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摘要:目的
通过分析肿瘤治疗性疫苗临床试验的现状及其特征，了解现阶段肿瘤治疗性疫苗临床转化研究的总体进度及其发展趋势。
方法系统检索ClinicalTrial临床试验注册平台，获取2002—2023年肿瘤治疗性疫苗临床试验相关信息，包括分期、疫苗类型、研究设计及地理分布等，并进行总结分析。
结果共获取2002—2023年肿瘤治疗性疫苗临床试验1563项，年均登记注册约70项。其中Ⅰ期976项(62.4%，976/1563)、Ⅱ期474项(30.3%，474/1563)、Ⅲ期68项(4.4%，68/1563)、其他45项(2.9%，45/1563)。Ⅰ~Ⅲ期临床试验在全球多个地区开展，多中心临床试验482项(31.8%)、单中心临床试验1036项(68.2%)，疫苗类型以细胞载体疫苗(38.7%，588/1518)和蛋白/多肽疫苗(34.1%，518/1518)为主，研究设计主要为单臂研究(55.3%，840/1518)和随机对照研究(27.8%，422/1518)。疫苗适应证前5位依次为黑色素瘤(16.5%，251/1518)、胶质母细胞瘤(8.9%，135/1518)、乳腺癌(8.6%，130/1518)、前列腺癌(8.5%，129/1518)、肺癌(8.1%，123/1518)。
结论肿瘤治疗性疫苗临床试验整体发展平稳，以探索性试验为主。疫苗类型主要为细胞载体疫苗，研究设计主要为单臂研究和随机对照研究，疫苗适应证多见于黑色素瘤、胶质母细胞瘤和乳腺癌。目前该领域临床转化存在较大难度，原因可能与免疫微环境的复杂性、患者异质性及疫苗设计和制备面临的挑战等因素有关。随着蛋白组学、基因测序、生物算法等新兴技术的应用，有望突破肿瘤治疗性疫苗研究的壁垒，实现更好的临床转化格局。
Abstract:ObjectiveTo explore the status and characteristics of clinical trials of therapeutic cancer vaccines, and provide the overall trend of clinical translational research of therapeutic cancer vaccines.
MethodsThe ClinicalTrial registration platform was employed to retrieve relevant clinical trial information of therapeutic cancer vaccines from 2002 to 2023. The current clinical landscape of therapeutic cancer vaccines was analyzed from the perspectives of the number of registrations, types of vaccines, trial design, and geographical distribution.
ResultsA total of 1563 clinical trials for therapeutic cancer vaccines were obtained from 2002 to 2023, with an average annual registration of approximately 70 trials. Among these, phase Ⅰ trials accounted for 976 (62.4%, 976/1563), phase Ⅱ trials for 474 (30.3%, 474/1563), phase Ⅲ trials for 68 (4.4%, 68/1563), and other types for 45 (2.9%, 45/1563). Clinical trials from phase Ⅰ to phase Ⅲ were conducted in multiple regions worldwide, with multicenter clinical trials totaling 482 (31.8%) and single-center clinical trials totaling 1036 (68.2%). The main types of vaccines were cell vector vaccines (38.7%, 588/1518) and protein/peptide vaccines (34.1%, 518/1518), with the primary research designs being single-arm studies (55.3%, 840/1518) and randomized controlled trials (27.8%, 422/1518). The top five indications for the vaccines were melanoma (16.5%, 251/1518), glioblastoma (8.9%, 135/1518), breast cancer (8.6%, 130/1518), prostate cancer (8.5%, 129/1518), and lung cancer (8.1%, 123/1518).
ConclusionsThe overall development of clinical trials for therapeutic cancer vaccines has been stable and primarily focused on exploratory trials. The main types of vaccines were cell vector vaccines, and the main research designs were single-arm studies and randomized controlled trials. The vaccines were commonly indicated for melanoma, glioblastoma, and breast cancer. Currently, there are significant challenges in the clinical translation in this field, which may be due to the complexity of the immune microenvironment, patient heterogeneity, and the challenges in vaccine design and preparation. With the application of high-throughput technologies such as proteomics, genomic sequencing, and bioinformatics, it is expected that barriers in the research of therapeutic cancer vaccines would be overcome, thus leading to a better clinical translation landscape.
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Keywords:
- tumor immunotherapy /
- vaccines /
- clinical trials /
- research status
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作为全球性主要疾病之一，肿瘤已严重影响到人类的生命健康。世界肿瘤统计报告指出，2022年肿瘤造成了近1000万人死亡，成为居民死亡的主要原因之一[1]。肿瘤疫苗是指对特定肿瘤产生免疫的一类免疫制剂，根据适用对象不同，可分为肿瘤治疗性疫苗和肿瘤预防性疫苗2大类[2-4]。其中肿瘤治疗性疫苗是指对肿瘤抗原产生特异性反应的一类产品，用于治疗已确诊的肿瘤患者[2]，其靶向的抗原类型包括肿瘤相关抗原、肿瘤特异性抗原或其他有助于肿瘤治疗的抗原[2, 5-8]。目前全球已上市的肿瘤治疗性疫苗主要包括细胞载体类、蛋白/多肽类、核酸类、病毒载体类、细菌载体类，主要适应证包括前列腺癌、肾癌、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、肝癌等[9-13]。为规范肿瘤治疗性疫苗临床研究，2011年美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)发布了全球首个有关肿瘤治疗性疫苗的行业指南[4]；2022年中国国家药品监督管理局药品审评中心发布了《肿瘤治疗性疫苗临床试验技术指南(征求意见稿)》[2]。目前，肿瘤治疗性疫苗的新格局正在全球范围内形成[14-16]，但关于该领域研究现状、特征及其变化趋势鲜有报道。本研究基于ClinicalTrial临床试验注册平台，对2002—2023年肿瘤治疗性疫苗临床试验情况进行汇总，分析其研究现状、临床发展趋势、常见适应证等，从而为全球肿瘤治疗性疫苗的研发提供支持。
1. 资料与方法
1.1 数据来源
本研究为回顾性分析。数据来自美国国立医学图书馆(National Library of Medicine/NML)与FDA共同开发并维护的临床试验注册和结果数据库(即ClinicalTrial临床试验注册平台，https://classic.clinicaltrials.gov/)。检索策略：“Condi-tion or disease”和“Intervention/treatment”选项下分别以“cancer”和“vaccine”为主题检索词，系统同时检索了相近词汇“neoplasm”和“tumor”有关的临床试验，涵盖2002年2月1日(开放注册)至2023年12月31日期间登记的所有临床试验。纳入标准：研究的首要目的为治疗(treatment)，非预防(prevention)等相关临床试验。排除标准：(1)适应证为乙肝病毒感染、新型冠状病毒感染、人乳头瘤状病毒感染及肌无力等非肿瘤病种的临床试验研究；(2)观察型临床研究。
1.2 数据提取
基于最终纳入研究的肿瘤治疗性疫苗药物临床试验登记信息，提取的数据信息主要包括：(1)基本信息：题目、申办者、登记日期等；(2)临床试验的信息：目的、疫苗类型、适应证、研究设计(包括分期、设计类型、地理分布)等相关特征。
1.3 临床试验分类规则
将最终纳入研究的肿瘤治疗性疫苗药物临床试验根据以下规则对其登记信息进行整理分类。(1)年份：根据临床试验首次登记日期(First Posted Date)进行划分。(2)分期：将early phaseⅠ、phaseⅠ和phaseⅠ/Ⅱ归为Ⅰ期临床试验，phaseⅡ和phaseⅡ/Ⅲ归为Ⅱ期临床试验，phase Ⅲ归为Ⅲ期临床试验，将无法确定或无法获得分期信息者归为其他。(3)疫苗类型：根据抗原表达和递呈方式，将肿瘤治疗性疫苗分为细胞载体疫苗、细菌载体疫苗、病毒载体疫苗、蛋白/多肽疫苗、核酸疫苗等。其中，树突状细胞疫苗及自身肿瘤细胞疫苗为细胞载体疫苗，腺病毒载体疫苗、溶瘤病毒载体疫苗及其他病毒载体疫苗为病毒载体疫苗，酵母菌载体疫苗为细菌载体疫苗，DNA和RNA疫苗为核酸疫苗，蛋白及多肽类疫苗为蛋白/多肽疫苗，不属于上述分类和无法确定的疫苗类型归为其他。(4)研究设计：根据干预方式的不同，将临床试验设计分为单臂研究、随机对照、交叉设计、序贯设计和析因设计，无法分类的归为其他。(5)地理分布：按照地理位置对临床试验开展区域进行归类，并将以澳大利亚为代表的国家归为大洋洲，将埃及、埃塞俄比亚、苏丹等国家归为非洲，美国、加拿大及墨西哥等国家归为北美洲，阿根廷、巴西、哥伦比亚及智利等国家归为南美洲，俄罗斯、英国、德国、意大利、法国、波兰、丹麦、荷兰、立陶宛、挪威、瑞典、瑞士、西班牙及比利时等国家归为欧洲，中国、日本、韩国、新加坡、蒙古、伊朗、以色列等国家归为亚洲。
1.4 统计学处理
采用Microsoft Excel 2020软件录入、整理数据后，对临床试验的分期、疫苗类型、适应证、试验设计以及地理分布等关键信息进行描述性统计学分析，对应的计数资料以频数(百分数)表示。
2. 结果
2.1 肿瘤治疗性疫苗临床试验的总体发展趋势
2002年2月1日—2023年12月31日，ClinicalTrials临床试验注册和结果数据库共登记临床试验473 274项，其中涉及肿瘤治疗性疫苗临床试验1563项。包括Ⅰ期976项(62.4%，976/1563)、Ⅱ期474项(30.3%，474/1563)、Ⅲ期68项(4.4%，68/1563)、其他45项(2.9%，45/1563)。从发展趋势来看，肿瘤治疗性疫苗临床试验数目总体态势平稳，年均登记注册的临床试验数目约为70项。此外，每年登记注册的Ⅰ期临床试验大约44项，占比最高(62.9%)，而每年登记注册的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验分别约21项(30.0%)和3项(4.3%)，见图 1。
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图 1 肿瘤治疗性疫苗临床试验总体发展趋势图(Ⅰ~Ⅲ期)Figure 1. Overall trend of clinical trials of therapeutic cancer vaccines(phase Ⅰ-Ⅲ)2.2 不同分期临床试验涉及的肿瘤治疗性疫苗类型
Ⅰ~Ⅲ期临床试验中，肿瘤治疗性疫苗类型均包括细胞载体疫苗、细菌载体疫苗、病毒载体疫苗、蛋白/多肽疫苗、核酸疫苗，但以细胞载体疫苗(38.7%，588/1518)和蛋白/多肽疫苗(34.1%，518/1518)为主。其中Ⅰ期和Ⅱ期临床试验主要为细胞载体疫苗和蛋白/多肽疫苗，Ⅲ期临床试验主要为细菌载体疫苗、细胞载体疫苗和蛋白/多肽疫苗(图 2)。
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图 2 不同分期临床试验中肿瘤治疗性疫苗类型统计图A.Ⅰ期；B.Ⅱ期；C.Ⅲ期Figure 2. Statistical chart of therapeutic cancer vaccine types in different phases of clinical trialsA.phase Ⅰ; B.phase Ⅱ; C.phase Ⅲ2.3 不同分期临床试验的研究设计
肿瘤治疗性疫苗临床试验的研究设计主要为单臂研究(55.3%，840/1518)和随机对照研究(27.8%，422/1518)。其中Ⅰ期临床试验中，平均每项临床试验招募人数约29人，单臂研究占比为62.5%(610/976)，随机对照研究占比为20.5%(200/976)；Ⅱ期临床试验中，平均每项临床试验招募人数约为59人，单臂研究占比为47.0%(223/474)，随机对照研究占比为37.1%(176/474)；Ⅲ期临床试验中，平均每项临床试验招募人数约为405人，单臂研究占比为10.3%(7/68)，随机对照研究占比为67.6%(46/68)，见图 3。此外，在临床试验方案中，免疫调节剂(如集落刺激因子，干扰素等)及常规放化疗手段常伴随肿瘤治疗性疫苗，同时进行抗肿瘤治疗。
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图 3 不同分期肿瘤治疗性疫苗临床试验设计分布图A.Ⅰ期；B.Ⅱ期；C.Ⅲ期Figure 3. Statistical chart of clinical trial design for therapeutic cancer vaccines in different phasesA.phase Ⅰ; B.phase Ⅱ; C.phase Ⅲ2.4 不同分期临床试验的地理分布
肿瘤治疗性疫苗临床试验在全球多个地区开展，分布较为广泛。Ⅰ~Ⅲ期临床试验中，多中心临床试验482项(31.8%，482/1518)，单中心临床试验1036项(68.2%，1036/1518)。Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验中，多中心临床试验占比分别为24.7%(241/976)、39.9%(189/474)、76.5%(52/68)。中国和美国进行的单中心临床试验比例，Ⅰ期为69∶448；Ⅱ期为5∶211；Ⅲ期为0∶2，见表 1。
表 1 肿瘤治疗性疫苗临床试验地理分布情况统计表Table 1. Geographical distribution of therapeutic cancer vaccines in different phases地域 Ⅰ期(n=976) Ⅱ期(n=474) Ⅲ期(n=68) 多中心 241 189 52 单中心 北美洲(美国) 451(448) 212(211) 3(2) 亚洲(中国) 118(69) 24(5) 0(0) 欧洲 93 29 3 南美洲 5 1 0 大洋洲 4 0 0 非洲 1 0 0 未知 63 19 10 2.5 不同分期临床试验的适应证分布
肿瘤治疗性疫苗临床试验涉及多个瘤种，其中以黑色素瘤(16.5%，251/1518)、胶质母细胞瘤(8.9%，135/1518)、乳腺癌(8.6%，130/1518)、前列腺癌(8.5%，129/1518)、肺癌(8.1%，123/1518)、胰腺癌(6.3%，95/1518)为主，见图 4A。Ⅰ~Ⅲ期临床试验中，各期前10位适应证略有变化，见图 4B~4D。
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图 4 不同分期肿瘤治疗性疫苗临床试验涉及的适应证统计图A.总体情况(Ⅰ~Ⅲ期)；B.Ⅰ期临床试验前10瘤种；C.Ⅱ期临床试验前10瘤种；D.Ⅲ期临床试验前10瘤种Figure 4. Statistical chart of indications of therapeutic cancer vaccines in different phasesA.overall trend(phase Ⅰ-Ⅲ); B.top 10 cancer types in phase Ⅰ; C.top 10 cancer types in phase Ⅱ; D.top 10 cancer types in phase Ⅲ2.6 已完成Ⅲ期临床试验的肿瘤治疗性疫苗
截至检索时间，68项Ⅲ期临床试验中，共9项已完成随访并获得相关结果(表 2)。这些试验涵盖了不同类型的肿瘤治疗性疫苗，主要集中于前列腺癌和黑色素瘤的治疗，且大多数采用了随机对照的研究设计进行疫苗效果评估。其中，Sipuleucel-T疫苗在前列腺癌的治疗中进行了多项研究。需要注意的是，DSP-7888疫苗的研究是单臂研究，这在Ⅲ期临床试验中较为少见。
表 2 已完成Ⅲ期临床试验的肿瘤治疗性疫苗统计表Table 2. Statistical table of therapeutic cancer vaccines that has completed phase Ⅲ clinical trials序号 试验编号 临床试验题目 疫苗名称 疫苗类型 适应证 研究设计 主要观察指标(实验组比对照组) 1 NCT00409188 不可切除Ⅲ期肺癌的肿瘤疫苗研究(START)：评估L-BLP25与安慰剂相比是否能有效延长受试者的生存期 L-BLP25 蛋白/多肽疫苗 肺癌 随机对照 中位总生存期：25.6个月比22.3个月，P=0.1566 2 NCT00779402 PROvenge的治疗和早期肿瘤治疗：评估Sipuleucel-T与安慰剂相比是否能有效治疗早期非转移性前列腺癌 Sipuleucel-T 细胞载体疫苗 前列腺癌 随机对照 生化失败累计发生率：22.9% 比24.6%，P=0.65 3 NCT00005947 疫苗疗法治疗在激素疗法无应答的转移性前列腺癌患者中的研究：评估Sipuleucel-T与安慰剂相比是否有效减缓疾病进展 Sipuleucel-T 细胞载体疫苗 前列腺癌 随机对照 中位无进展生存期：11.7周比10.0周, P=0.052 4 NCT00094653 评估MDX-010联合MDX-1379疫苗与MDX-1379疫苗单药相比，在既往接受过治疗的不可切除Ⅲ/Ⅳ期黑色素瘤患者中的有效性 MDX-1379 蛋白/多肽疫苗 黑色素瘤 随机对照 中位总生存期：9.95个月比6.44个月，P=0.0004 5 NCT00065442 Provenge激素疗法失败后转移性前列腺癌的主动细胞免疫疗法研究：评估评估Sipuleucel-T与安慰剂相比是否有效延长受试者的生存期 Sipuleucel-T 细胞载体疫苗 前列腺癌 随机对照 中位总生存期：25.8个月比21.7个月，P=0.032 6 NCT02111577 评估DCVAC/PCa与安慰剂相比在符合一线化疗条件的转移性去势抵抗性前列腺癌男性中的疗效和安全性 DCVAC/PCa 细胞载体疫苗 前列腺癌 随机对照 中位总生存期：23.9个月比24.3个月，P=0.596 7 NCT00019682 评估白细胞介素与疫苗治疗联合使用与单独使用白细胞介素相比在黑色素瘤患者中的有效性 Montanide 蛋白/多肽疫苗 黑色素瘤 随机对照 中位无进展生存期：2.2个月比1.6个月，P=0.008 8 NCT01322490 确定PROSTVAC-V/F单独使用与联合GM-CSF使用相比在转移性去势抵抗性前列腺癌症中的有效性 Prostvac-V/F 病毒载体疫苗 前列腺癌 随机对照 中位总生存期：34.4个月比34.3个月，P=0.4742 9 NCT03149003 DSP-7888给药乳剂联合贝伐珠单抗治疗初始治疗后复发或进展性胶质母细胞瘤患者的研究 DSP-7888 蛋白/多肽疫苗 胶质母细胞瘤 单臂研究 中位总生存期：10.2个月 3. 讨论
为了解肿瘤治疗性疫苗的研发现状、临床试验特征及其临床发展趋势，本研究基于ClinicalTrial临床试验注册平台，对2002—2023年期间1563项肿瘤治疗性疫苗临床试验分布情况进行了分析，结果显示该领域总体发展平稳，年均登记注册的临床试验约70项。其中Ⅰ期976项(62.4%)、Ⅱ期474项(30.3%)、Ⅲ期68项(4.4%)、其他45项(2.9%)。Ⅰ~Ⅲ期临床试验在全球多个地区开展，分布较为广泛，其中多中心临床试验482项(31.8%)，单中心临床试验1036项(68.2%)。疫苗类型以细胞载体疫苗(38.7%，588/1518)和蛋白/多肽疫苗(34.1%，518/1518)为主，研究设计主要为单臂研究(55.3%，840/1518)和随机对照研究(27.8%，422/1518)。疫苗适应证以黑色素瘤(16.5%，251/1518)、胶质母细胞瘤(8.9%，135/1518)、乳腺癌(8.6%，130/1518)、前列腺癌(8.5%，129/1518)等为主。
肿瘤治疗性疫苗是针对特定瘤种研发的具有治疗作用的生物产品，在体内经过抗原呈递和加工、淋巴细胞活化及肿瘤细胞杀伤等一系列过程，进而产生有效的抗肿瘤免疫应答和临床疗效，其属于免疫疗法，开启了肿瘤治疗的新篇章。肿瘤治疗性疫苗临床试验是评估相关疫苗疗效的重要途径，可为临床进行药物遴选提供依据。总体来看，2002—2023年期间肿瘤治疗性疫苗临床试验整体发展平稳，年均登记注册数目约为70项。每年新登记注册的Ⅰ期临床试验占比超过50%，但进入Ⅱ期和Ⅲ期者较少；此外，2002—2023年已公布结果的275项Ⅰ期临床试验中撤销或终止试验者占比约69.5%。早期探索性临床试验较高的失败率表明，肿瘤治疗性疫苗的开发难度高、临床转化难度大。这可能与受试者状态、疫苗本身及临床试验设计等多种因素密切相关。目前统计的肿瘤治疗性疫苗相关临床试验中，招募的受试者多出现手术、放化疗等常规抗肿瘤手段失败，肿瘤进展至晚期、发生转移或复发等情况。此类受试者的免疫系统功能已发生了巨大变化，使得对肿瘤治疗性疫苗的潜在应答反应降低，进而导致临床试验失败。此外，同类型肿瘤的临床进展不同也可影响患者对疫苗的潜在反应，如结果评价指标设置不当，将会引起临床试验失败。因此，肿瘤治疗性疫苗临床试验应在符合其治疗特征的人群中开展。招募受试者时，除避免晚期、转移、复发及常规抗肿瘤治疗失败的患者外，还应尽量避免遴选短期内肿瘤出现快速进展的人群，该部分患者可能因早期出现肿瘤进展而退出试验，导致缺乏足够的时间评估肿瘤治疗性疫苗的临床疗效。肿瘤负荷较小的人群出现疾病复发或进展证据可能较晚，为保证具有充足的时间评估疫苗的疗效，应适当延长随访期，同时适当增加受试者人数，以避免因随访时间较长伴随的脱落率增加所致的样本量不足。此外，在该类人群中开展肿瘤治疗性疫苗确证性临床试验时，患者在研究过程中可能接受伴随治疗或后续治疗，应注意这些治疗对疗效评估可能产生的影响[4]。
对疫苗类型统计分析后发现，Ⅰ~Ⅲ期临床试验中以细胞载体疫苗居多。此类疫苗是基于患者自身组织或细胞而制成，通过利用不同患者自身肿瘤的特异性抗原，以刺激产生更好的免疫应答、实现更佳的临床疗效。进一步发现，从早期探索性临床试验到确证性临床试验，以细胞为载体的肿瘤性治疗疫苗的占比减少，可能与此类疫苗的制备过程有关。首先，以细胞为载体的肿瘤性治疗疫苗在制备过程中对技术要求更高，难以满足确证性临床试验中受试者数目较多的需求；其次，针对此类疫苗的临床试验中，由于不同患者之间的遗传信息和肿瘤病理特征不同，患者群体异质性对试验设计和评价的影响较大，在高异质性患者群体中分析临床试验结果可能较为困难。
本研究发现，单臂研究是Ⅰ~Ⅱ期临床试验中最常见的设计类型，尤其在Ⅰ期临床试验中占比为62.5%，提示肿瘤治疗性疫苗早期探索性临床试验中以单臂试验设计最多。需注意的是，单臂研究用于评估治疗药物引起的肿瘤缓解时，相较于传统抗肿瘤药物，肿瘤治疗性疫苗相关肿瘤缓解活性难以被发现[2]。同时，单臂研究的评价工作需以外部/历史数据为参照，受不同研究中人群异质性及治疗手段差异性等多种因素的影响，肿瘤治疗性疫苗的治疗效果常难以被准确评估。因此，单臂研究可能无法提供可靠的生物活性数据以评估患者的临床获益，进而导致临床试验失败。考虑到肿瘤治疗性疫苗靶抗原种类的多样性，可在Ⅰ期临床试验中纳入多个瘤种的受试人群，以获得更多的临床数据，辅助寻找有效的目标人群；而当进入Ⅲ期临床试验时，仅选择有效的目标人群为受试者，以利用免疫应答的特异性提高临床试验的成功率。以L-BLP25为例，该药物在Ⅰ期试验时受试者人群为实体瘤患者，进入Ⅲ期后受试者人群转变为非小细胞肺癌患者(NCT00409188)[17-18]。此外，建议研究者和申办方开发探索更多的临床试验设计类型，如适应性设计、篮式设计或伞式设计，以提升临床试验的效能。本研究还发现，Ⅲ期临床试验中随机对照研究的占比为67.6%，是最常见的研究设计类型，提示进入确证性临床试验后，随机对照研究的比重增大，这主要与Ⅲ期临床试验的主要目的和试验设计的适用情况相关。确证性临床试验的研究目的是进一步验证产品在特定人群中的有效性和安全性，以期为获得上市许可提供足够证据，而随机对照试验是评价药物安全性和有效性的金标准，可提供可靠的临床试验数据以表征试验药物的临床获益与风险，因此，Ⅲ期临床试验采用随机对照研究设计更为科学、合理。
本研究还对临床试验的地理分布情况进行了分析，结果发现肿瘤治疗性疫苗的临床试验分布极不均匀，在美国开展的Ⅰ~Ⅱ期临床试验占总体的50%以上。可能与美国具有丰富的医疗资源和成熟的基础医学与临床医学体系相关。与美国进行比较，在中国开展肿瘤治疗性疫苗的临床试验数目尚存较大差距，提示我国应进一步加大基础研究投入，并进一步规范评价体系，以促进基础研究的临床转化及基础医学与临床医学的交叉融合与协调发展。
本研究局限性：研究数据均来自ClinicalTrials.gov平台，未检索其他数据库，如中国临床试验注册中心(ChiCTR)、英国国立研究注册库(BNNR)及澳大利亚临床试验注册库(ACTR)。此外，仅纳入了以注册为目的的临床试验，而其他试验(如研究者发起的试验)被排除，可能导致分析结果存有一定偏倚。
综上，本研究基于ClinicalTrials.gov平台注册的肿瘤治疗性疫苗相关临床试验，分析了该领域研究现状，从而为后续开展相关研究提供了借鉴。总体来看，目前肿瘤治疗性疫苗的临床转化存在较大难度，其可能与免疫微环境的复杂性、患者异质、疫苗设计和制备面临的挑战及临床试验设计等多方面因素有关。未来随着蛋白质组学、基因测序、生物算法等新兴技术的应用，研究者可利用基因测序技术检测肿瘤细胞中体细胞突变情况，并通过人工智能分析技术进行抗原检测，肿瘤治疗性疫苗临床试验的效率将得到显著提升。随着这些肿瘤抗原检测鉴定技术、制备平台及临床试验策略的愈加成熟[11]，肿瘤治疗性疫苗开发所面临的壁垒将会不断被打破，从而更好地实现临床转化，使更多患者从中获益。
作者贡献：刘书鹏负责数据整理分析和论文撰写；余孟洋负责数据整理和核对；吴晓霏负责论文修改；王洪允负责研究设计和论文审阅。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
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图 1 肿瘤治疗性疫苗临床试验总体发展趋势图(Ⅰ~Ⅲ期)
Figure 1. Overall trend of clinical trials of therapeutic cancer vaccines(phase Ⅰ-Ⅲ)
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图 2 不同分期临床试验中肿瘤治疗性疫苗类型统计图
A.Ⅰ期；B.Ⅱ期；C.Ⅲ期
Figure 2. Statistical chart of therapeutic cancer vaccine types in different phases of clinical trials
A.phase Ⅰ; B.phase Ⅱ; C.phase Ⅲ
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图 3 不同分期肿瘤治疗性疫苗临床试验设计分布图
A.Ⅰ期；B.Ⅱ期；C.Ⅲ期
Figure 3. Statistical chart of clinical trial design for therapeutic cancer vaccines in different phases
A.phase Ⅰ; B.phase Ⅱ; C.phase Ⅲ
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图 4 不同分期肿瘤治疗性疫苗临床试验涉及的适应证统计图
A.总体情况(Ⅰ~Ⅲ期)；B.Ⅰ期临床试验前10瘤种；C.Ⅱ期临床试验前10瘤种；D.Ⅲ期临床试验前10瘤种
Figure 4. Statistical chart of indications of therapeutic cancer vaccines in different phases
A.overall trend(phase Ⅰ-Ⅲ); B.top 10 cancer types in phase Ⅰ; C.top 10 cancer types in phase Ⅱ; D.top 10 cancer types in phase Ⅲ
表 1 肿瘤治疗性疫苗临床试验地理分布情况统计表
Table 1 Geographical distribution of therapeutic cancer vaccines in different phases
地域 Ⅰ期(n=976) Ⅱ期(n=474) Ⅲ期(n=68) 多中心 241 189 52 单中心 北美洲(美国) 451(448) 212(211) 3(2) 亚洲(中国) 118(69) 24(5) 0(0) 欧洲 93 29 3 南美洲 5 1 0 大洋洲 4 0 0 非洲 1 0 0 未知 63 19 10 
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表 2 已完成Ⅲ期临床试验的肿瘤治疗性疫苗统计表
Table 2 Statistical table of therapeutic cancer vaccines that has completed phase Ⅲ clinical trials
序号 试验编号 临床试验题目 疫苗名称 疫苗类型 适应证 研究设计 主要观察指标(实验组比对照组) 1 NCT00409188 不可切除Ⅲ期肺癌的肿瘤疫苗研究(START)：评估L-BLP25与安慰剂相比是否能有效延长受试者的生存期 L-BLP25 蛋白/多肽疫苗 肺癌 随机对照 中位总生存期：25.6个月比22.3个月，P=0.1566 2 NCT00779402 PROvenge的治疗和早期肿瘤治疗：评估Sipuleucel-T与安慰剂相比是否能有效治疗早期非转移性前列腺癌 Sipuleucel-T 细胞载体疫苗 前列腺癌 随机对照 生化失败累计发生率：22.9% 比24.6%，P=0.65 3 NCT00005947 疫苗疗法治疗在激素疗法无应答的转移性前列腺癌患者中的研究：评估Sipuleucel-T与安慰剂相比是否有效减缓疾病进展 Sipuleucel-T 细胞载体疫苗 前列腺癌 随机对照 中位无进展生存期：11.7周比10.0周, P=0.052 4 NCT00094653 评估MDX-010联合MDX-1379疫苗与MDX-1379疫苗单药相比，在既往接受过治疗的不可切除Ⅲ/Ⅳ期黑色素瘤患者中的有效性 MDX-1379 蛋白/多肽疫苗 黑色素瘤 随机对照 中位总生存期：9.95个月比6.44个月，P=0.0004 5 NCT00065442 Provenge激素疗法失败后转移性前列腺癌的主动细胞免疫疗法研究：评估评估Sipuleucel-T与安慰剂相比是否有效延长受试者的生存期 Sipuleucel-T 细胞载体疫苗 前列腺癌 随机对照 中位总生存期：25.8个月比21.7个月，P=0.032 6 NCT02111577 评估DCVAC/PCa与安慰剂相比在符合一线化疗条件的转移性去势抵抗性前列腺癌男性中的疗效和安全性 DCVAC/PCa 细胞载体疫苗 前列腺癌 随机对照 中位总生存期：23.9个月比24.3个月，P=0.596 7 NCT00019682 评估白细胞介素与疫苗治疗联合使用与单独使用白细胞介素相比在黑色素瘤患者中的有效性 Montanide 蛋白/多肽疫苗 黑色素瘤 随机对照 中位无进展生存期：2.2个月比1.6个月，P=0.008 8 NCT01322490 确定PROSTVAC-V/F单独使用与联合GM-CSF使用相比在转移性去势抵抗性前列腺癌症中的有效性 Prostvac-V/F 病毒载体疫苗 前列腺癌 随机对照 中位总生存期：34.4个月比34.3个月，P=0.4742 9 NCT03149003 DSP-7888给药乳剂联合贝伐珠单抗治疗初始治疗后复发或进展性胶质母细胞瘤患者的研究 DSP-7888 蛋白/多肽疫苗 胶质母细胞瘤 单臂研究 中位总生存期：10.2个月
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