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摘要:
非典型畸胎瘤样/横纹肌样瘤(atypical teratoid/rhabdoid tumor, AT/RT)临床少见且预后不良, 多位于幕下或皮层下方, 发生于侧脑室较为罕见且预后极差, 目前国内仅有6例侧脑室AT/RT相关报道。本文报道4例儿童侧脑室AT/RT患儿的诊疗经过, 并通过文献复习对该病的临床表现、鉴别诊断、治疗及预后进行讨论, 以提高临床医生对该病的认识, 减少漏诊及误诊发生率。
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关键词:
- 非典型畸胎瘤样/横纹肌样瘤 /
- 侧脑室 /
- MRI /
- 治疗 /
- 预后
Abstract:Atypical teratoid/rhabdoid tumor (AT/RT) is a rare malignancy located primarily in infratentorial or subcortical areas with a poor prognosis, and rarely in the lateral ventricle with a very poor prognosis. So far, only 6 cases of AT/RT in lateral ventricle have been reported in China. This article reports the diagnosis and treatment of four children with AT/RT in the lateral ventricle, and discusses the clinical manifestations, differentiation and diagnosis, treatment and prognosis of the disease through literature review, in order to improve clinicians' understanding of the disease and reduce missed diagnosis and misdiagnosis.
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Keywords:
- atypical teratoid/rhabdoid tumor /
- lateral ventricle /
- MRI /
- treatment /
- prognosis
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非典型畸胎瘤样/横纹肌样瘤(atypical teratoid/rhabdoid tumor, AT/RT)最早由Biggs等[1]于1987年首次报道,由于其类似于畸胎瘤但缺乏畸胎瘤的组织特点且具有典型的横纹肌样结构,Rorke等[2]于1996年将其正式命名为AT/RT。AT/RT是一种罕见的中枢神经系统恶性肿瘤,好发于3岁以下婴幼儿,罕见于成人,以男性居多,男女比例为2.7∶1[3-4]。AT/RT约占儿童中枢神经系统肿瘤的1.3%,占2岁以下婴幼儿中枢神经系统肿瘤的6.7%,中位总生存期约为13个月[5-6]。发生于颅内的AT/RT多位于幕下,幕上次之[7-8],而位于侧脑室者较为罕见且预后极差[9-10]。目前国内仅有6例儿童侧脑室AT/RT报道,其中2例预后不详,余4例均于术后1~3个月肿瘤复发[11-16]。本文报道4例儿童侧脑室AT/RT患儿的诊疗经过,并通过文献复习对该病的临床表现、鉴别诊断、治疗及预后进行讨论,以提高临床医生对该病的认识,减少漏诊及误诊发生率。
1. 病例资料
2009年1月—2021年12月上海交通大学医学院附属新华医院共收治侧脑室AT/RT患儿4例,其中男性3例,女性1例。发病年龄12.8个月~86.4个月,中位年龄23.7个月。3例以颅内压升高起病,其中2例表现为恶心、呕吐,1例表现为呕吐伴抽搐;1例以右侧肢体肌力下降起病,4例患儿临床特征详见表 1。4例患儿肿瘤均为单发病灶,呈圆形或分叶状,直径34.0~50.0 mm。完全位于左侧脑室1例,完全位于右侧脑室1例,病变经侧脑室孟氏孔延伸至三脑室2例。CT平扫显示:病变呈高密度(n=1)或混杂密度(n=3),均无钙化、囊变及出血(图 1)。MRI平扫显示:T1加权相呈低信号(n=4),T2加权相呈略高信号(n=4),DWI呈高信号(n=2)或等信号(n=2)(图 2)。MRI增强示T1增强病变呈曲带状环形强化(n=3)或不均匀强化(n=1)(图 3)。3例有椎管内转移,4例患儿影像学特征详见表 2。
表 1 4例侧脑室AT/RT患儿临床特征Table 1. Clinical features of lateral ventricle AT/RT in four cases序号 性别 年龄(月) 起病症状 治疗 随访时间(月) 预后 随访情况 手术 放疗 化疗 病例1 男 12.8 呕吐伴抽搐 次全切 - - - 死亡 术后10 d死于颅内感染 病例2 男 18.3 肌力下降 次全切 - - - 死亡 术后22 d死于肺部感染 病例3 女 86.4 头痛呕吐 次全切 全脑全脊髓 CCG9933+HIT 40 死亡 术后40个月死于肿瘤复发 病例4 男 29.1 嗜睡 全切 全脑全脊髓 CCG9933+HIT 45 存活 肿瘤无复发 -: 未接受 图 2 病例2术前MRI检查A.DWI序列示侧脑室孟氏孔区域类圆形高信号肿块;B.T1 Flair序列示肿瘤等低信号改变,局部分叶状改变;C.T2 Flair序列示肿瘤等高信号改变,侧脑室扩张并侧脑室旁白质水肿改变Figure 2. Preoperative MRI examination in case 2A.DWI sequence showed a round high signal mass in the Monteggia foramen area of the lateral ventricle; B.T1 Flair sequence showed tumor iso-low signal changes, local and partial lobar changes; C.T2 Flair sequence showed isohigh signal changes of the tumor, lateral ventricle dilatation and edema changes of the lateral ventricle white matter表 2 4例侧脑室AT/RT患儿影像学表现Table 2. Imaging characteristics of four cases with lateral ventricle AT/RT序号 肿瘤位置 肿瘤最大径(mm) CT MRI 转移 T1 T2 DWI 增强 病例1 右侧脑室 34.0 高密度 低信号 略高信号 高信号 曲带状环形强化 椎管 病例2 左侧脑室及三脑室 50.0 混杂密度 低信号 略高信号 高信号 不均匀强化 椎管 病例3 左侧脑室 30.0 混杂密度 低信号 略高信号 等信号 曲带状环形强化 椎管 病例4 侧脑室及三脑室 41.0 混杂密度 低信号 略高信号 等信号 曲带状环形强化 颅内 4例患儿均行手术治疗:术中分离纵裂蛛网膜粘连,暴露胼周动脉,在动脉间纵行切开胼胝体,纵裂胼胝体穹窿间入路。显微镜下分离纵裂,切开胼胝体进入脑室,见脑室内灰白色胶状巨大肿瘤,与透明隔粘连,脉络丛动脉供血。阻断供血动脉后于镜下分块切除病灶,安全前提下尽可能全切肿瘤,其中肿瘤原发灶全切除1例,次全切除3例,妥善止血未见明显渗血后关颅。病例1术中病变血供丰富,出血量达170 mL,术中输注红细胞2 U,血浆200 mL,于术后10 d死于颅内感染;病例2术中出血量达150 mL,术中输注红细胞3 U,术后意识程度欠佳,于术后22 d死于肺部感染。病例3、病例4术中出血量均在100 mL左右,围术期平稳,术后行放疗及化疗。病例3化疗方案采用改良美国儿童肿瘤协作组(Children's Oncology Group,COG) CCG9933方案[17]和德国儿童血液肿瘤协作组(German Society for Pediatric Oncology and Hematology,GPOH) HIT方案[18],行腰椎穿刺术与三联药物(包括依托泊苷、环磷酰胺、顺铂)鞘内注射;放疗方案采取全脑全脊髓放疗,剂量为全脑全脊髓/瘤灶36 Gy/54 Gy[17],期间患儿不能耐受全脑全脊髓放疗,并发放射性脑病,故未完成全部放疗疗程,于术后40个月死于肿瘤复发。病例4化疗方案采用改良于COG的CCG9933方案[17]和GPOH的HIT方案[18],并通过Ommaya囊进行脑室内甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)注射;放疗方案采取全脑全脊髓放疗,剂量为全脑全脊髓/瘤灶30.6 Gy/52 Gy,术后随访45个月,患儿无相关并发症,情况稳定,肿瘤无复发(表 1)。
2. 讨论
2.1 AT/RT临床表现
既往,国内侧脑室AT/RT共报道6例,其中男性4例,女性2例[11-16]。本组4例患儿中,3例年龄<3岁,中位年龄23.7个月,男女比例为3∶1,与文献报道相符。其中3例表现为颅内压升高,1例表现为单侧肢体无力。结合国内文献报道,10例患者中,颅内压增高是主要表现(6例),此外还可表现为肢体肌力下降(1例)、嗜睡(1例)、意识丧失伴面部抽搐(1例)。
研究表明,AT/RT患者CT检查病变呈高密度,MRI检查T1增强示病灶曲带状环形强化,又称为盘山公路征[19]。本文报道的4例患儿中,CT检查病变呈高密度或混杂密度,提示该病影像学表现的多样性。MRI检查有3例表现为曲带状环形强化,1例表现为不均匀明显强化,因此,侧脑室AT/RT即使部位特殊,也具有病灶MRI增强的特点。本组4例AT/RT患儿中,首次就诊的3例发生脑脊液播散或椎管内转移,侧脑室AT/RT肿瘤本身浸润在脑脊液中,随脑脊液播散风险增加,因此,颅内或椎管内转移也是侧脑室AT/RT特征之一。
2.2 AT/RT鉴别诊断
大量核分裂象、坏死、出血以及相邻脑组织边界不清是AT/RT常见的组织学特征(图 4)。此外,AT/RT对生殖细胞肿瘤相关标志物(如人绒毛膜促性腺激素、胎盘碱性磷酸酶和甲胎蛋白)无免疫反应。肿瘤组织的分子遗传学分析表明,约70%的AT/RT存在SNF5/INI1的缺失和(或)突变[3]。通过特异性免疫组织化学标记(上皮膜抗原、波形蛋白、肌动蛋白、SNF5/INI1)和突变分析可以区分AT/RT与原始神经外胚层肿瘤(primitive neuroectodermal tumor,PNET)/髓母细胞瘤(medulloblas-toma,MB) [7, 18]。
图 4 病例2术后免疫组化染色结果A.HE染色示肿瘤细胞呈乳头状排列(×100);B.HE染色示肿瘤细胞呈上皮样、短梭形、横纹肌样,异型明显,核空泡状,核仁明显(×400);C.INI-1染色示INI-1表达缺失(×100)Figure 4. Postoperative pathological result in case 2A.tumor cells were arranged in a papillary pattern(HE×100);B.tumor cells were epithelioid, short spindle-shaped, and rhabdoid, with obvious atypia, vacuolated nuclei, and prominent nucleoli(HE×400);C.INI-1 immunohistochemistry showed loss of INI-1 expression(×100)儿童侧脑室肿瘤中以脉络丛乳头状瘤最为多见,其次为室管膜瘤,二者约占80%[18]。其中脉络丛乳头状瘤常见于10岁以下儿童[20],脉络丛乳头状瘤MRI表现为肿瘤位于一侧侧脑室内,以脉络丛为中心,常包绕脉络丛生长,并有脉络丛血管供血,类似蒂状,周围可见脑脊液包绕;室管膜瘤高发年龄为5岁以下,MRI表现为侧脑室内室管膜瘤至少一面紧贴侧脑室壁,并突入侧脑室内[21]。而AT/RT更常见于3岁以下婴幼儿,因此,相对特异性的曲带样强化,结合患儿的发病年龄及转移性特点,有利于术前鉴别诊断。
2.3 AT/RT的治疗及预后
2.3.1 治疗方式
(1) 手术治疗
AT/RT手术治疗遵循侧脑室肿瘤的常规手术方式,但儿童AT/RT又有其自身特点。AT/RT多见于低龄儿童,体质量及血容量低,肿瘤血供丰富,易出血,且侧脑室肿瘤位置深,周边比邻丘脑等重要核团,若术中出血难以止血且脑室肿瘤缺乏周边组织压迫,手术风险高,并发症几率增加。本研究中,病例1术中肿瘤血供丰富,出血量大,术后出现颅内感染,最终于术后10 d死于颅内感染。病例2术后意识程度欠佳,最终围术期死于肺部感染。侧脑室肿瘤术中应注意:避免脉络丛损伤出血;切除肿瘤前先电凝供血动脉,避免切除时因肿瘤供血动脉损伤造成大量出血;尽量在安全范围内实现大块切除,减少创面出血,过程中可边止血边分离,小心操作。
(2) 辅助治疗
目前,国内外对于AT/RT尚无统一治疗方案,现国际共识认为手术全切除结合放化疗可延迟肿瘤复发,放化疗方案普遍以含有MTX的多药联合大剂量化疗方案结合放疗的方式进行。2016年欧洲的一项研究显示,除放疗外,采取反复的大剂量化疗并辅以多次造血干细胞输注治疗AR/RT患儿,其6年总生存期(overall survival,OS)比例可提高至46%[22]。但由于患儿年龄及儿童放疗目前在我国开展较少,因此并非所有患儿都能按周期接受规范放疗。本研究中病例3及病例4行规范放疗,由于该病易发生神经轴转移,因此采用全脑全脊髓放疗方案。目前有学者认为,若患儿年龄太小,考虑普通放疗对儿童神经系统发育的影响,质子放疗可能对低龄AT/RT患儿延缓复发有一定帮助作用[23]。由于AT/RT的治疗方案目前尚无共识,本研究参考髓母细胞瘤化疗方案,包括CCG9933方案及HIT方案[17-18]。
2.3.2 预后
发生于侧脑室的AT/RT预后极差,本研究4例患儿中2例死于围术期,1例术后40个月死于肿瘤复发。既往国内报道的6例侧脑室AT/RT患儿中,有2例预后不详,其余4例均于术后1~3个月内肿瘤复发[11-16],生存期为11.8~30.4个月。分析原因,侧脑室AT/RT预后不良的影响因素可能包括:(1)患儿年龄小,手术耐受性差,术后出现并发症的概率大,围术期风险较高。本研究中,病例1及病例2分别因术后颅内感染及肺部感染在围术期死亡。(2)发生于侧脑室的AT/RT由于其位置较深且毗邻重要结构,手术难以达到全切除;由于AT/RT病变血供丰富,术中易失血,增加了手术风险。(3)AT/RT早期即可出现转移,且由于患儿年龄小,不能接受规范的放疗;儿童对化疗的耐受性较差,全程化疗同样难以实现。既往文献报道,放疗及化疗可改善预后[20, 24],本研究中,病例4采取手术全切联合放化疗,随访45个月肿瘤无复发,对比同期患儿,预后明显改善。研究显示,突触素(synapsin,Syn)在生存患儿中的表达较高,或可作为AR/RT患儿预后良好的标志物之一[25]。
综上,侧脑室AT/RT较罕见,多在幼儿时期起病,男性患儿较为多见,常表现为颅内压升高。病变位于侧脑室或向三脑室延伸,增强核磁多呈曲带样强化,早期即可发生转移。侧脑室AT/RT围术期风险较高,预后多不良,采用手术全切联合放化疗可能提高总生存期。
志谢: 感谢上海交通大学医学院附属新华医院小儿神经外科马杰教授为本研究课题设计和论文撰写提出的宝贵意见。作者贡献:冯佳琪负责文献检索、病例收集及论文撰写;王馨瑶负责部分病例收集;王晓强负责论文构思及修订;包磊、管雯斌、周亚兵负责选题设计及论文审校。利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突 -
图 2 病例2术前MRI检查
A.DWI序列示侧脑室孟氏孔区域类圆形高信号肿块;B.T1 Flair序列示肿瘤等低信号改变,局部分叶状改变;C.T2 Flair序列示肿瘤等高信号改变,侧脑室扩张并侧脑室旁白质水肿改变
Figure 2. Preoperative MRI examination in case 2
A.DWI sequence showed a round high signal mass in the Monteggia foramen area of the lateral ventricle; B.T1 Flair sequence showed tumor iso-low signal changes, local and partial lobar changes; C.T2 Flair sequence showed isohigh signal changes of the tumor, lateral ventricle dilatation and edema changes of the lateral ventricle white matter
图 4 病例2术后免疫组化染色结果
A.HE染色示肿瘤细胞呈乳头状排列(×100);B.HE染色示肿瘤细胞呈上皮样、短梭形、横纹肌样,异型明显,核空泡状,核仁明显(×400);C.INI-1染色示INI-1表达缺失(×100)
Figure 4. Postoperative pathological result in case 2
A.tumor cells were arranged in a papillary pattern(HE×100);B.tumor cells were epithelioid, short spindle-shaped, and rhabdoid, with obvious atypia, vacuolated nuclei, and prominent nucleoli(HE×400);C.INI-1 immunohistochemistry showed loss of INI-1 expression(×100)
表 1 4例侧脑室AT/RT患儿临床特征
Table 1 Clinical features of lateral ventricle AT/RT in four cases
序号 性别 年龄(月) 起病症状 治疗 随访时间(月) 预后 随访情况 手术 放疗 化疗 病例1 男 12.8 呕吐伴抽搐 次全切 - - - 死亡 术后10 d死于颅内感染 病例2 男 18.3 肌力下降 次全切 - - - 死亡 术后22 d死于肺部感染 病例3 女 86.4 头痛呕吐 次全切 全脑全脊髓 CCG9933+HIT 40 死亡 术后40个月死于肿瘤复发 病例4 男 29.1 嗜睡 全切 全脑全脊髓 CCG9933+HIT 45 存活 肿瘤无复发 -: 未接受 表 2 4例侧脑室AT/RT患儿影像学表现
Table 2 Imaging characteristics of four cases with lateral ventricle AT/RT
序号 肿瘤位置 肿瘤最大径(mm) CT MRI 转移 T1 T2 DWI 增强 病例1 右侧脑室 34.0 高密度 低信号 略高信号 高信号 曲带状环形强化 椎管 病例2 左侧脑室及三脑室 50.0 混杂密度 低信号 略高信号 高信号 不均匀强化 椎管 病例3 左侧脑室 30.0 混杂密度 低信号 略高信号 等信号 曲带状环形强化 椎管 病例4 侧脑室及三脑室 41.0 混杂密度 低信号 略高信号 等信号 曲带状环形强化 颅内 -
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