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Evidence Graph Analysis of Postoperative Pain Sensitization Induced by Perioperative Sleep Deprivation
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摘要:目的
通过证据图系统描述和评价术前睡眠剥夺导致术后疼痛敏化的临床研究, 了解该领域的证据分布, 为后续研究提供参考。
方法计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中国知网、万方数据知识服务平台、维普和中国生物医学文献数据库, 检索时间从建库至2023年8月, 获取术前睡眠剥夺导致术后疼痛敏化的干预性研究、观察性研究和系统评价/Meta分析, 对其研究特征、方法学质量进行分析和评价。分别采用Cochrane系统评价手册、纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale, NOS)、AMSTAR-2量表对纳入研究进行质量评估, 并采用图表与文字相结合的方式对证据进行综合分析与展示。
结果最终纳入35项观察性研究(31项队列研究、4项病例对照研究)、15项随机对照试验和4项系统评价/Meta分析。在发文量方面, 2018年以后迅速增加, 并于2022年达到峰值, 且该领域临床研究主要集中于队列研究, 随机对照试验和系统评价/Meta分析研究较少。证据图结果显示, 22项研究为"高质量", 24项研究为"中等质量", 8项研究为"低质量", 多数(30项)研究结果表明术前睡眠剥夺可诱导术后疼痛敏化, 仅2项研究认为睡眠障碍与术后疼痛敏化无明显关联, 10项研究不确定睡眠剥夺可诱导术后疼痛敏化。
结论整体证据表明, 术前睡眠剥夺可诱导术后疼痛敏化, 但评价维度单一且纳入文献的方法学质量有待提高, 建议未来开展更多高质量、大样本、规范化的临床研究, 以提供更可靠的科学依据。
Abstract:ObjectiveTo describe and evaluate the clinical studies of postoperative pain sensitization caused by sleep deprivation through the evidence map system, understand the distribution of evidence in this field, and provide reference for subsequent evidence research.
MethodsA computer-based search of PubMed, EMBASE, Cochrane library, Web of Science, CNKI, Wanfang Data, VIP and Chinese Biomedical Literature Database from inception to August 2023 was conducted to obtain intervention studies, observational studies and systematic reviews/Meta-analysis of postoperative pain sensitization caused by sleep deprivation. The research characteristics and methodological quality were analyzed and evaluated. The Cochrane Handbook for Systematic Reviews, the Newcastle-Ottawa Scale (NOS) and the AMSTAR-2 scale were used to evaluate the quality of the included studies, and the evidence was comprehensively analyzed and displayed by means of bubble chart, table and text.
ResultsA total of 35 observational studies (31 cohort studies and 4 case-control studies), 15 randomized controlled trials and 4 systematic reviews/Meta-analyses were included. The number of publications increased rapidly after 2018 and peaked in 2022, and clinical studies in this field mainly focused on cohort studies, with fewer randomized controlled trials and systematic reviews/Meta-analysis studies. The results of the evidence map showed that in terms of quality, 22 studies were 'high quality', 24 studies were 'medium quality', and 8 studies were 'low quality'.Thirty studies showed that sleep deprivation could induce postoperative pain sensitization. Only 2 studies suggested that sleep disorders were not significantly associated with postoperative pain sensitization, and ten studies were uncertain whether sleep deprivation could induce postoperative pain sensitization.
ConclusionsOverall evidence shows that sleep deprivation can induce postoperative pain sensitization, but the evaluation dimensions are limited and the methodological quality of the included literature needs to be improved. More high-quality, large-sample and standardized clinical studies should be carried out in the future to provide better scientific basis for clinical work.
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Keywords:
- sleep deprivation /
- sleep disorders /
- postoperative pain /
- pain sensitization /
- evidence map
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自2019年12月以来，我国陆续出现由新型冠状病毒(2019-novel coronavirus, 2019-nCoV)感染引起的肺部疾病，即新型冠状病毒肺炎(下文简称“新冠肺炎”)[1-6]。国家卫生健康委员会在短期内连续7次修订了诊疗方案[7]，足以说明该病的诊治难度之大。新冠肺炎的诊断需要结合患者的流行病学史、临床表现、胸部CT和病毒核酸检测结果，进行综合诊断[8]。新冠肺炎的胸部CT表现及其在诊断中的价值已有一些文献报道[9-12]。值得注意的是，部分新冠肺炎患者临床表现为进行性加重的呼吸困难、伴中低程度发热，影像学表现为双肺弥漫性间质改变[1-3, 9, 11]，其临床和影像表现与某些间质性肺炎相似。在当前全球新冠肺炎疫情仍极为严峻的情况下，需将其与某些急性或急进性间质性肺炎进行鉴别诊断，工作中既要防止漏诊，又要防止因误诊而贻误原发病的治疗。
1. 新冠肺炎的临床和影像学特点
1.1 临床特征
主要表现为发热、干咳、乏力，少数患者伴有上呼吸道症状、肌痛和腹泻，重症患者多在1周后出现呼吸困难和低氧血症，严重者出现急性呼吸窘迫综合征或多脏器功能衰竭。外周血白细胞正常或降低、淋巴细胞降低，血炎症指标增高，少数患者有肝酶和肌酶增高[7-8]。
1.2 CT影像学特点
中华医学会放射学分会关于新冠肺炎放射诊断标准推荐意见第一版对其CT表现作了较为详细的描述，并建议分为3个阶段，即早期、进展期和重症期，但文中并未展示同一患者不同时期的影像变化过程[12]。本文选择4例患者，展示其肺内病变随时间变化呈现的CT动态变化，对比治疗前后的CT影像特点，并结合文献，总结如下：(1)病变性质：以磨玻璃影(ground glass opacity, GGO)最常见(图 1A、1D、1F)，其次为实变影(图 1B、1E、1G、1H)，其他包括结节影、网格(图 1F)、索条影(图 1C、1E、1G、1I)等，少见表现有“铺路石征” (图 1F)“反晕征”“马赛克灌注征”[9-12]。(2)病变数量及分布特点：少数轻症患者为单发病灶，多数为双肺多发病灶或弥漫病变。病变不按叶段分布，不符合经典的社区获得性肺炎或细菌性肺炎表现。部分新冠肺炎为双肺弥漫病变，左右对称，沿胸膜下分布或支气管血管束分布(图 1)[9-12]。(3)时相特征：肺部病变性质随时间而改变。早期可为多发片状GGO或结节(图 1A、1D)，随病程进展，GGO病变范围扩大伴有实变影(图 1B、1E、1G)，部分患者发生索条影和网格影。治疗后，肺内病变吸收，表现为索条影、胸膜下线(图 1C、1E、1G、1I)。部分危重症患者则表现为双肺弥漫实变影和GGO，即“白肺”。
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图 1 新冠肺炎患者胸部CT表现A.病例1，35岁女性，起病第5天，胸部CT显示双肺散在片状磨玻璃影；B.病例1起病第10天，胸部CT显示病变范围增大、密度增高，以胸膜下分布为主的磨玻璃影和实变影；C.病例1起病第14天(治疗后)，胸部CT显示肺内阴影吸收，遗留胸膜下为主的磨玻璃影、索条影和胸膜下线；D.病例2，52岁男性，起病第2天胸部CT显示以胸膜下为主，部分沿支气管血管束分布的广泛磨玻璃影；E.病例2起病第13天(治疗后)，胸部CT显示实变影和索条影；F.病例3，56岁男性，起病第10天胸部CT显示双肺胸膜下为主的磨玻璃影及网格影(铺路石征)；G.病例3起病第14天(治疗后)，胸部CT显示病变吸收，遗留磨玻璃影和索条影；H.病例4，34岁男性，起病第10天胸部CT显示双肺弥漫性磨玻璃影和实变影，病变沿支气管血管束和胸膜下分布；I.病例4起病第14天(治疗后)肺内阴影显著吸收1.3 影像-病理相关性
新冠肺炎患者的肺部病理研究显示，早期肺组织病理表现为肺泡腔内蛋白和纤维素渗出，单核炎症细胞和多核巨噬细胞浸润，肺泡壁弥漫增厚、局部可见少量机化和间质成纤维细胞增生，肺泡上皮细胞内可疑病毒包涵体[13]。重症患者肺部病理可见弥漫性肺损伤(diffuse alveolar damage，DAD)，急性渗出期可见肺泡腔透明膜形成，肺水肿、肺泡上皮细胞脱落，肺间质可见以淋巴细胞为主的单个核细胞浸润；肺泡上皮细胞体积增大，多核合体状，细胞核大，胞浆颗粒状双嗜性，核仁明显，似病毒感染细胞改变；但未见明确病毒包涵体[14]。重症、肺移植新冠肺炎患者的全肺活检病理结果显示，肺组织弥漫充血和出血，显著肺间质纤维化，肺出血梗死，小血管管壁增厚、管腔狭窄及微血栓形成，肺间质局部单核细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润，细支气管炎，肺泡炎，肺泡上皮细胞脱落及鳞状化生，肺泡腔纤维素渗出，可见少量多核巨细胞和胞浆内病毒包涵体[15]。新冠肺炎肺部病理主要表现为DAD，如无病毒包涵体，与其他肺部疾病引起的DAD无法区分。严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)和中东呼吸综合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)的病理也可见类似DAD改变[16-17]。
新冠肺炎的肺部病理表现与其影像特征相符合。早期肺泡间隔炎症水肿和肺泡腔不全充填可解释影像上的GGO表现。病情进展肺泡腔完全充填可形成影像所见的实变影，肺泡间隔增宽可形成网格影，晚期的肺间质纤维化改变则可在CT上表现为网格影或索条影。危重症患者病理表现为DAD，相对应的CT表现为“白肺”。临床不同时期病情恶化与好转，与其对应的病理表现及影像学变化相吻合。
2. 新冠肺炎与间质性肺炎的影像比较
2.1 特发性间质性肺炎
特发性间质性肺炎包括特发性肺纤维化、非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia，NSIP)、隐源性机化性肺炎(cryptogenic organizing pneumoia，COP)、呼吸性细支气管炎伴肺间质病、脱屑性间质性肺炎和急性间质性肺炎(acute interstitial pneumonia，AIP)[18]。其中，COP、NSIP、AIP与此次新冠肺炎影像特征有很多相似之处、且临床上也可急性起病。NSIP的常见影像表现为双肺弥漫GGO、网格影，伴或不伴牵张性支气管扩张，病变支气管血管束分布或肺外周分布(图 2A、2B)。COP典型影像表现为沿支气管血管束分布或胸膜下分布的实变影，可伴有GGO。AIP通常起病迅速，常快速进展为呼吸衰竭和急性呼吸窘迫综合征，其病理基础是DAD，影像表现为双肺弥漫的实变和GGO。
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图 2 多种间质性肺炎胸部CT表现A、B.46岁女性，起病第2周和第5周的胸部CT，外科肺活检后诊断为非特异性间质性肺炎；C、D.44岁女性，因气短3周入院，肺穿刺活检病理提示为机化性肺炎，最终诊断皮肌炎相关间质性肺炎；E.65岁女性，发热、呼吸困难1个月，诊断为皮肌炎相关急性间质性肺炎；F.65岁男性，肺鳞癌PD-1抑制剂治疗后，发热、气短、咳嗽10 d，诊断为药物相关间质性肺炎2.2 继发性间质性肺炎
NSIP、机化性肺炎或AIP也可继发于结缔组织病(connective tissue disease，CTD)、过敏性肺炎或药物性肺损伤[19-21]。此外，机化性肺炎和AIP还可继发于感染，尤其是病毒感染[22]。CTD和药物继发的间质性肺炎影像和病理均可与新冠肺炎有相似表现(图 2C、2D、2E、2F)。
多种病因包括感染、结缔组织病或药物肺损伤等，均可导致急性肺损伤，病理表现为肺间质炎症、纤维化或DAD改变。相同的病理基础决定了相似的影像表现，各种原因造成急性肺损伤后均可表现为肺部弥漫性病变的影像特征，解释了新冠肺炎影像表现与多种间质性肺炎具有相似之处的原因。新冠肺炎的影像表现具有一定特征性，但缺乏特异性，独立于流行病学史、临床表现及实验室检查的影像学不能作为新冠肺炎的确诊手段。
3. 新冠肺炎与间质性肺炎的鉴别诊断
新冠肺炎的诊断仍然存在很多困难。随着疫情扩散、流行病学史越来越模糊，病毒核酸阳性率仅为30%~50%，临床表现咳嗽、呼吸困难等症状缺乏特异性，部分患者发热可不显著，部分患者影像表现与间质性肺炎非常相似[1-3, 9, 11]。另一方面，某些间质性肺炎，如皮肌炎相关间质性肺炎，可急性起病、呼吸困难进行性加重、皮疹和肌肉症状轻或缺如、肌酸激酶增高、CT示双肺间质改变，其临床和影像表现与新冠病毒极为相似，因此鉴别诊断非常重要。
建议从以下几方面进行鉴别诊断：(1)病程：新冠肺炎多在起病1~2周出现呼吸困难，比多数CTD相关间质性肺病(CTD related interstitial lung disease，CTD-ILD)快。如果2~4周后加重，则提示CTD-ILD可能性更大。(2)暴露因素：明确的疫区接触及人群聚集发病，首先考虑新冠肺炎；非流行区或非疫区，详细询问相关病史有助于诊断，某些职业环境接触提示过敏性肺炎，特殊用药史提示药物相关间质性肺炎。(3)临床表现：特征性的肺外表现有助于诊断CTD-ILD，应仔细寻找有无皮疹、关节痛、肌痛、肌无力或肾脏受累等。(4)影像表现：新冠肺炎以GGO或实变为主要表现，可有网格和索条影，但相对较轻，蜂窝或牵张性支气管扩张等肺结构破坏征象不明显。如果以网格索条为主，而GGO或实变较少或缺如，甚至出现蜂窝肺，则提示其他原因所致间质性肺炎。(5)确诊实验：自身抗体有助于诊断CTD-ILD，而病毒核酸检测或测序有助于诊断病毒性肺炎。
4. 病毒性肺炎与间质性肺炎的关系
研究证实，机化性肺炎、AIP或NSIP等间质性肺炎与病毒感染密切相关[22]。机化性肺炎可继发于流感病毒(包括H7N9禽流感、甲型/乙型流感病毒)感染[23-25]。病毒性肺炎常被误诊为急性纤维素性间质性肺炎、COP、嗜酸细胞肺炎、AIP或CTD-ILD[26]。一项研究显示，近一半急性起病的间质性肺炎患者(病程 < 1个月)最终证实为病毒性肺炎，其中1/3为冠状病毒感染；且病毒性肺炎与间质性肺炎的症状及实验室检查并无显著差异[26]。推测临床所见的某些急性特发性间质性肺炎或不典型的肌炎相关间质性肺炎可能是病毒感染触发的间质性肺炎，只是由于临床病毒检测手段有限，被误诊为间质性肺炎。从长远来看，急性起病的间质性肺炎需要与多种病毒性肺炎(包括新冠肺炎)进行鉴别。
5. 小结
综上，在全国新冠肺炎疫情已得到有效控制的情况下，仍要对其保持高度警惕、避免漏诊，同时又要重视新冠肺炎与多种肺部疾病包括某些急性起病的间质性肺炎的鉴别诊断、以免贻误其他疾病的治疗；新冠肺炎疫情终将过去，在今后ILD的诊治过程中，急性或急性进行性加重的间质性肺炎需与病毒性肺炎进行鉴别，应常规进行病毒学筛查。
作者贡献：薛建军、王彩红、李秀霞负责查阅文献及论文撰写；郭玲玲、徐紫清、候怀晶、张杰、杨克虎负责论文修订；王彩红、薛建军、李秀霞、杨克虎负责研究选题和论文审校。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
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图 2 睡眠剥夺导致术后疼痛敏化的年发文量及趋势
Figure 2. The annual number and trend of postoperative pain sensitization caused by sleep deprivation
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图 3 随机对照试验的方法学质量评价证据图
Figure 3. Evidence map for methodological quality evaluation of randomized controlled trials
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图 4 系统评价/Meta分析的AMSTAR-2量表评价
Figure 4. Evaluation of AMSTAR-2 scale in systematic reviews/Meta-analyses
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图 5 睡眠剥夺导致术后疼痛敏化的证据图
有益：表示研究结果和结论均报告了明确的有益效果，而研究质量不会显著影响研究结论；可能有益：表示结论尽管报告了积极的治疗效果，但研究结论并未明确表述受益方面；有害：表示研究结果和结论均报告了明确的有害影响；无差别效应：表示研究结果和结论均表明实验组与对照之间无显著差异；不确定：表示研究结果不足以得出决定性结论
Figure 5. Evidence map of sleep deprivation leading to postopera-tive pain sensitization
表 1 观察性研究的基本特征
Table 1 Basic features of observational studies
纳入研究 国家 样本量(n) 年龄(岁) 分组 睡眠剥夺判定方法 第一作者 发表年份 暴露组 对照组 徐连[14] 2021 中国 101 35~60 低睡眠质量组 高睡眠质量组 PSQI 陈燕[15] 2021 中国 100 20~65 低睡眠质量组 高睡眠质量组 PSQI 方英磊[16] 2019 中国 302 18~80 低睡眠质量组 高睡眠质量组 PSQI 栾海龙[17] 2021 中国 329 55~80 低睡眠质量组 高睡眠质量组 PSQI 胡成文[18] 2021 中国 120 20~58 低睡眠质量组 高睡眠质量组 PSQI 陈声杰[19] 2022 中国 148 18~45 低睡眠质量组 高睡眠质量组 PSQI 李寅翠[20] 2020 中国 196 18~80 低睡眠质量组 高睡眠质量组 PSQI 林丹丹[21] 2021 中国 85 18~65 失眠组 睡眠正常组 ISI 王丽[22] 2011 中国 96 20~60 睡眠不良组 睡眠正常组 PSQI 王金平[23] 2020 中国 108 18~65 睡眠不良组 睡眠正常组 PSQI 王霞[24] 2016 中国 96 ＜44 低质量睡眠组 高睡眠质量组 PSQI 徐巧敏[25] 2015 中国 60 55~70 睡眠障碍组 睡眠正常组 Athens 朱勋鹏[26] 2023 中国 218 48~83 低睡眠质量组 高睡眠质量组 PSQI 张庆梅[27] 2023 中国 63 ＜85 低睡眠质量组 高睡眠质量组 PSQI Azizoddin[28] 2023 美国 259 18~80 低睡眠质量组 高睡眠质量组 PSQI Bjurström[29] 2021 瑞典 52 ≥18 睡眠障碍组 睡眠正常组 PSQI Bjurström[30] 2021 瑞典 2084 18~70 失眠组 睡眠正常组 ISI Ding[31] 2022 中国 604 18~80 低睡眠质量组 高睡眠质量组 PSQI Cremeans-Smith[32] 2006 美国 110 49~90 睡眠中断组 睡眠正常组 PSQI Highland[33] 2022 美国 305 ＞18 睡眠异常组 睡眠正常组 REM Ho[34] 2023 中国 123 20~80 失眠组 睡眠正常组 ISI Luo[35] 2019 中国 994 ＞18 低睡眠质量组 高睡眠质量组 PSQI Miller[36] 2015 美国 50 ＞18 低睡眠质量组 睡眠正常组 多导睡眠 Myoji[37] 2015 日本 34 ≥40 睡眠不良组 睡眠正常组 OSA-MA Wu[38] 2022 中国 87 ≥18 低睡眠质量组 高睡眠质量组 PSQI Orbach-Zinger[39] 2017 以色列 245 ≥18 睡眠不良组 高睡眠质量组 PSQI Wang[40] 2019 中国 60 18~65 睡眠不良组 高睡眠质量组 PSQI Wright[41] 2009 美国 24 ＞18 低睡眠质量组 睡眠效率高组 多导睡眠 Yang[42] 2023 加拿大 219 ≥18 失眠组 睡眠正常组 ISI Yao[43] 2021 中国 36 32~58 睡眠障碍组 睡眠正常组 PSQI Yu[44] 2022 中国 120 18~75 低睡眠质量组 高睡眠质量组 PSQI PSQI(pain numerical rating scale Pittsburgh sleep quality index)：匹兹堡睡眠质量指数；ISI(insomnia severity index)：失眠严重程度指数；OSA-MA(Oguri-Shirakawa-Azumi sleep inventory, middle-aged and aged version)：Oguri-Shirakawa-Azumi睡眠量表-中老年版 
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表 2 随机对照试验的基本特征
Table 2 Basic features of randomized controlled trials
纳入研究 国家 样本量(n) 年龄(岁) 干预措施 Jadad评分 证据质量 第一作者 发表年份 实验组 对照组 杨虹[45] 2013 中国 80 42~58 促进睡眠 空白对照 2 低 梁薇[46] 2014 中国 178 1~8 限制睡眠 空白对照 3 低 杨敏[47] 2014 中国 40 21~65 地西泮片 空白对照 4 高 郑晓彬[48] 2014 中国 40 21~65 地西泮片 空白对照 3 低 Krenk[49] 2014 丹麦 20 ≥ 60 唑吡坦 安慰剂 4 高 Cho[50] 2015 中国 78 18~75 唑吡坦 空白对照 2 低 Gong[51] 2015 中国 148 45~80 唑吡坦 安慰剂 5 高 Kirksey[52] 2015 美国 37 18~90 褪黑素 安慰剂 5 高 Roehrs[53] 2017 美国 37 ＞18 延长睡眠 空白对照 3 低 Fan[54] 2017 中国 139 ≥ 65 褪黑素 安慰剂 7 高 梁欣[55] 2017 中国 61 ＞18 阿普唑仑 安慰剂 2 低 方英磊[56] 2019 中国 72 ＜80 唑吡坦 安慰剂 5 高 宋明华[57] 2020 中国 200 18~65 艾司唑仑 空白对照 4 高 Moreno[58] 2022 墨西哥 40 ＞18 催眠 空白对照 5 高 Xiao[59] 2022 中国 88 40~70 唑吡坦 空白对照 6 高
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表 3 系统评价/Meta分析文献基本信息及AMSTAR-2量表关键条目评价
Table 3 Basic information of systematic reviews/Meta-analyses literature and evaluation of key items of AMSTAR-2 scale
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表 4 纽卡斯尔-渥太华量表评估观察性研究的质量评分
Table 4 Quality scores of observational studies assessed by NOS
纳入研究 选择 可比性 结果/暴露 NOS总分 第一作者 发表年份 Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 Q6 Q7 Q8 徐连[14] 2021 1 1 1 0 2 1 1 0 7 陈燕[15] 2021 0 1 1 0 2 1 1 0 6 方英磊[16] 2019 1 1 0 1 2 1 0 0 6 栾海龙[17] 2021 1 1 1 1 2 1 1 0 8 胡成文[18] 2021 1 1 1 0 1 1 0 0 5 陈声杰[19] 2022 1 1 1 0 1 1 0 0 5 李寅翠[20] 2020 1 1 1 1 1 1 1 1 8 林丹丹[21] 2021 0 1 1 1 1 1 0 1 6 王丽[22] 2011 1 1 1 1 2 1 1 0 8 王金平[23] 2020 1 1 1 0 2 1 0 1 7 王霞[24] 2016 1 1 0 0 2 1 0 0 5 徐巧敏[25] 2015 0 1 1 0 1 1 0 0 4 朱勋鹏[26] 2023 1 1 1 0 2 1 1 0 7 张庆梅[27] 2023 0 1 1 0 2 1 1 0 6 Azizoddin[28] 2023 1 1 1 0 2 1 1 1 8 Bjurström[29] 2021 1 1 1 0 2 1 1 1 8 Bjurström[30] 2021 0 1 1 1 2 1 1 1 8 Ding[31] 2022 1 1 0 0 2 1 0 1 6 Cremeans-Smith[32] 2006 1 1 1 0 1 1 1 0 6 Highland[33] 2022 1 1 1 0 2 1 0 0 6 Ho[34] 2023 1 1 1 1 2 1 0 1 8 Luo[35] 2019 1 1 1 0 1 1 1 0 6 Miller[36] 2015 0 1 1 0 2 1 1 0 6 Myoji[37] 2015 0 1 0 0 1 1 0 0 3 Wu[38] 2022 0 1 1 1 2 1 1 1 8 Orbach-Zinger[39] 2017 1 1 1 0 2 1 1 0 7 Wang[40] 2019 0 1 1 0 2 1 1 1 7 Wright[41] 2009 0 1 0 0 1 1 0 0 3 Yang[42] 2023 1 1 1 0 1 1 1 0 6 Yao[43] 2021 0 1 1 0 2 1 0 1 6 Yu[44] 2022 1 1 1 1 2 1 1 1 9 韩雪[63] 2022 1 1 1 0 1 1 1 0 6 王红柏[64] 2020 1 1 0 0 2 1 1 0 6 张喆[65] 2020 1 1 1 0 1 1 1 0 6 Zhang[66] 2020 1 1 1 1 2 1 1 1 9 Q1：病例代表性；Q2：对照的选择；Q3：病例定义；Q4：对照定义；Q5：组间可比性；Q6：结果评估；Q7：随访时间足够长；Q8：随访完整性
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