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摘要:
罗沙司他是全球首个小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂，其引起低促甲状腺激素性甲状腺功能减退的不良反应较为罕见，在多病共存的老年患者中表现隐匿。本文报道1例肾性贫血老年患者，在服用罗沙司他12 d后出现可逆性低促甲状腺激素性甲状腺功能减退，甲状腺激素水平明显下降，停用罗沙司他后15 d，甲状腺激素水平逐渐恢复。后因肾性贫血加重再次服用罗沙司他，9 d后复查甲状腺功能相关指标下降，遂给予左甲状腺素替代治疗。本文结合相关文献对老年慢性肾脏病患者口服罗沙司他过程中发生的不良反应进行分析，旨在为此类患者的药物治疗提供参考。
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关键词:
- 罗沙司他 /
- 缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂 /
- 低促甲状腺激素性甲状腺功能减退
Abstract:Roxadustat is the world's first small molecule hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor. Its adverse effect of causing hypothyroidism with low thyroid-stimulating hormone (TSH) is relatively rare and manifests subtly in elderly patients with multiple coexisting diseases. This article reports a case of an elderly patient with renal anemia who developed reversible low-TSH hypothyroidism after taking roxadustat for 12 days, with a significant decrease in thyroid hormone levels. After discontinuing roxadustat for 15 days, the thyroid hormone levels gradually returned to normal. Due to the worsening of renal anemia, the patient took roxadustat again, and 9 days later, the thyroid function-related indicators decreased upon re-examination, leading to the initiation of levothyroxine replacement therapy. In conjunction with relevant literature, this article analyzes the adverse reactions that occur during the oral administration of roxadustat in elderly patients with chronic kidney disease, aiming to provide reference for drug treatment of such patients.
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1. 病例资料
患者72岁，女性，2023年11月27日因“心包积液4个月余、胸腔积液1周余”收入北京协和医院老年医学科。既往史：肌酐升高10余年，高血压病史10余年，长期口服硝苯地平控释片(30 mg/次，每日2次)，血压控制良好；冠心病病史15余年，支架植入术后，规律服用阿司匹林(100 mg/次，每日1次)、口服阿托伐他汀(20 mg/次，每晚1次)进行二级预防；2型糖尿病病史10余年，长期口服阿卡波糖，后改为口服利格列汀(5 mg/次，每日1次)。2023年11月16日因肾性贫血，加用罗沙司他(100 mg/次，每周3次)。入院查体：体温36.7 ℃，血压134/72 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，心率75次/min，呼吸频率18次/min。神志清，双下肺呼吸音减低，未闻及干、湿啰音及胸膜摩擦音，其余无殊。血常规：血红蛋白(hemoglobin，HGB) 85 g/L，血小板(platelet，PLT) 338×109/L。生化：丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT) 2 U/L，白蛋白(albumin，Alb)29 g/L，肌酐573 μmol/L，尿素11.55 mmol/L；超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP)47.60 mg/L，高敏心肌肌钙蛋白I(high-sensitive cardiac troponin Ⅰ，hs-cTnⅠ)11 ng/L，脑利尿钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)625 ng/L。甲状腺功能：促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)0.078 μIU/mL(↓)，甲状腺素(thyroxine，T4)5.90 μg/dL(↓)，游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)0.79 ng/dL(↓)，三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine，T3)0.51 ng/mL(↓)，游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)0.81 pg/mL(↓)。该患者的甲状腺激素水平较前显著下降，临床药师考虑与罗沙司他有关，遂停用罗沙司他。次日请内分泌科会诊，考虑正常甲状腺病态综合征可能性大，反三碘甲腺原氨酸(reverse triiodothyronine，rT3)0.35 nmol/L(参考范围：0.24~0.6 nmol/L)，促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)41.5 pg/mL(参考范围：12.0~78.0 pg/mL)，各项性激素水平正常，生长激素(growth hormone，GH)5.0 ng/mL(参考范围：＜2.0 ng/mL)、甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)136.0 pg/mL(参考范围：15.0~65.0 pg/mL)。停用罗沙司他后15 d再次复查甲状腺功能，结果显示TSH、T4、FT4均恢复至正常范围内。2023年12月24日起，患者再次加用罗沙司他(70 mg/次，每周3次)，并于9 d后复查甲状腺功能，结果显示甲状腺功能进一步减退(图 1)，多科会诊考虑甲状腺功能异常与罗沙司他有关，遂加用左甲状腺素(12.5 μg/次，每日1次)进行替代治疗。
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图 1 患者甲状腺激素水平变化T4(thyroxine)：甲状腺素；T3(triiodothy-ronine)：三碘甲状腺原氨酸；FT3(free triiodothyronine)：游离三碘甲状腺原氨酸；FT4(free thyroxine)：游离甲状腺素；TSH(thyroid stimulating hormone)：促甲状腺激素Figure 1. The change of thyroid hormone levels of the patient2. 讨论
肾性贫血是慢性肾功能不全的严重并发症之一，其发病机制与肾脏铁代谢异常和肾促红细胞生成素受损密切相关[1]。目前，注射红细胞生成刺激剂(erythropoiesis-stimulating agent，ESA)、应用静脉或口服铁剂成为主要治疗手段，然而ESA存在给药方式不便，保存条件严格，增加全因死亡率、心血管并发症、铁治疗过载和加重感染等风险，其局限性使得临床对新的治疗方法及药物的需求日益突出。多项研究表明，与ESA相比，罗沙司他作为新型口服药物的依从性较好，且能够改善铁的可用性并增加红细胞生成，在维持血红蛋白水平、心血管安全性方面均不劣于ESA[2-6]，但由于其上市时间短，长期获益与风险问题仍有待更多高质量、多中心研究进一步验证。
目前，共有3篇文献报道罗沙司他导致低促甲状腺激素性甲状腺功能减退，病例均为65岁以上老年患者[7-9]。Tokuyama等[7]报道1例85岁甲状腺功能减退的男性患者，长期服用小剂量左甲状腺素维持正常甲状腺功能，治疗肾性贫血过程中，将达依泊汀α注射液调整为罗沙司他(100 mg/次，3次/周)1个月后，FT3、FT4、TSH水平均明显降低，停用罗沙司他后，甲状腺激素水平恢复至正常范围内。Ichii等[8]报道1例77岁亚临床甲减史、接受血液透析的男性患者，长期口服左甲状腺素钠片(37.5 μg/次，每日1次)维持治疗，为纠正贫血，将达依泊汀α注射液调整为罗沙司他(100 mg/次，3次/周)，因治疗需求罗沙司他进一步加量至150 mg，TSH降至0.006 μIU/mL，FT4水平亦明显降低，停用罗沙司他且将左甲状腺素钠加量至62.5μg治疗1个月后，TSH、FT4恢复至正常水平。我国于2022年首次报道1例88岁2型糖尿病合并慢性肾脏病的男性患者，怀疑存在老年多病共存引起的低T3综合征，口服罗沙司他由70 mg增至100 mg，治疗3个月后发现，TSH由2.82 μU/L降至0.032 μU/L，FT3、FT4低于正常值，停用罗沙司他3周后，TSH、FT3、FT4均恢复至正常水平[9]。而本例患者为非透析慢性肾脏病5期合并冠心病、2型糖尿病、高血压的老年女性，因肾性贫血加用罗沙司他12 d后发现甲状腺激素水平明显下降，停用2周后复查甲状腺功能，除T3、FT3外，其余指标恢复正常，后因肾性贫血无法纠正，再次服用罗沙司他，9 d后复查甲状腺功能相关指标再次下降，后加用左甲状腺素替代治疗。本例患者rT3水平不高，不符合典型低T3综合征表现。肾上腺及性腺轴激素水平基本正常，与文献报道[9]一致，基本排除药物对下丘脑-垂体-肾上腺/性腺轴的影响。综上，4例患者在使用罗沙司他之前甲状腺功能均有不同程度异常，而使用罗沙司他导致的甲状腺功能进一步减退在停药后指标恢复呈可逆性。临床上高龄、多病共存患者出现甲状腺功能异常时常被认为低T3综合征，而忽略药物不良反应。本研究中，临床药师及时发现该患者的甲状腺功能异常可能是由罗沙司他导致的不良反应，因此尽快进行停药、监测及替代治疗处理。甲状腺功能异常的出现和停药后恢复至正常水平的时间均在2周左右，提示对于存在甲状腺功能异常史和/或多病共存的老年患者来说，服用罗沙司他最好在2周内复查甲状腺功能相关指标。2023年3月国家药品监督管理局药品评价中心发布药物警戒快讯：日本对罗沙司他说明书进行修订，新增显著中枢性甲状腺功能减退的不良反应，并提示用药后约2周出现中枢性甲状腺功能减退的表现，用药期间应注意对患者甲状腺功能进行密切监测。
研究发现，甲状腺激素受体-β(thyroid hormone receptor-β，THR-β)在下调下丘脑促甲状腺激素释放激素(thyrotropin-releasing hormone，TRH)和垂体前叶TSH中发挥主导作用[10]。罗沙司他与T3分子结构相似，但由于其存在扩展的疏水性苯基，与THR-β的亲和力高于T3，在垂体和/或下丘脑中产生变构作用，可能抑制TSH释放，对甲状腺内部稳态产生影响，导致FT3、FT4水平下降[11]。一项研究发现，罗沙司他可显著降低患者的FT4和TSH水平，但并无甲状腺功能减退的症状，这可能与用药时间较短(平均32 h)有关[12]。另一方面，罗沙司他可有效增加低氧诱导因子-1α的表达，从而抑制代谢继而影响甲状腺功能[13]。目前罗沙司他对甲状腺功能影响的机制尚未完全明确，仍需进一步探究。
综上，高龄、既往甲状腺功能异常史可能是潜在风险因素，对于此类患者在服用罗沙司他时需特别警惕低促甲状腺激素性甲状腺功能减退这一不良反应。建议服用罗沙司他后2周内复查甲状腺功能相关指标，由于目前报道的病例数过少，罗沙司他引起低促甲状腺激素性甲状腺功能减退不良反应的相关危险因素尚不明确，有待在更多的临床实践中进一步验证。
作者贡献：闫雪莲、唐冰颖负责收集临床资料、撰写并修订论文；曲璇、张宁负责论文审校；康琳负责论文修订与审核。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
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