仍有部分患者于初次治疗后出现耐药或在治愈后出现复发，需要进行挽救治疗，其中尤以高危耐药及复发GTN患者异质性大，诊疗存在较大困难。然而不同指南对于高危耐药及复发的定义及后续治疗尚未达成共识，我国指南将化疗后的耐药定义为经连续2个疗程后血β-人绒毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin，β-hCG)未呈对数下降或呈现平台/升高趋势，或影像学提示肿瘤病灶不缩小甚至增大，或发现新病灶；复发定义为治疗后血β-hCG连续3次阴性(每月检测1次)后出现升高(除外妊娠)或影像学检查发现新病灶^[1]。耐药及复发是威胁GTN患者生存的重要因素，本文将对高危耐药及复发GTN的诊疗现状进行综述，以期为早期识别高风险患者及其精准治疗提供依据。

1.   高危GTN患者耐药及复发危险因素

高危患者往往合并多种危险因素，对其治疗反应的预测较为复杂，需综合考虑多方面影响。FIGO评分的高低与高危患者的治疗反应相关，指南将FIGO评分≥13分的亚组定义为超高危患者，此类患者早期死亡风险高，预后差^[3]。超高危亚组的划分为FIGO评分在患者预后预测的应用上提供了证据，但FIGO评分中并非所有因素均为高危患者的危险因素。多项研究显示，存在转移是疗效欠佳的高危因素，但未就不同转移部位的影响达成统一^[4-6]。另外，Escobar等^[4]和Jareemit等^[7]的研究通过多因素分析得出首次化疗距离末次妊娠的间隔时间是高危GTN患者耐药的独立危险因素，此结果在针对复发GTN患者的研究中得到了验证^[8-9]。除以上因素外，不规范的化疗史、病理性质为绒毛膜癌、末次妊娠性质为非葡萄胎、高β-hCG值等也在部分研究中证实为危险因素。由于GTN的罕见性，目前对于高危患者耐药及复发的危险因素研究较少，且研究样本量较小，统计学效力不足，不同研究的结论尚未达成统一。同时，FIGO评分对高危患者治疗疗效的预测存在一定局限性，虽然其能够较为有效地识别单药化疗易耐药的患者，但对高危患者耐药及复发风险的预测效果有限。此外，FIGO评分条目较多，评分过程较为复杂，而其中不同因素与耐药、复发的相关性并未得到足够的临床证据支持，不同因素的分值权重划分合理性尚待考证。因此，未来需开展更多高质量的研究以探索高危患者耐药及复发的危险因素。

2.   高危耐药及复发GTN患者治疗策略

耐药及复发不仅影响GTN患者的预后，同时会对患者造成巨大的生理和心理负担，需要谨慎选择其治疗策略。近年来，高危耐药及复发GTN患者的治疗选择逐渐增多，多种治疗手段相互配合，改善了GTN患者的预后。

2.1   化疗方案

目前应用最为广泛的二线化疗方案为EMA/EP(依托泊苷+甲氨蝶呤+放线菌素D/依托泊苷+顺铂)，其常作为EMA/CO(依托泊苷+甲氨蝶呤+放线菌素D/环磷酰胺+长春新碱)治疗后GTN耐药或复发的首选挽救方案。Mao等^[10]对18例EMA/CO治疗后耐药或复发应用EMA/EP方案的患者进行分析，66.7%的患者达到完全缓解，其中耐药及复发患者的完全缓解率分别为81.8%和42.9%。Lu等^[11]的研究中，EMA/EP作为EMA/CO治疗后耐药或复发二线治疗的完全缓解率为84.6%(11/13)。除EMA/EP方案外，其余包含EP的化疗方案还包括BEP(博来霉素+依托泊苷+顺铂)、TP/TE(紫杉醇+顺铂/紫杉醇+依托泊苷)等^[12-13]。我国也将FAEV(5-氟尿嘧啶/氟脲苷+放线菌素D+依托泊苷+长春新碱)方案用于高危耐药及复发患者的挽救化疗中。一项纳入91例耐药或复发GTN患者的回顾性研究显示，FAEV方案的完全缓解率为60.4%，且研究发现前次化疗方案数量过多与疗效不佳相关^[14]。尽管目前联合化疗方案在耐药及复发患者中的疗效尚可，其毒副作用不容忽视。不同化疗方案最常见的毒副作用均为骨髓抑制，这常常导致化疗延迟以及剂量减低。EMA/EP方案的毒副作用尤其值得注意，在28.4%的疗程中会出现3度及以上骨髓抑制^[10]，而FAEV方案中，26.4%的患者会发生3度及以上骨髓抑制^[14]。然而在不同研究中，人群异质性较大，一线化疗方案亦存在较大差异(部分包含EMA/CO、EMA/EP等多线化疗失败后的患者)，因而对于二线或多线化疗耐药后再次化疗方案的选择中，不同方案的疗效及安全性难以相互比较。多线化疗失败后的患者治疗选择有限，预后差，对于此类患者的化疗方案选择应慎重。

2.2   免疫治疗

近年来，免疫治疗在各种肿瘤中均取得了突破性进展，以程序性死亡受体1(programmed cell death-1，PD-1)/程序性死亡配体1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂是肿瘤治疗的里程碑事件。研究显示，PD-L1在葡萄胎和绒毛膜癌的合体滋养细胞中高表达，在中间型滋养细胞肿瘤中表达强度略低；此外，在滋养细胞肿瘤部位，还观察到了PD-1阳性的淋巴细胞^[15-16]。这些研究提示免疫治疗在GTN中存在巨大的应用潜力，为此，研究者开展了众多免疫检查点抑制剂相关临床研究，美国国立综合癌症网络指南也已将PD-1/PD-L1抑制剂作为多线化疗耐药患者的一种治疗选择。

免疫治疗最常用于多线化疗后疾病进展或复发的挽救治疗，其中最常用的药物为PD-1抑制剂帕博利珠单抗。2017年，Huang等^[17]报道了1例化疗耐药并伴有多发转移的绒毛膜癌患者，在经历多线化疗后应用帕博利珠单抗单药治疗达到了完全缓解。此后，Ghorani等^[18]报道了4例采用帕博利珠单抗单药治疗的多线化疗耐药患者(其中2例为绒毛膜癌、1例为PSTT、1例混合PSTT/ETT)，除PSTT/ETT患者疾病进展外，其他3例患者均达到缓解。总结其临床特点发现，3例缓解患者的肿瘤组织中高表达PD-L1，存在高密度的肿瘤浸润淋巴细胞，同时肿瘤细胞的人白细胞抗原-G(human leucocyte antigen-G，HLA-G)表达阳性；而PSTT/ETT患者虽然PD-L1强阳性，但缺乏肿瘤浸润淋巴细胞，且肿瘤细胞HLA-G表达阴性。此项研究提示免疫治疗有望作为大剂量化疗的替代疗法，但该研究样本量较小，难以全面体现免疫治疗获益人群特征，目前仍缺乏帕博利珠单抗单药治疗作为化疗难治性患者挽救治疗的前瞻性临床研究。

有研究者对PD-L1抑制剂阿维鲁单抗开展了一项名为TROPHIMMUN的多中心Ⅱ期临床试验，探索其对化疗耐药患者的疗效^[19]。该项临床研究分为2个队列，队列A为低危单药化疗耐药患者，队列B为高危多药化疗耐药患者。队列B纳入7例患者，其中仅有1例患者通过阿维鲁单抗治疗达到缓解，队列B因未达到预期样本量，且因为严重的不良反应而提前终止^[19]。这是第一项GTN免疫治疗的前瞻性临床试验，其疗效却不尽人意，高危多药化疗耐药患者应用阿维鲁单抗未显示出明显获益。目前PD-L1单抗的疗效尚缺乏充足的证据支持，因此应用于临床中需慎重。

与其他肿瘤相似，近年来对GTN的研究显示免疫治疗联合靶向治疗、化疗等可提升其疗效。北京协和医院组织发起了一项名为CAP-01的单臂Ⅱ期临床试验，评估卡瑞丽珠单抗(PD-1抑制剂)和阿帕替尼(血管内皮生长因子受体抑制剂)在高危化疗难治性或复发GTN患者中的疗效和安全性^[20]。该研究入组了20例患者(其中19例为绒毛膜癌，1例为PSTT)，客观缓解率为55%，其中10例患者实现了完全缓解，病情进展的9例患者在给予挽救化疗后，7例(77%)实现了完全缓解，提示免疫治疗联合靶向药物治疗可能有助于改善化疗耐药性。此外，一项多中心回顾性研究比较了PD-1单抗联合化疗与PD-1单抗单药治疗高危化疗难治性或复发GTN患者的疗效^[21]。该研究纳入66例患者，接受联合治疗和单药治疗患者的完全缓解率分别为87.1% (27/31)和54.3%(19/35)，差异具有统计学意义(P=0.007)；而单药治疗无效的患者中，84.6%(11/13)通过挽救化疗达到完全缓解。还有研究者认为，免疫治疗联合化疗可能通过联合毒性作用较小的化疗方案、序贯化疗等方式，减少联合化疗对患者产生的毒副作用^[22]。以上研究为高危GTN耐药及复发患者提供了免疫治疗联合靶向治疗、化疗的证据。目前，本中心正在进行化疗联合免疫治疗及靶向治疗对多线化疗耐药高危患者疗效的前瞻性研究(NCT：05139095)，其结果值得期待。

2.3   手术治疗

手术作为辅助治疗对耐药及复发患者可发挥重要作用，但并非所有患者均能从中获益，手术适应证及手术时机的把控至关重要。目前主要的手术方式包括子宫/子宫病灶切除术、肺部病灶切除术及其他部位转移病灶切除术。

2.3.1   子宫/子宫病灶切除术

子宫切除术常应用于存在孤立子宫病灶的患者中。对于低危耐药或复发患者，如果病灶局限于子宫，子宫切除术可作为二线治疗方案以减少化疗产生的毒副作用，但高危耐药及复发患者应谨慎进行手术，且术前应进行全面评估，当存在广泛转移时，子宫切除术无明确获益^[23-24]。针对有子宫耐药病灶且希望保留生育功能的患者，可有选择地考虑进行子宫病灶切除术，但此类手术的实施必须更严格地掌握适应证，并在手术中评估手术切缘，以确保完整切除病灶。另外，手术方式和手术时机的选择也值得注意。Sugrue等^[26]对接受腹腔镜子宫切除术和开腹子宫切除术的GTN患者进行比较研究，结果显示手术效果相同且腹腔镜手术患者术后恢复更快^[25]。手术时机最佳应为患者β-hCG接近正常水平时。

2.3.2   肺部病灶切除术

肺是GTN转移病灶最常见的部位，存在肺转移会影响患者的治疗反应及预后，但肺转移病灶是否需要切除仍是一个备受争议的问题。对于部分耐药及复发患者，局限性肺部病灶切除有助于增加化疗敏感性、缩短化疗疗程数、降低复发率。Cao等^[27]对伴随肺转移病灶的患者进行了研究，9例接受肺部手术的复发患者中，4例术前β-hCG未降至正常，最终8例(88.9%)达到完全缓解；28例接受肺部手术的耐药患者中，17例术前β-hCG未降至正常，最终22例(78.6%)达到完全缓解，提示存在局限肺转移病灶的复发及耐药患者可能能够从手术中获益。Kanis等^[28]的研究同样证实了存在局限肺转移病灶的耐药患者经过肺部手术后疗效较好。此外，术前β-hCG水平也与患者预后相关，β-hCG接近正常水平时，实施手术的患者预后更佳^[27-30]。

2.3.3   其他转移病灶切除术

除肺外，GTN还可转移至脑、阴道、肝、肠、肾等部位。脑部病灶手术通常用于处理急性出血或降低颅内压，较少针对耐药及复发患者实施。类似于子宫及肺部，存在脑部孤立耐药病灶的患者可能通过手术获益。而其他部位往往伴随播散性转移，此类患者手术获益较小，因此相关手术较少开展。

2.4   其他治疗

目前，应用于GTN患者的辅助治疗还包括放疗、靶向治疗等。放疗主要应用于转移病灶的辅助治疗，其中以脑转移病灶最为常见。靶向治疗在近年来的肿瘤治疗中发展迅速，在GTN中的应用也取得了显著进展^[31]。靶向治疗多与其他药物联合应用于难治性或复发GTN患者的治疗，多见于病例报道。血管内皮生长因子受体抑制剂是最常用的靶向治疗药物，阿帕替尼联合卡瑞丽珠单抗治疗高危难治性或复发GTN的前瞻性临床试验在前文中已提及。Worley等^[32]曾报道一例难治性绒毛膜癌患者联合贝伐单抗及抗内皮细胞表面受体单抗治疗达到缓解。但目前靶向治疗的应用较少，大多数研究仍处于临床前阶段，其疗效尚需进一步通过临床试验加以验证。

3.   小结与展望

随着对GTN研究的不断深入，GTN患者的预后得到了极大改善，但高危耐药及复发GTN患者仍是值得重点关注的一类群体。耐药及复发的危险因素尚未完全明确，由于纳入患者的异质性，各研究结果尚未达成一致。另外，FIGO评分在评估时存在局限性，未来需优化评估系统以进一步实现患者的精准诊疗。目前耐药及复发GTN治疗手段多样，虽然仍以化疗为主，但其他治疗方法也发挥着不可或缺的作用。高危患者发生耐药及复发时，应充分考虑患者的临床特征，综合化疗、免疫治疗、手术治疗等多种方法，制订个性化的治疗方案。